Pengaruh Linagliptin vs Glimepiride terhadap Hasil

Kardiovaskular Mayor yang Merugikan pada Pasien

dengan Diabetes Tipe 2
The Clinical Clinical Trial CAROLINA
Julio Rosenstock, MD1,2; Steven E. Kahn, MB, ChB3,4; Odd Erik Johansen, MD, PhD5;
Bernard Zinman, MD6,7; Mark A. Espeland, PhD8; Hans J. Woerle, MD9; Egon Pfarr, MSc10;
Annett Keller, MSc, PhD10; Michaela Mattheus, MSc10; David Baanstra, MSc, MBA11;
Thomas Meinicke, MD12; Jyothis T. George, MBBS, PhD10; Maximilian von Eynatten, MD10;
Darren K. McGuire, MD, MHSc2; Nikolaus Marx, MD13; for the CAROLINA Investigators

KEPENTINGAN Diabetes tipe 2 dikaitkan dengan peningkatan risiko kardiovaskular. Dalam

uji coba keamanan kardiovaskular yang dikontrol plasebo, inhibitor dipeptidyl peptidase-4
linagliptin menunjukkan adanya non-inferiority, tetapi belum diuji terhadap pembanding
yang aktif.
TUJUAN Percobaan ini menilai hasil kardiovaskular dari linagliptin vs glimepiride
(sulfonylurea) pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang muncul relatif awal dan faktor risiko
yang berkaitan atau menyebabkan munculnya penyakit kardiovaskular aterosklerotik.
DESAIN, PENGATURAN, DAN PESERTA Uji coba acak, buta ganda, terkontrol aktif,
noninferioritas, dengan penyaringan peserta dari November 2010 hingga Desember 2012,
dilakukan di 607 rumah sakit dan pleayanan keseahtan primer di 43 negara yang melibatkan
6042 peserta. Orang dewasa dengan diabetes tipe 2, HbA1c dari 6,5% menjadi 8,5%, dan
peningkatan risiko kardiovaskular memenuhi syarat untuk dimasukkan. Peningkatan risiko
kardiovaskular didefinisikan sebagai penyakit kardiovaskular aterosklerotik yang
terdokumentasi, beberapa faktor risiko kardiovaskular, berusia setidaknya 70 tahun, dan
bukti komplikasi mikrovaskular. Tindak lanjut berakhir pada Agustus 2018.
INTERVENSI Pasien secara acak menerima 5 mg linagliptin sekali sehari (n = 3023) atau 1
hingga 4 mg glimepiride sekali sehari (n = 3010) selain perawatan biasa. Peneliti didorong
untuk mengintensifkan pengobatan glikemik, terutama dengan menambah atau
menyesuaikan metformin, α-glukosidase inhibitor, thiazolidinediones, atau insulin, sesuai
dengan kebutuhan klinis.
HASIL DAN PENGUKURAN UTAMA Hasil utama adalah waktu untuk kejadian pertama
kematian kardiovaskular, infark miokard nonfatal, atau stroke nonfatal dengan tujuan untuk
membangun non-inferiority dari linagliptin vs glimepiride, ditentukan oleh batas atas dari
95,47% CI untuk Hazard Ratio (HR). Hazard ratio (HR) linagliptin relatif terhadap glimepiride
kurang dari 1,3.
HASIL Dari 6042 peserta yang diacak, 6033 (usia rata-rata, 64,0 tahun; 2414 [39,9%]
perempuan; rata-rata hemoglobin terglikasi, 7,2%; durasi rata-rata diabetes, 6,3 tahun; 42%
dengan penyakit makrovaskular; 59% telah menjalani metformin monoterapi) dirawat dan
dianalisis. Durasi rata-rata tindak lanjut adalah 6,3 tahun. Hasil utama terjadi pada 356 dari
3023 peserta (11,8%) pada kelompok linagliptin dan 362 dari 3010 (12,0%) pada kelompok
glimepiride (HR, 0,98 [95,47% CI, 0,84-1,14]; P <.001 untuk noninferiority) , memenuhi
kriteria noninferiority tetapi tidak superior (P = 0,76). Kejadian buruk terjadi pada 2822
peserta (93,4%) pada kelompok linagliptin dan 2856 (94,9%) pada kelompok glimepiride,
dengan 15 peserta (0,5%) pada kelompok linagliptin vs 16 (0,5%) pada kelompok glimepiride
dengan kejadian pankreatitis akut. Setidaknya 1 episode efek samping hipoglikemik terjadi
pada 320 (10,6%) peserta dalam kelompok linagliptin dan 1132 (37,7%) pada kelompok
glimepiride (HR, 0,23 [95% CI, 0,21-0,26]).
KESIMPULAN DAN RELEVANSI Di antara orang dewasa dengan diabetes tipe 2 yang relatif
dini dengan peningkatan risiko kardiovaskular, penggunaan linagliptin dibandingkan dengan
glimepiride selama median 6,3 tahun menghasilkan risiko noninferior dari hasil
kardiovaskular komposit.
REGISTRASI TRIAL ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01243424

