FARMAKOLOGI OBAT

ANTIVIRUS

dr. Ilmiawati, Ph.D

BAGIAN FARMAKOLOGI FK UNAND
2014
 2
Obat Antivirus

 Virus adalah parasit obligat intraseluler.

 Replikasi virus tergantung pada proses sintesis sel
inang.
 Obat antivirus bekerja menghambat masuknya
virus atau keluarnya virus dari sel, atau
menghambat kerja virus di dalam sel.
 Jika inhibitor bersifat non-selektif, fungsi sel inang
dapat terganggu dan toksisitas dapat terjadi.

10/14/2014
 3

Obat Antivirus

 Antivirus idealnya bersifat: selektif, potensi tinggi,

stabil in vivo, toksisitas rendah.
 Terapi antivirus : virus herpes, virus hepatitis B dan
C, papilomavirus, influenza, HIV.
 Obat antivirus bersifat virustatik: hanya aktif
terhadap virus yang bereplikasi dan tidak
mempengaruhi virus laten.
 Terapi antivirus bisa jangka pendek, jangka
panjang, monoterapi atau multiterapi.
10/14/2014
Lokasi kerja obat antivirus 4

10/14/2014
 5

Anti-HSV dan VZV

 HSV = herpes simplex virus

 VZV = varicella-zoster virus
 Analog nukleosida oral: acyclovir, valacyclovir,
famciclovir.
 Mekanisme kerja serupa, toleransi baik.
 Acyclovir paling banyak diteliti, obat pertama,
satu-satunya untuk penggunaan IV.
 Efikasi sama untuk HSV.
 Famciclovir dan valacyclovir lebih efektif untuk
infeksi herpes zoster.
10/14/2014
 6
ACYCLOVIR

 Derivat asiklik guanosin.

 Secara klinis aktif terhadap HSV-1, HSV-2, VZV.
 10x lebih poten thd HSV-1 dan HSV-2 vs VZV.
 Aktifitas in vitro lemah thd Epstein-Barr virus
(EBV), cytomegalovirus (CMV), dan human
herpesvirus-6 (HHV-6).
 Acyclovir memerlukan enzim kinase virus
untuk fosforilasi dan menjadi aktif  aktifasi
selektif pada sel yang terinfeksi.
10/14/2014
 7
ACYCLOVIR

 Mekanisme hambatan sintesis DNA virus:

1) Kompetisi dengan deoksiGTP untuk DNA

polimerase virus  berikatan dengan DNA
template membentuk kompleks ireversibel.

2) Terminasi pemanjangan rantai DNA virus.

 Bioavailabilitas oral rendah (15-20%) dan tidak

dipengaruhi makanan.
10/14/2014
 8

ACYCLOVIR

 Terdapat formulasi intravena.

 Formulasi topikal menghasilkan konsentrasi yang
tinggi pd lesi herpes, konsentrasi sistemik sangat
rendah.
 Dieliminasi melalui ginjal, waktu paruh 2.5-3 jam.
 Berdifusi ke hampir semua jaringan dan cairan
tubuh, termasuk CSS.

10/14/2014
 9
ACYCLOVIR
Penggunaan klinis:

1. Episode awal herpes genital: acyclovir oral

memperpendek gejala 2 hari, waktu penyembuhan lesi
4 hari, lama pelepasan virus 7 hari.

2. Herpes genital rekuren: perjalanan penyakit

dipersingkat 1-2 hari (oral).

3. Herpes labialis: efektifitas sedang (oral).

4. Varicella dan zoster kutaneus: mengurangi jumlah lesi,

lama gejala, dan pelepasan virus (jika dimulai dlm 24
jam setelah onset ruam utk varicella, dlm 72 jam utk
zoster). Diperlukan dosis lebih tinggi untuk VZV.
10/14/2014
ACYCLOVIR 10

Rute Indikasi Dosis dan rejimen dewasa

Oral Herpes genital episode pertama 400 mg tid or 200 mg 5x/hr (7-10 hr)
Herpes genital rekuren 400 mg tid or 200 mg 5x/hr or 800 mg bid
(3-5 hr) or 800 mg tid (2 hr)
Herpes genital pada pasien dgn HIV 400 mg 3-5x/hr (5-10 hr)
Supresi herpes genital pada pasien 400-800 mg bid-tid
dgn HIV
Proktitis herpes 400 mg 5x/hr sampai sembuh
Herpes orolabial 400 mg 5x/hr (5 hr)
Varisela (umur≥2 th) 800 mg qid (5 hr)
Hespes zoster 800 mg 5x/hr (7-10 hr)

Intravena HSV berat 5 mg/kg q8hx 7-10 hr

Herpes mukokutan pd pasien
immunocompromised
Ensefalitis herpes
Infeksi HSV neonatus
Varisela atau zoster pd pasien dgn
imunosupresi
10 mg/kg q8h x 7-14 hr
10-15 mg/kg q8h x 14-21 hr
10-20 mg/kg q8h x 14-21 hr
10 mg/kg q8h x 7 hr

Topikal Herpes labialis Oles tipis menutupi lesi 5x/hr (4 hr)

(krim 5%)

10/14/2014
 11

Antiretrovirus

 Agen pertama (1987): Zidovudine.

