RESEPTOR INSULIN

Oleh:
WULAN OKTAVIANI
NIM 04122511051
BKU FISIOLOGI KEDOKTERAN

PROGRAM PASCA SARJANA ILMU BIOMEDIK

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SRIWIJAYA
 2012

I. PENDAHULUAN

Tranduksi sinyal

Transduksi sinyal adalah proses perubahan bentuk sinyal yang berurutan, dari sinyal
ekstraseluler sampai respon dalam komunikasi antar sel. Tujuannya untuk berlangsungnya
komunikasi antar sel, yaitu:

• bagaimana sel memahami keadaan sekitar

• bagaimana sel bereaksi terhadap keadaan sekitar

Untuk dapat menimbulkan respon, molekul sinyal ekstraseluler mengikat reseptor yang
spesifik pada sel

Ada 2 jenis reseptor

1. Reseptor permukaan sel

- tersisip dalam membran plasma

- untuk molekul sinyal hidrofilik, yang besar

2. Reseptor intraseluler

- terdapat di dalam sel

- untuk molekul signal hidrofobik, yang kecil

- merupakan protein regulator yang mengaktifkan gen

- Contoh molekul sinyal: hormon steroid, hormon tiroid,

retinoids, vitamnin D, dll

Transduksi sinyal pada tingkat sel melalui:

1. Reseptor permukaan sel:

* Ion channel-linked receptor

* G protein-linked receptor
 * Enzyme-linked receptor

2. Reseptor intraseluler

Reseptor tirosin kinase

Kinase ini terdiri atas reseptor transmembran dengan domain tirosin kinase berada di
sitoplasma. Domain ekstraseluler merupakan bagian yang berikatan dengan molekul
ligand. Elemen transmembran berbentuk α helix. Domain intraseluler atau domain
sitoplasma bertanggung jawab pada aktivitas kinase untuk beberapa fungsi regulasi.
Ikatan suatu ligand pada domain ekstraseluler menyebabkan perubahan struktural pada
reseptor kinase yang akan memulai aktivasi enzim yang ada di domain intraseluler.
Contoh reseptor tirosin kinase adalah :
a) EGFR (epithelial growth factor receptor)
b) VEGFR (vaskular endothelial growth factor receptor)
c) Reseptor sitokin, dan
d) Reseptor insulin
 II. RESEPTOR INSULIN DAN TRANSDUKSI SINYAL

Reseptor Insulin

Hubungan antara insulin, reseptor insulin dan alat pengangkut glukosa

atau Glucose Transporter- 4 (GLUT 4)

Insulin merupakan hormon yang terdiri dari rangkaian asam amino, dihasilkan sel beta
kelenjar pankreas. Dalam keadaan normal, bila ada rangsangan pada sel beta,insulin
disintesis kemudian disekresikan ke dalam darah sesuai kebutuhan tubuh untuk keperluan
regulasi glukosa darah Insulin reseptor merupakan reseptor transmembran yang diaktifasi
oleh insulin. Struktur reseptor insulin terdiri atas 2 subunit α dan 2 subunit β. Subunit β
melewati membran sel dan diikat oleh ikatan disulfida. Berikut adalah gambaran struktur
molekul reseptor insulin :
Transduksi Sinyal oleh Insulin

Ikatan ligan insulin dan reseptor insulin menyebabkan autofosforilasi beberapa residu
tirosin yang terletak pada bagian sitoplasma subunit β dan kejadian ini akan memulai
suatu rangkaian peristiwa yang kompleks. Reseptor insulin memiliki aktivitas intrinsik
tirosin kinase dan berinteraksi dengan protein substrat reseptor insulin yang disebut IRS-
1 atau Insulin Receptor Substrate 1 (berperan sebagai second messenger). Sejumlah
protein penambat (docking protein) mengikat protein selular dan memulai aktivitas
metabolik insulin [GrB-2, SOS, SHP-2, p65, p110 dan phosphatidylinositol 3 kinase (PI-
3-kinase)]. Insulin meningkatkan transport glukosa melalui lintasan PI-3-kinase dan Cbl
yang berperan dalam translokasi vesikel intraselular yang berisi transporter glukosa
GLUT 4 pada membran plasma.
Kemudian GLUT-4 menepi dan berdifusi dengan dengan plasma membran yang
memungkinkan glukosa untuk ditranspor ke dalam sel. Tanpa insulin dan aktivasi
reseptornya, GLUT-4 tetap berada didalam sitoplasma dan tidak berfungsi untuk
mentranspor glukosa. GLUT-4 di membran luar jaringan, responsif terhadap insulin
seperti sel otot dan jaringan lemak, sehingga meningkatkan masuknya glukosa ke dalam
sel. Jika kadar insulin menurun atau reseptor insulin tidak lagi teraktivasi, Glut-4 akan
kembali ke sitoplasma.