PENDAHULUAN
Ketika memilih obat untuk mengelola diabetes tipe 2, keamanan kardiovaskular, potensi
penurun glukosa, risiko hipoglikemia, efek pada berat badan, dan biaya adalah
pertimbangan penting. Kebanyakan pedoman menyatakan bahwa metformin harus menjadi
terapi lini pertama diikuti oleh berbagai pilihan untuk pengobatan lini kedua jika kontrol
glikemik yang memadai tidak tercapai setelah monoterapi metformin. Sulfonilurea dan
dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor adalah obat penurun glukosa lini kedua yang paling
umum digunakan di banyak negara. Sulfonilurea terutama digunakan berdasarkan pada
tindakan penurun glukosa yang berbiaya rendah dan mapan, dan pengalaman yang lama
dalam praktik klinis. Namun, sulfonilurea berhubungan dengan peningkatan risiko
hipoglikemia dan kenaikan berat badan paling rendah. Selain itu, terdapat kontroversi yang
sedang berlangsung mengenai keamanan kardiovaskular jangka panjang mereka,
berdasarkan data awal dari Program Diabetes Kelompok Universitas pada 1960-an dan
beberapa penelitian observasional dan lebih kecil yang menunjukkan hasil yang
bertentangan.
Linagliptin adalah inhibitor DPP-4 selektif, digunakan sekali sehari, disetujui untuk
penatalaksanaan glikemik diabetes tipe 2, dengan risiko rendah hipoglikemia dan netralitas
berat badan. Sampai saat ini, belum ada penelitian head to-head yang membandingkan efek
jangka panjang dari agen ini terhadap morbiditas dan mortalitas kardiovaskular atau
kemanjuran glukoselowering pada pasien dengan diabetes tipe 2. Studi Hasil Kardiovaskular
Linagliptin vs Glimepiride pada Diabetes Tipe 2 (CAROLINA) meneliti efek pengobatan
dengan inhibitor DPP-4 linagliptin vs sulfonilurea glimepiride yang umum digunakan
terhadap keamanan kardiovaskular pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang relatif dini dan
faktor risiko kardiovaskular atau penyakit kardiovaskular aterosklerotik menggunakan
desain non-inferiority.

POIN-POIN UTAMA
Pertanyaan Apa efek linagliptin dibandingkan dengan glimepiride pada kejadian
kardiovaskular mayor pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang relatif dini serta peningkatan
risiko kardiovaskular?
Temuan Dalam uji klinis acak non-inferioritas yang melibatkan 6033 peserta yang
ditindaklanjuti selama rata-rata 6,3 tahun, penggunaan linagliptin dibandingkan dengan
glimepiride yang ditambahkan ke perawatan biasa menghasilkan tingkat hasil gabungan
(kematian kardiovaskular, infark miokard nonfatal, atau stroke tidak fatal). Dari 11,8% vs
12,0%. Batas atas dari 95,47% CI hazard ratio adalah 1,14, yang memenuhi kriteria non-
inferiority dari rasio bahaya kurang dari 1,3.
Arti Dibandingkan dengan glimepiride, penggunaan linagliptin menunjukkan noninferiority
berkaitan dengan risiko kejadian kardiovaskular utama selama median 6,3 tahun pada
pasien dengan diabetes tipe 2 yang relatif awal serta peningkatan risiko kardiovaskular.

Gambar 1. Pendaftaran, Pengacakan, dan Tindak Lanjut Peserta dalam Studi Pengaruh Linagliptin vs
Glimepiride pada Hasil Kardiovaskular pada Pasien dengan Diabetes Tipe 2
Terdapat 19 peserta (9 dalam kelompok linagliptin dan 10 pada kelompok glimepiride) yang diidentifikasi telah
terdaftar dan dirawat di beberapa lokasi. Untuk peserta ini, alokasi kelompok pengobatan berdasarkan
pengacakan pertama digunakan dan hanya data objektif (misalnya, karakteristik awal yang dipilih, efek
samping yang serius, dan peristiwa pemicu yang dikirim untuk ajudikasi) dimasukkan dalam analisis. Pasien
dapat memenuhi lebih dari 1 kriteria eksklusi. BMI menunjukkan indeks massa tubuh; CV, kardiovaskular;
HbA1c, hemoglobin terglikasi.
METODE
Protokol penelitian telah disetujui oleh dewan peninjau institusional atau komite etika
independen dari setiap situs, dan semua pasien memberikan persetujuan tertulis; protokol
percobaan yang tersedia adalah Suplemen 1 dan rencana analisis statistik dalam Suplemen
2.
Uji coba ini dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip Deklarasi Helsinki dan Pedoman Tripartit
Harmonisasi untuk Praktik Klinik yang Baik dari Konferensi Internasional tentang
Harmonisasi dan telah disetujui oleh otoritas lokal.
Pengawasan Percobaan
Komite pengawas data yang independen dan terbuka kedoknya meninjau data percobaan
secara berkala. Peristiwa hasil kardiovaskular yang dilaporkan penyelidik, kematian,
pankreatitis, dan kanker pankreas secara prospektif ditangkap dan diputuskan secara
terpusat oleh komite acara klinis yang dilindungi oleh penugasan pengobatan.
Desain Percobaan
Desain uji coba telah dipublikasikan sebelumnya. Singkatnya, ini adalah uji coba klinis
multisenter, acak, ganda, terkontrol yang dilakukan di 607 pusat di 43 negara, yang
bertujuan untuk melanjutkan hingga setidaknya 631 peserta memiliki hasil primer yang
dikonfirmasi dengan ajudikasi yang dikonfirmasi.