 Terapi kombinasi obat yang poten maksimal
mengurangi replikasi virus serendah mungkin dan
mencegah timbulnya resistensi.
 Standar pengobatan: kombinasi minimal 3 obat.
 Kombinasi bersifat individual.
10/14/2014
 12

Antiretrovirus

6 kelas antiretrovirus:
1. Nucleoside/nucleotide reverse transcriptase
inhibitors (NRTIs)
2. Nonnucleoside reverse transriptase inhibitors
(NNRTIs)
3. Protease inhibitors (PIs)
4. Fusion inhibitors
5. CCR5 receptor antagonists
6. Integrase inhibitors
10/14/2014
Siklus hidup HIV 13

10/14/2014
Nucleoside & nucleotide 14

reverse transcriptase
inhibitors (NRTI)
 Inhibisi kompetitif reverse transcriptase HIV-1
terminasi prematur rantai DNA akibat ikatan dgn nukleotida.
 Memerlukan aktifasi intrasitoplasma oleh enzim seluler.
 Menyebabkan toksisitas mitokondria akibat inhibisi DNA
polimerase mitokondria.
 Dpt timbul asidosis laktat dgn steatosis hepatik yg fatal.
 Analog timidin (zidovudine, stavudine)  dislipidemia dan
resistensi insulin.
 Obat: Abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine,
stavudine, tenofovir, zalcitabine, zidovudine (azidothymidine;
AZT).
 Untuk wanita hamil : lamivudine, zidovudine. 10/14/2014
 15
Nonnucleoside reverse
transriptase inhibitors (NNRTIs)

 Berikatan langsung dgn reverse transcriptase HIV-1 

inhibisi aktifitas DNA polymerase.
 Tingkat resistensi 2-8%.
 Intoleransi GI dan ruam kulit (dpt tjd Steven-Johnson
syndrome).
 Dimetabolisme oleh CYP450  banyak interaksi dgn
obat lain  penyesuaian dosis dan kombinasi.
 Obat: Delavirdine, efavirenz, etravirine, nevirapine.
10/14/2014
 16

Protease Inhibitors (PI)

 Mencegah pembentukan protein virus fungsional 

partikel virus imatur dan non-infeksius.
 Tidak memerlukan aktifasi intraseluler.
 Terapi antiretrovirus  sindroma redistribusi dan
akumulasi lemak tubuh  obesitas sentral,
penumpukan lemak dorsoservikal (buffalo hump),
penurunan massa otot perifer dan wajah,
pembesaran payudara (cushingoid appearance).

10/14/2014
 17
Protease Inhibitors (PI)

 Sindroma di atas terutama pd pemberian PI,

kecuali atazanavir.
 ES: peningkatan kadar trigliserida dan LDL,
perdarahan intrakranial (tipranavir, ritonavir).
 Obat: Atazanavir, darunavir, fosamprenavir,
indinavir, lopinavir, ritonavir, tipranavir, nelfinavir,
saquinavir.

10/14/2014
 18

Antihepatitis

 HBC, HCV
 Pengobatan bersifat supresif.
 Chronic hepatitis B: Lamivudine, adefovir,
entecavir, tenofovir, telbivudine, interferon alfa-2b,
pegylated interferon alfa-2a.
 Chronic hepatitis C: Pegylated interferon alfa-2a,
pegylated interferon alfa-2b.
 Acute hepatitis C: Interferon alfa-2b.
10/14/2014
 19

Interferon Alfa

 Antivirus, imunomodulator, antiproliferasi

 Menginduksi sinyal intraseluler setelah berikatan
dengan reseptor pd membran sel  inhibisi
penetrasi, translasi, transkripsi, protein processing,
maturasi, dan pelepasan virus.
 Formulasi : injeksi subkutan dan intramuskuler
 Waktu paruh 2-5 jam (2a, 2b), interferon alfacon-1
6-10 jam.
 Metabolisme dan eksresi: ginjal, hati (minor).
10/14/2014
 20

Interferon Alfa

 Bentuk interferon pegylated  klirens lebih lambat,

waktu paruh lebih lama, konsentrasi lebih mantap
 dosis lebih jarang.
 Efek samping pd terapi kronis: flu-like syndrome,
peningkatan sementara enzim hati, neurotoksisitas,
myelosupresi, fatigue, weight loss, induksi
autoantibodi, kardiotoksisitas, etc.
 Kontraindikasi: Dekompensasi hepatik, penyakit
autoimun, riwayat aritmia, kehamilan.

10/14/2014
 21

Anti-influenza

 Obat antivirus untuk influenza memiliki aktifitas

terhadap influenza A.
 Banyak strain avian H5N1 dan strain H1 dan H3
penyebab seasonal influenza di US resisten terhadap
amantadine dan rimantadine.
 Resistensi terhadap oseltamivir juga mulai
meningkat.
 Obat: Oseltamivir, zanamivir, amantadine,
rimantadine.
10/14/2014
Oseltamivir & 22

Zanamivir

 Inhibitor neuraminidase.
 Menghambat pelepasan virus influenza dari sel inang
yg terinfeksi.
 Secara kompetitif dan reversibel berinteraksi dgn
enzim untuk menghambat aktifitas neuraminidase
virus  virion yg baru dilepaskan bergumpal satu
sama lain dan melekat pd membran sel yg terinfeksi.
10/14/2014
 23

Oseltamivir & Zanamivir

 Memiliki aktifitas terhadap virus influenza A dan B.