Gen pengkode reseptor insulin (second messenger)

Reseptor insulin dikode oleh gen yang disebut gen IRS 1. Protein inilah yang berperan
sebagai second messenger. Gen IRS 1 ini terletak pada kromosom 2q35 – 36.1 yang
terdiri 2 ekson yang mengandung 64538 basa. Kodon 927 terletak pada ekson 1. Molekul
protein IRS 1 terdiri atas 1242 residu asam amino dengan berat molekul 131.592 kDa.
Fungsi gen IRS 1 menyandi sintesis protein IRS 1 yang diekspresikan secara luas pada
jaringan yang peka insulin yaitu otot skelet, hepar, jaringan adiposa dan sel beta pancreas.

Kelainan akibat mutasi gen IRS 1

Kelainan akibat mutasi gen IRS 1 akan menyebabkan penyakit Diabetes Mellitus tipe 2.
Kelainan yang terjadi berupa polimorfisme G972R gena IRS 1 yaitu terjadi substitusi
antara asam amino glisin (G) menjadi arginin (R), kedua asam amino tersebut
mempunyai struktur muatan yang berbeda sehingga menyebabkan perubahan konformasi
pada molekul IRS 1. Polimorfisme gena IRS 1 akan mengakibatkan perubahan struktur
protein IRS 1 sehingga terjadi penurunan fosforilasi IRS 1 dan penurunan fosforilasi
PI3K sehingga transport glukosa turun, sintesis glikogen turun dan terjadilah resistensi
insulin yang mengakibatkan penyakit DM tipe 2.

III. PERAN INSULIN DALAM TUBUH

Efek perangsangan insulin:

1. Setelah insulin berikatan dengan membrane reseptornya, sel tubuh sangat

permeable terhadap glukosa , glukosa masuk dengan cepat dalam sel. Di dalam
sel, glukosa dengan cepat difosforilasi menjadi zat yang diperlukan untuk fungsi
metabolisme karbohidrat. Peningkatan transport glukosa terjadi karena penyatuan
berbagai vesikel intraselular dengan membrane sel, vesikel ini sendiri membawa
molekul membrane protein transport glukosanya .Hal ini terutama terjadi pada sel
otot dan sel lemak tetapi tidak terjadi pada sebagian besar sel neuron dalam otak.
Bila tidak ada insulin, vesikel ini terpisah dari membrane sel dan bergerak
kembali ke dalam sel.
 2. Membrane sel lebih permeable terhadap asam amino, ion kalium, ion fosfat
sehingga meningkatkan permeabilitas membrane terhadap glukosa.

3. Perubahan kecepatan translasi mRNA pada ribosom dan perubahan kecepatan

transkripsi DNA dalam inti sel.

Efek Insulin Terhadap Metabolisme Karbohidrat

1. Jaringan otot bergantung pada asam lemak untuk energinya karena membrane otot
istirahat yang normal sedikit permeable terhadap glukosa kecuali dirangsang oleh
insulin.

2. Otot akan menggunakan sejumlah glukosa selama kerja fisik sedang atau berat
dan selama beberapa jam setelah makan karena sejumlah besar insulin
disekresikan.

3. Setelah makan glukosa darah naik, insulin naik kemudian terjadi penyimpanan
glukosa dalam bentuk glikogen dalam hati, otot, dan sel jaringan lainnya.

4. Glikogen ini dapat digunakan untuk menghasilkan energi yang besar dan singkat
dalam rangka menyediakan ledakan energi anaerobic melalui pemecahan
glikolitik dari glikogen menjadi asam laktat dalam keadaan tidak ada oksigen.

5. Insulin meningkatkan kecepatan transport glukosa dalam sel otot yang sedang
istirahat paling sedikit 15 kali lipat. Insulin menyebabkan sebagian besar glukosa
diabsorbsi sesudah makan, kemudian disimpan dalam hati dalam bentuk glikogen
sehingga konsentrasi glukosa darah menurun setelah itu sekresi insulin menurun,
glikogen dalam hati dipecah menjadi glukosa kemudian dilepaskan kembali
dalam darah untuk menjaga konsentrasi glukosa darah tidak terlalu rendah.