Tabel 1. Karakteristik Partisipan Dasar dalam Studi Pengaruh Linagliptin vs Glimepiride terhadap Hasil
Kardiovaskular pada Pasien dengan Diabetes Tipe 2

Singkatan: ACE, angiotensinconverting enzyme; ARB, angiotensin-receptor blocker; BMI, body mass index
(calculated as weight in kilograms divided by height in meters squared); eGFR, estimated glomerular filtration
rate; HDL, high-density lipoprotein; LDL, low-density lipoprotein; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease
study equation19; UACR, urinary albumin-to-creatinine ratio. SI conversion factors: To convert cholesterol to
mmol/L, multiply values by 0.0259; triglycerides to mmol/L, multiply by 0.0113; and glucose to mmol/L,
multiply by 0.0555

Peserta Uji Coba

Orang dewasa dengan diabetes tipe 2, kadar hemoglobin terglikasi (HbA1c) dari 6,5% hingga
8,5%, dan risiko kardiovaskular tinggi memenuhi syarat untuk dimasukkan. Peserta yang naif
terhadap terapi sulfonylurea atau glinide harus memiliki tingkat HbA1c dari 6,5% hingga
8,5%, sementara peserta yang saat ini dirawat dengan sulfonylurea atau glinide sebagai
monoterapi atau dalam kombinasi dual dengan metformin atau α-glukosidase inhibitor
(yang juga memenuhi syarat untuk percobaan) harus memiliki tingkat HbA1c dari 6,5%
hingga 7,5%. Sulfonilurea atau glinide dihentikan pada pengacakan. Risiko kardiovaskular
tinggi didefinisikan sebagai (1) penyakit kardiovaskular aterosklerotik (penyakit jantung
iskemik, penyakit serebrovaskular, atau penyakit arteri perifer), (2) beberapa faktor risiko
(setidaknya 2 dari yang berikut: durasi diabetes tipe 2> 10 tahun, tekanan darah sistolik>
140mmHg [atau menerima setidaknya 1 pengobatan penurun tekanan darah], perokok aktif,
kolesterol lipoprotein densitas rendah ≥135mg / dL [3,5mmol / L], atau menerima
pengobatan penurun lipid), (3) usia setidaknya 70 tahun, dan (4) bukti komplikasi
mikrovaskular (gangguan fungsi ginjal [perkiraan laju filtrasi glomerulus 30-59mL / min /
1,73m2], rasio albumin urin / kreatinin ≥30 μg / mg, atau retinopati proliferatif). Terapi
insulin atau paparan sebelumnya terhadap DPP-4 inhibitor, glukagon seperti agonis reseptor
peptida-1, atau thiazolidinediones adalah kriteria eksklusi, seperti halnya gagal jantung
jantung kelas III sampai IV New York Heart Association (Lampiran 3 dan 4 dalam Tambahan
3).
Informasi tentang ras dan etnis diambil oleh penyidik berdasarkan klasifikasi oleh peserta uji
coba sebagaimana dilaporkan dalam formulir catatan kasus elektronik (kategori tetap)
setelah persetujuan tertulis. Informasi ini dikumpulkan untuk memungkinkan analisis
subkelompok, diberikan beberapa laporan sebelumnya tentang potensi heterogenitas efek
sulfonilurea dan terapi berbasis incretin pada latar belakang genetik yang berbeda, dan
seperti yang disyaratkan oleh badan pengawas.
Prosedur Uji Coba
Peserta secara acak 1: 1 menggunakan telepon interaktif dan sistem berbasis web dalam
ukuran blok 4 untuk menerima 5 mg linagliptin oral sekali sehari atau 1 hingga 4 mg
glimepiride sekali sehari (Gambar 1). Tugas pengobatan ditentukan oleh urutan acak yang
dihasilkan komputer dengan stratifikasi terpusat. Glimepiride dimulai pada 1 mg / hari dan
ditingkatkan menjadi dosis maksimum potensial 4mg / hari setiap 4 minggu selama 16
minggu pertama. Setelah 16 minggu pertama, peserta kembali untuk kunjungan studi tindak
lanjut setiap 16 minggu sampai akhir studi. Kunjungan tindak lanjut terakhir dijadwalkan 30
hari setelah penghentian pengobatan. Peneliti didorong untuk memantau dan
menggunakan obat tambahan untuk kontrol glikemik per pedoman lokal, terutama jika
HbA1c lebih besar dari 7,5% setelah akhir fase titrasi. Strategi yang disarankan adalah
penyesuaian terapi latar belakang atau penambahan pioglitazone, metformin, α-glucosidase
inhibitor, atau basal insulin. Peneliti juga didorong untuk mengelola semua faktor risiko
kardiovaskular lainnya sesuai dengan pedoman yang berlaku dan standar perawatan saat
ini. Peserta yang secara prematur menghentikan pengobatan studi ditindaklanjuti untuk
memastikan kejadian kardiovaskular, mortalitas, efek samping, dan hasil lainnya. Upaya
dilakukan untuk mengumpulkan informasi status dan hasil acara vital pada setiap individu
secara acak pada penyelesaian studi, sesuai dengan hukum dan peraturan setempat.
Hasil Uji Coba
Hasil primer adalah saat pertama kali terjadinya kematian kardiovaskular, infark miokard
nonfatal (MI), atau stroke nonfatal (3-poin utama kardiovaskular kejadian utama [komposit
3P-MACE]). Protokol asli termasuk rawat inap untuk angina tidak stabil pada hasil primer
(komposit 4-titik kejadian kardiovaskular utama [4P-MACE]); Namun, ini diubah oleh
amandemen protokol pada April 2016, berdasarkan bukti yang muncul bahwa definisi hasil
primer 3P-MACE lebih disukai oleh regulator dan konsisten dengan uji hasil lain dari terapi
penurunan glukosa. Panitia pengarah dan sponsor tetap tidak mengetahui semua data uji
coba sebelum mengunci basis data. Waktu untuk kemunculan pertama 4P-MACE secara
hierarkis dievaluasi sebagai yang pertama dari hasil sekunder kunci yang ditentukan
sebelumnya, diikuti oleh analisis proporsi pasien yang menerima pengobatan dan
mempertahankan HbA1c kurang dari atau sama dengan 7,0% pada kunjungan tindak lanjut
akhir yang (1) tanpa perlu obat penyelamatan, tidak memiliki episode hipoglikemik sedang /
berat, dan tidak memiliki penambah berat badan lebih dari 2% (2) tanpa perlu obat
penyelamatan dan tidak memiliki berat lebih dari 2% dapatkan antara akhir titrasi dan
kunjungan terakhir.
Hasil kardiovaskular sekunder lainnya termasuk komponen individu 3P-MACE dan 4P-MACE
dan waktu untuk setiap kejadian kardiovaskular yang telah dipastikan (kematian
kardiovaskular, termasuk stroke fatal dan MI fatal; MI tidak fatal; stroke tidak fatal; rawat
inap untuk angina tidak stabil; serangan iskemik transien; rawat inap untuk HF; rawat inap
untuk prosedur revaskularisasi koroner). Hasil terkait diabetes sekunder termasuk
perubahan parameter laboratorium dari awal ke kunjungan akhir (misalnya, HbA1c, glukosa
plasma puasa, kolesterol total, kolesterol lipoprotein densitas rendah, kolesterol lipoprotein
densitas tinggi, trigliserida). Selain itu, kami menentukan beberapa hasil kardiovaskular