 Pemberian dini  puncak replikasi virus 24-72 jam
setelah onset penyakit.
 Lama terapi 5 hari  mengurangi durasi penyakit 1-2
hari, mengurangi keparahan dan komplikasi.
 Profilaksis 1x sehari mencegah penyakit setelah
paparan (efektifitas 70-90%).

10/14/2014
 24

Oseltamivir
 Oseltamivir (Tamiflu®)  pasien ≥1 th
 Oseltamivir  oral, prodrug (aktifasi oleh esterase
hati)
 Dosis terapi 2 x 75 mg selama 5 hari
 Dosis profilaksis 1 x 75 mg
 Bioavalabilitas 80%, ikatan protein plasma rendah,
konsentrasi pd telinga tengah dan cairan sinus
sama dgn plasma.
 Waktu paruh 6-10 jam, ekskresi melalui ginjal.
 Efek samping: mual dan muntah (4%), nyeri
abdomen, sakit kepala, ggn psikiatri (1%), ggn
ginjal.
 Absorpsi tidak dipengaruhi makanan.

10/14/2014
 25

Zanamivir

 Zanamivir (Relenza®)  pasien ≥ 7 th

 Inhalasi  waktu paruh di paru 2.8 jam.
 Efek samping: batuk, bronkospasme, penurunan
reversibel fungsi paru, nasal and throat discomfort.
 Tidak dianjurkan untuk pasien dgn penyakit saluran
nafas.

10/14/2014
 26

Cochrane Review (10 April 2014)

Dr David Tovey, Editor-in-Chief, Cochrane, said: “We now have the

most robust, comprehensive review on neuraminidase inhibitors
that exists. Initially thought to reduce hospitalisations and serious
complications from influenza, the review highlights that Tamiflu is
not proven to do this, and it also seems to lead to harmful effects
that were not fully reported in the original publications. This shows
the importance of ensuring that trial data are transparent and
accessible.”
http://www.cochrane.org/features/tamiflu-relenza-how-effective-are-they?

10/14/2014
 27

Amantadine & Rimantadine

 Senyawa amin trisiklik yg menghambat saluran ion

proton M2 partikel virus dan menghambat uncoating
RNA virus dalam sel yg terinfeksi  cegah replikasi.
 Hanya aktif terhadap virus influenza A.
 Rimantadine 4-10x lebih aktif dibanding amantadine
in vitro.
 Amantadine diserap dgn baik dan 67% terikat
plasma, waktu paruh 12-18 jam.

10/14/2014
 28

Amantadine & Rimantadine

 Rimantadine 40% terikat protein, waktu paruh 24-36

jam.
 Kadar pada cairan hidung dan ludah sama dgn
kadar pd serum.
 Amantadine diekskresi tanpa perubahan lewat urin,
rimantadine dimetabolisme ekstensif sebelum
diekskresi.

10/14/2014
 29

Amantadine & Rimantadine

 Dosis 2 x 100 mg atau 1 x 200 mg  70-90% protektif

dlm pencegahan penyakit klinis (sebelum paparan).
 1-2 hari setelah onset penyakit  durasi demam dan
gejala sistemik berkurang 1-2 hr.
 Target utama protein M2 pd membran virus 
spesifisitas influenza A, rentan mutasi  resistensi
cepat mencapai 50% pasien.

10/14/2014
 30

Amantadine & Rimantadine

 Tidak ada resistensi silang thd zanamivir dan

oseltamivir.
 Efek samping: GI (mual, anoreksia) dan SSP
(nervousness, ggn konsentrasi, insomnia, pusing) 
dose related.
 Teratogenik, embriotoksik  cacat lahir.

10/14/2014
 31

IMIQUIMOD
(Aldara®)

 Imunomodulator
 Efektif sbg pengobatan topikal kutil genital dan
perianal eksterna (kondiloma akuminatum).
 Krim 5%: 3 x seminggu, dicuci setelah 6-10 jam
(maks.16 minggu).
 Efek samping: reaksi kulit lokal, perubahan
pigmentasi, fatigue, flu-like syndrome.
10/14/2014
 32

Referensi

 Basic & Clinical Pharmacology, 12th Ed, 2012

Bertram G. Katzung, Susan B. Master, Anthony J. Trevor; McGraw-Hill

 Goodman & Gilman’s Manual of Pharmacology and

Therapeutics, 2nd Ed, 2014
Randa Hilal-Dandan, Laurence L. Brunton; McGraw-Hill

 Cochrane Systematic Review: Neuraminidase inhibitors for

preventing and treating influenza in healthy adults and children.
Please visit The Cochrane Library:
http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD008965.pub4

10/14/2014
 33

10/14/2014