6. Insulin menghambat fosforilase hati sehingga mencegah pemecahan glikogen

dalam sel hati.
 7. Insulin meningkatkan pemasukan glukosa dari darah oleh sel hati melalui
peningkatan aktivitas enzim glukokinase kemudian glukosa terjerat sementara
dalam sel hati.

8. Insulin meningkatkan aktivitas enzim yang meningkatkan sintesis glikogen

( enzim glikogen sintetase ).

9. Kadar glukosa darah turun, insulin turun  menghentikan sintesis glikogen

dalam hati, mencegah ambilan glukosa oleh hati dari darah  enzim fosforilase
aktif  pemecahan glikogen menjadi glukosa fosfat oleh enzim glukosa fosfat,
radikal fosfat lepas dari glukosa  glukosa masuk darah.

10. Bila jumlah glukosa yang masuk dalam hati hati lebih banyak daripada jumlah
yang dapat disimpan sebagai glikogen / digunakan untuk metabolisme sel
hepatosit setempat  insulin memacu pengubahan semua kelebihan glukosa
menjadi asam lemak yang dibentuk sebagai trigliserida dalam bentuk LDL dan
ditranspor dalam bentuk LDL melalui darah menuju jaringan adipose --yang
ditimbun sebagai lemak.

11. Insulin menghambat glukoneogenesis dengan menurunkan jumlah dan aktivitas

enzim hati yang dibutuhkan untuk glukoneogenesis. Hal ini disebabkan oleh kerja
insulin yang menurunkan pelepasan asam amino dari otot dan jaringan ekstra
hepatic lainnya.

12. Sel otak bersifat permeable terhadap glukosa walaupun tanpa insulin

13. Jika kadar glukosa rendah maka terjadi renjatan hipoglikemik yang ditandai
dengan iritabilitas saraf progresif, penderita pingsan, kejang, koma.

Efek Insulin Terhadap Metabolisme Protein

 1. Insulin menyebabkan pengangkutan secara aktif asam amino dalam sel. Insulin
bersama GH meningkatkan pemasukan asam amino dalam sel. Akan tetapi, asam
amino yang dipengaruhi bukanlah asam amino yang sama.

2. Insulin meningkatkan translasi mRNA pada ribosom  terbentuk protein baru.

Insulin dapat “menyalakan” mesin ribosom.

3. Insulin meningkatkan kecepatan transkripsi DNA dalam inti sel  jumlah RNA
naik  sintesis protein.

4. Insulin menghambat proses katabolisme protein  mengurangi pelepasan asam

amino dari sel dan mengurangi pemecahan protein oleh lisosom sel.

5. Insulin menekan kecepatan glukoneogenesis dengan mengurangi aktivitas enzim.

6. Tidak ada insulin  penyimpanan protein terhenti  katabolisme protein

meningkat  sintesis protein terhenti  asam amino tertimbun dalam plasma 
konsentrasi asam amino plasma naik -Digunakan sebagai sumber energi dalam
proses glukoneogenesis. Pemecahan asam amino ini meningkatkan eskresi ureum
dalam urin.

Efek Insulin Terhadap Metabolisme Lemak

1. Pengaruh jangka panjang kekurangan insulin menyebabkan aterosklerosis hebat,

serangan jantung, stroke, penyakit vascular lainnya.

2. Insulin meningkatkan pemakaian glukosa dan mengurangi pemakaian lemak,

sehingga berfungsi sebagai penghemat lemak.

3. Insulin meningkatkan pembentukan asam lemak. Sintesis lemak dalam sel hati
dan ditranspor dari hati melalui darah dalam bentuk lipoprotein menuju jaringan
adipose untuk$ disimpan.
REFERENSI

Bruce, Alberts. 2002. Molecular Biology of The Cell, 4th Ed. Garland Science:
United States.
Devlin, T., 2006, Textbook of Biochemistry with clinical Corelation, 6 th Ed,
Wiley & Son inc, United States
Baudry, Anne, Loic Leroux, Malene Jackerott and Rajiv L. Joshi. 2002. Genetic
Manipulation of Insulin Signaling, action and secretion in mice insight into glucose
homeostasis and pathogenesis of type 2 diabetes (review). EMBO reports 3. 323 – 328.
http://id.shvoong.com/medicine-and-health/medicine-history/2068710-protein-
reseptor-tirosin-kinase-insulin/#ixzz1hon9yEKk