tersier (yaitu, kejadian dan waktu untuk kejadian pertama dari masing-masing hasil yang
diputuskan yang dikonfirmasi), hasil terkait diabetes tersier (misalnya, perubahan
parameter laboratorium dari awal ke setiap minggu yang direncanakan, terjadinya
hipoglikemia, perubahan berat badan dan penggunaan obat penyelamatan), dan hasil
lainnya (termasuk kematian nonkardiovaskular dan efek samping). Semua hasil yang telah
ditentukan dan definisi hasil disajikan dalam Tambahan 1, Tambahan 3 (eAppendix 5), dan
Tambahan 4.
Keamanan dinilai berdasarkan efek samping yang terjadi selama pengobatan atau dalam 7
hari setelah dosis terakhir obat yang diteliti dan diberi kode menggunakan Kamus Medis
untuk Kegiatan Pengaturan Obat versi 21.0. Kejadian buruk yang diprioritaskan sebagai
minat khusus termasuk reaksi hipersensitivitas, lesi kulit, pankreatitis, kanker pankreas, dan
hipoglikemia. Kategori hipoglikemia dianalisis sebagai "apa saja," "sedang atau berat,"
"berat," atau "mengarah ke rawat inap" (untuk definisi masing-masing kategorisasi, lihat
eAppendix 5 dalam Suplemen 3).
Analisis Statistik
Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi apakah linagliptin noninferior
terhadap glimepiride untuk saat ini hingga 3P-MACE, ditentukan oleh batas atas multiplicity-
adjusted 2-sisi 95,47% CI untuk rasio hazard (HR) dari linagliptin relatif terhadap glimepiride
kurang dari 1,3. Margin ini (yaitu, batas atas dari CI 2-sisi 95% <1,3) dianggap mampu
menunjukkan estimasi titik meyakinkan risiko kardiovaskular keseluruhan antara kelompok
studi dalam konteks penilaian noninferiority oleh US Food and Drug Administration. Strategi
pengujian hierarkis 5 langkah ditentukan sebelumnya, di mana setiap pengujian selanjutnya
akan dilakukan dalam hal hasil sebelumnya yang signifikan. Jika noninferiority dicapai untuk
hasil primer, tes selanjutnya adalah (1) uji superioritas 3P-MACE, (2) uji superioritas 4P-
MACE, (3) uji superioritas hasil sekunder kunci kedua (yaitu proporsi dari pasien yang
menerima pengobatan dan menjaga HbA1c≤7.0% pada kunjungan terakhir yang tidak
membutuhkan obat penyelamatan setelah titrasi berakhir, tidak mengalami episode
hipoglikemik berat, dan tidak memiliki> 2% kenaikan berat badan), dan dan (4) uji
keunggulan hasil sekunder kunci ketiga (yaitu, proporsi pasien yang menerima pengobatan
dan mempertahankan HbA1c ≤7.0% pada kunjungan terakhir yang, dari akhir titrasi, tanpa
perlu obat penyelamatan dan tidak memiliki berat> 2% mendapatkan). Tidak disesuaikan
untuk analisis sementara, total 631 orang dengan ajudikasi 3P-MACE yang dikonfirmasi akan
memberikan kekuatan 90,9% untuk menunjukkan noninferiority (margin noninferiority, 1,3)
linagliptin vs glimepiride pada tingkat 1-sisi α 2,5% secara keseluruhan dengan asumsi SDM
1,0, dan 80% daya untuk superioritas dengan asumsi SDM 0,80. Batas 95,47% untuk CI
mencerminkan penyesuaian pengeluaran α O'Brien-Fleming untuk 2 analisis sementara dari
hasil primer, 18 di samping penyesuaian Bonferroni, untuk mengontrol kesalahan tipe I
untuk perubahan dari 4P-MACE ke 3P-MACE setelah analisis sementara pertama. Analisis
sementara direncanakan akan dilakukan setelah 190 dan 411 peserta mengalami peristiwa
hasil primer.
Hasil dianalisis pada semua pasien secara acak yang diobati dengan setidaknya 1 dosis obat
studi (set perawatan) menggunakan prinsip intention-to-treat. Pasien dianalisis sesuai
dengan kelompok perlakuan acak mereka. Analisis sensitivitas tambahan dijelaskan dalam
eAppendix 6 dalam Tambahan 3. Hasil waktu-ke-peristiwa dianalisis menggunakan model
bahaya proporsional Cox, dengan penugasan pengobatan sebagai faktor dalam model.
Asumsi bahaya proporsional dieksplorasi dengan memplot log (−log [survival fungsi])
terhadap log waktu × kelompok perlakuan dan diperiksa untuk paralelisme. Selanjutnya,
residu Schoenfeld diplot terhadap waktu dan log (waktu). Untuk semua analisis bahaya
proporsional Cox, asumsi bahaya proporsional dipenuhi. Analisis subkelompok mencakup
faktor tambahan untuk subkelompok dan pengobatan dengan interaksi subkelompok.
Selain itu, perkiraan Kaplan-Meier disajikan. Penyensoran diterapkan pada hari ketika
seorang peserta diketahui bebas dari hasil akhir yang spesifik. Karena menurunnya jumlah
peserta yang berisiko, plot Kaplan-Meier dipotong pada 6,5 tahun setelah pengacakan.
Model regresi logistik dengan perlakuan acak sebagai faktor dan uji χ2 digunakan untuk
menganalisis hasil efikasi sekunder kunci non kardiovaskular. Untuk parameter kontinu,
perubahan dari baseline dari waktu ke waktu dievaluasi dengan pendekatan berulang-
langkah-model campuran berbasis kemungkinan maksimum terbatas (ambang batas
signifikansi 2-sisi P <.05; eAppendix 6 dalam Suplemen 3). Seperti yang ditentukan
sebelumnya, data dimasukkan hingga minggu yang direncanakan yang secara teoritis dapat
dicapai oleh semua pasien. Pendekatan yang ditentukan sebelumnya untuk menangani data
yang hilang dijelaskan dalam rencana analisis statistik (Tambahan 2). Pendekatan ini
bervariasi sesuai dengan analisis statistik yang digunakan (misalnya, menyensor dalam
model Cox dan Kaplan-Meierplots untuk analisis waktu ke acara dan model campuran untuk
variabel kontinu). Secara khusus, kami mendefinisikan tanggal penyensoran untuk analisis
waktu-ke-peristiwa sebagai tanggal terakhir seorang pasien diketahui bebas dari peristiwa
hasil, termasuk tanggal mulai kejadian buruk / kejadian buruk, tanggal permulaan dari
peristiwa yang dikonfirmasi diputuskan, tanggal intervensi koroner perkutan /
pencangkokan bypass arteri koroner, atau tanggal penyelesaian uji coba (didefinisikan
sebagai tanggal terakhir dari kunjungan klinik terakhir, panggilan telepon, atau kontak jika
mangkir). Kecuali untuk strategi pengujian hierarki 5 langkah yang telah ditentukan
sebelumnya, tidak ada perbandingan bentuk penyesuaian beberapa pihak dan, oleh karena
itu, hasil analisis subkelompok dan hasil lainnya harus ditafsirkan sebagai eksplorasi.
Penilaian keamanan dilakukan dengan menggunakan statistik deskriptif untuk efek samping,
kecuali untuk analisis hipoglikemia, yang dianalisis menggunakan model bahaya
proporsional Cox (ambang batas nilai P 2 sisi <0,05). Analisis dilakukan menggunakan SAS
versi 9.4 (SAS Institute).

HASIL
Tabel 2. Hasil Primer, Hasil Sekunder, dan Hasil Kardiovaskular Sekunder atau Tersier lainnya dalam Studi
Pengaruh Linagliptin vs Glimepiride pada Hasil Kardiovaskular pada Pasien dengan Diabetes Tipe 2
Singkatan: 3P-MACE, 3-point major adverse cardiovascular event; 4P-MACE, 4-point major adverse
cardiovascular event; HbA1c, glycated hemoglobin.
 Hazard ratio (SDM) berdasarkan analisis regresi Cox pada peserta yang diobati dengan 1 dosis obat
studi.
 Odds ratio berdasarkan regresi logistik untuk hasil sekunder kedua dan ketiga pada peserta yang
diobati dengan 1 dosis obat studi.
 Jumlah kejadian untuk komponen individual dari hasil gabungan. Dalam kelompok glimepiride, 2
peserta memiliki 2 hasil primer pada tanggal yang sama.
 95,47% CI untuk hasil primer, disesuaikan untuk multiplisitas karena 2 analisis sementara dan
perubahan hasil primer.
 Analisis berdasarkan 6014 peserta (3014 di kelompok linagliptin dan 3000 di kelompok glimepiride).
 Setiap kejadian kardiovaskular yang dipastikan yang diputuskan mencakup komponen-komponen
berikut: kematian kardiovaskular, infark miokard nonfatal, stroke nonfatal, rawat inap untuk angina
pektoris yang tidak stabil, serangan iskemik transien, rawat inap untuk gagal jantung, rawat inap
untuk revaskularisasi arteri koroner (intervensi arteri koroner, pencangkokan pembuluh darah
jantung, intervensi koroner, perkutan).

Peserta Uji Coba

Peserta diskrining dari November 2010 hingga Desember 2012, dengan tindak lanjut akhir
pada 21 Agustus 2018. Sebanyak 6042 peserta diacak, di antaranya 6033 menerima
setidaknya 1 dosis obat studi dan dimasukkan dalam analisis hasil primer ( Gambar 1).
Karakteristik klinis awal seimbang antara kelompok (Tabel 1), dengan 42% dari semua
peserta memiliki penyakit kardiovaskular aterosklerotik yang lazim pada saat skrining.
Median (kuartil [Q] 1, Q3) tindak lanjut adalah 6,3 (5,9, 6,6) tahun pada kelompok linagliptin
dan glimepiride. Median (Q1, Q3) paparan obat studi adalah 5,9 tahun pada kelompok
linagliptin dan 5,9 (3,4, 6,4) tahun pada kelompok glimepiride (eAppendix 7 dalam
Suplemen 3). Masa tindak lanjut peserta kumulatif adalah 18.336 untuk kelompok linagliptin
dan 18.212 untuk kelompok glimepiride. Secara keseluruhan, 96,0% dari peserta
menyelesaikan studi, dengan 38,2% sebelum waktunya menghentikan obat studi (tingkat
kejadian per 100 tahun berisiko 7,6 pada kelompok linagliptin dan 8,0 pada kelompok
glimepiride). Status vital tersedia untuk 99,3% dari peserta pada akhir penelitian (Gambar
1).
Gambar 2. Waktu untuk Terjadinya Hasil Berdasarkan Analisis Regresi Cox pada Pasien yang Diobati Setidaknya
1 Dosis Obat Studi

Gambar 3. Glycated Hemoglobin (HbA1c) dan Berat Badan Seiring Waktu oleh Kelompok Terapi

Hasil Primer
Hasil 3P-MACE primer terjadi pada 356 dari 3023 peserta (11,8%) diobati dengan linagliptin
(2,1 per 100 orang-tahun) dan 362 dari 3010 (12,0%) diobati dengan glimepiride (2,1 per
100 orang-tahun), memenuhi kriteria untuk noninferiority (HR, 0,98 [95,47% CI, 0,84-1,14], P
<0,001 untuk noninferiority; Tabel 2 dan Gambar 2A). Pengujian selanjutnya untuk
superioritas menurut prosedur pengujian yang ditentukan sebelumnya tidak signifikan
secara statistik (P = 0,76). Secara keseluruhan, SDM untuk 3P-MACE konsisten di seluruh
subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya (eAppendix 8 dalam Tambahan 3).
Hasil Akhir Sekunder
Karena hasil tes untuk superioritas adalah nol, temuan untuk hasil sekunder utama disajikan
secara deskriptif. Hasil analitik post hoc dapat ditemukan di eAppendix 9 dan eTable 3 di
Tambahan 3. Hasil 4P-MACE sekunder terjadi pada 398 dari 3023 peserta (13,2%) pada
kelompok linagliptin dan 401 dari 3010 (13,3%) pada kelompok glimepiride ( Meja 2). Hasil
sekunder kunci kedua dari proporsi pasien yang menerima pengobatan dan
mempertahankan HbA1c kurang dari atau sama dengan 7,0% pada kunjungan terakhir yang
(setelah akhir titrasi) tanpa perlu obat penyelamatan, tanpa episode hipoglikemik sedang /
berat, dan tanpa kenaikan berat badan lebih dari 2% terjadi pada 481 dari 3023 peserta
(16,0%) pada kelompok linagliptin dan 305 dari 3010 (10,2%) pada kelompok glimepiride
(Tabel 2; Lampiran 9 dalam Tambahan 3). Hasil sekunder kunci ketiga dari proporsi pasien
yang menerima pengobatan dan mempertahankan HbA1c kurang dari atau sama dengan
7,0% pada kunjungan terakhir yang (setelah akhir titrasi) tanpa perlu obat penyelamatan
dan tidak memiliki lebih dari 2% kenaikan berat badan terjadi pada 524 dari 3023 peserta
(17,4%) pada kelompok linagliptin dan pada 422 dari 3.010 (14,1%) pada kelompok
glimepiride (Tabel 2; Lampiran 9 Tambahan 3).

Tabel 3. Kejadian Buruk Peserta dalam Studi Pengaruh Linagliptin vs Glimepiride pada Hasil Kardiovaskular
pada Pasien dengan Diabetes Tipe 2
  Kejadian buruk diklasifikasi berdasarkan Kamus Medis untuk Kegiatan Regulasi (MedDRA) versi 21.0
dan termasuk kejadian buruk dari peserta yang diobati dengan 1 dosis obat studi sampai 7 hari
setelah asupan obat studi terakhir, dengan pengecualian pankreatitis, kanker, dan rawat inap, yang
mencakup semua kejadian pada pasien yang diobati dengan 1 dosis obat studi sampai akhir studi.
 Kumpulan data yang digunakan untuk analisis efek samping spesifik dan hipoglikemia didasarkan pada
3.014 peserta dalam linagliptin dan 3.000 pada kelompok glimepiride.
 Berdasarkan 276 MedDRA 21.0 istilah yang disukai.
 Berdasarkan 2.216 peserta dalam kelompok linagliptin dan 2.195 peserta dalam kelompok glimepiride
dengan penggunaan enzim pengonversi angiotensin atau penggunaan penghambat reseptor
angiotensin pada awal.
 1 peserta (0,1%) meninggal karena pankreatitis.
 Memerlukan bantuan orang lain untuk secara aktif mengelola karbohidrat, glukagon, atau tindakan
resusitasi lainnya.

Hasil Kardiovaskular Sekunder dan Tersier Lainnya

Kematian karena sebab apa pun tidak berbeda secara signifikan antara peserta dalam
linagliptin (308 dari 3023 [10,2%]) dan glimepiride (336 dari 3010 [11,2%]) kelompok (HR,
0,91 [95% CI, 0,78-1,06]; Gambar 2B ), dengan HR untuk kematian kardiovaskular sebesar
1,00 (95% CI, 0,81-1,24; Gambar 2C) dan SDM untuk kematian nonkardiovaskular sebesar
0,82 (95% CI, 0,66-1,03; Gambar 2D; Lampiran 9 dalam Suplemen 3). Distribusi penyebab
kematian non-kardiovaskular pada kelompok linagliptin (139 dari 3023 peserta [4,6%]) dan
kelompok glimepiride (168 dari 3010 peserta [5,6%]) disediakan di eAppendix 10 dalam
Tambahan 3. Adjudikasi yang dikonfirmasi rawat inap di rumah sakit untuk gagal jantung,
sendirian atau termasuk dalam hasil gabungan dengan mortalitas kardiovaskular atau
kejadian gagal jantung yang dilaporkan oleh peneliti, tidak berbeda secara signifikan antara
kelompok (Tabel 2; Lampiran 9 dalam Tambahan 3).

Gambar 4. Hipoglikemia Sedang atau Berat Seiring Waktu oleh Kelompok Perawatan

Hasil Terkait Diabetes dan Sekunder dan Tersier Lainnya

 Dosis rata-rata (SD) dari glimepiride selama masa percobaan adalah 2,9 (1,1) mg setiap hari
(eAppendix 11 dalam Lampiran 3), dengan 49% peserta menggunakan dosis 4 mg tertinggi
pada minggu 16 dan 61% pada minggu 256. Awalnya, efek pada perubahan rata-rata yang
disesuaikan dalam HbA1c lebih disukai glimepiride dibandingkan linagliptin, tetapi secara
keseluruhan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok-kelompok (perbedaan
perlakuan rata-rata tertimbang dalam rata-rata yang disesuaikan sampai minggu 256, 0%
[95% CI, .050.05% menjadi 0,05%]; Gambar 3A). Pengantar terapi penurun glukosa
tambahan terjadi dalam proporsi yang sama di seluruh kelompok studi, dengan pola waktu
yang lebih pendek untuk pengenalan pada kelompok linagliptin dibandingkan dengan
kelompok glimepiride (eAppendix 12 dalam Tambahan 3).
Kenaikan berat badan sederhana diamati pada kelompok glimepiride di awal penelitian dan
dipertahankan setelahnya, dengan rata-rata tertimbang antara kelompok perbedaan −1,54
kg (95% CI, .801.80 hingga −1.28; Gambar 3B). Glukosa plasma puasa, tekanan darah, dan
kadar lipid dari waktu ke waktu tidak berbeda secara signifikan antara kelompok (eAppendix
13 dan 14 dalam Suplemen 3).
Frekuensi efek samping, efek samping serius, dan efek samping yang menyebabkan
penghentian pengobatan studi sebanding antara kelompok (Tabel 3). Secara keseluruhan,
jumlah peserta dengan setidaknya 1 rawat inap adalah 1.245 (41,2%) pada kelompok
linagliptin dan 1303 (43,3%) pada kelompok glimepiride. Tidak ada ketidakseimbangan
antarkelompok pada pankreatitis yang dikonfirmasi dengan ajudikasi atau kanker pankreas.
Insiden kejadian hipoglikemik lebih rendah pada kelompok linagliptin dibandingkan pada
kelompok glimepiride di semua kategori keparahan hipoglikemia yang telah ditentukan
(Tabel 3). Tingkat hipoglikemia yang dilaporkan oleh penyelidik adalah 2,3 kejadian per 100
peserta-tahun dalam kelompok linagliptin dan 11,1 per 100 peserta-tahun dalam kelompok
glimepiride (perbedaan tingkat kejadian, −8,7 [95% CI, .49,4 hingga −8,0]; HR, 0,23 [95% CI,
0,21-0,26]; P <0,001); tingkat kejadian hipoglikemik sedang atau berat adalah 1,4 per 100
peserta-tahun dalam kelompok linagliptin dan 8,4 per 100 peserta-tahun dalam kelompok
glimepiride (perbedaan tingkat kejadian, .07,0 [95% CI, .67,6 hingga −6,5]; HR, 0,18 [95% CI,
0,15-0,21]; P <0,001; Gambar 4). Tingkat kejadian hipoglikemik yang parah adalah 0,07 per
100 peserta tahun dalam kelompok linagliptin dan 0,45 per 100 peserta tahun dalam
kelompok glimepiride (perbedaan tingkat kejadian, .40,4 [95% CI, .50,5 hingga .30,3]; HR,
0,15 [95% CI, 0,08-0,29]; P <0,001; Tabel 3), dan rawat inap karena tingkat hipoglikemia
adalah 0,01 per 100 pasien-tahun dalam kelompok linagliptin vs 0,18 per 100 pasien-tahun
dalam kelompok glimepiride (perbedaan tingkat kejadian, −0,2 [ 95% CI, −0.2 hingga −0.1];
HR, 0,07 [95% CI, 0,02-0,31]; P <0,001; Tabel 3). Risiko hipoglikemia meningkat di seluruh
rentang dosis untuk kelompok glimepiride (eAppendix 15 dalam Suplemen 3). Risiko
hipoglikemia yang secara konsisten lebih rendah diamati pada kelompok linagliptin
dibandingkan pada kelompok glimepiride di semua subkelompok yang dianalisis (Lampiran
16 dalam Tambahan 3).

DISKUSI
Dalam uji coba pembanding aktif jangka panjang, multisenter, double-blind, acak, aktif pada
individu dengan diabetes tipe 2 yang relatif dini dengan peningkatan risiko kardiovaskular,
linagliptin tidak kalah dengan glimepiride untuk hasil gabungan 3P-MACE.
Saat ini, 4 uji coba hasil kardiovaskular besar telah menetapkan keamanan kardiovaskular
DPP-4 inhibitor vs plasebo pada pasien dengan diabetes tipe 2 dengan risiko kardiovaskular
yang tinggi, termasuk Studi Hasil Kardiovaskular dan Mikrovaskuler Ginjal dengan Linagliptin
(CARMELINA). Pada tahun 2009, ketika uji coba saat ini dirancang, sulfonilurea adalah agen
penurun glukosa lini kedua yang paling sering digunakan setelah metformin, diikuti oleh
inhibitor DPP-4, tetapi tidak ada uji coba hasil kardiovaskular head-to-head yang ada untuk 2
kelas obat ini. Studi saat ini menunjukkan efek keamanan kardiovaskular noninferior untuk
linagliptin vs glimepiride ketika digunakan terutama sebagai pilihan pengobatan penurun
glukosa lini kedua setelah metformin.
Studi saat ini menegaskan kembali rekomendasi klinis untuk memilih agen oral setelah
metformin berdasarkan manfaat kardiovaskular yang sudah terbukti. Namun, ketika
diperlukan terapi penurun glukosa tambahan, penghambat DPP-4, seperti linagliptin,
merupakan pilihan dengan risiko rendah hipoglikemia dan penambahan berat badan.
Keterbatasan
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, karena uji coba merekrut peserta
dengan diabetes tipe 2 dan pengobatan insulin yang relatif awal adalah kriteria eksklusi,
hasilnya mungkin tidak berlaku untuk pasien dengan penyakit yang lebih lanjut. Sementara
tidak ada heterogenitas yang signifikan secara statistik dalam efek pada hasil 3P-MACE
dalam subkelompok berdasarkan durasi diabetes atau risiko kardiovaskular pada awal,
penelitian ini mungkin kurang kuat untuk menguji interaksi. Kedua, pada banyak uji coba
jangka panjang terjadi banyak penghentian di awal studi pengobatan, yang bisa
mempengaruhi hasil. Namun, paparan obat sebanding antara kelompok-kelompok studi,
dan tingkat penghentian tahunan sesuai dengan sebagian besar uji coba hasil kardiovaskular
kontemporer dari terapi penurun glukosa, yang semuanya memiliki durasi lebih pendek.
Selain itu, analisis terbatas pada kejadian yang terjadi ketika pasien menerima obat studi
menghasilkan hasil yang konsisten dengan analisis primer.

KESIMPULAN
Di antara orang dewasa dengan diabetes tipe 2 yang relatif dini dan peningkatan risiko
kardiovaskular, penggunaan linagliptin dibandingkan dengan glimepiride selama rata-rata
6,3 tahun menghasilkan risiko noninferior dari hasil kardiovaskular komposit.