Arthritis & Rheumatism Volume 37

Nomor 6, Juni 1994, hlm 83-33

830 0 1994, American College of Rheumatology

KLOROKUIN MENGURANGI bioavailabilitas

PASIEN metotreksat DENGAN
Rheumatoid Arthritis

Sebuah Mekanisme Kemungkinan Mengurangi Hepatotoksisitas

PETER SEIDEMAN, FREIDOUN ALBERTIONI, Olof Beck,

Staffan EKSBORG, dan CURT PETERSON

Tujuan. Untuk mengevaluasi efek dari dosis tunggal istration dari CQ. Arti penting dari interaksi untuk
dari klorokuin (CQ) pada farmakokinetik metho- efek terapi masih harus dijelaskan.
trexate (MTX) pada pasien dengan rheumatoid arthritis.
Metode. Sebelas pasien (usia 41-75 tahun) yang
Methotrexate (MTX) menghambat dihidrofolat ulang
mengambil dosis oral MTX (15 mg / minggu) yang
ductase, yang menyebabkan produksi kekurangan dari
dipelajari setelah dosis MTX saja dan setelah dosis
timidilat dan, dengan demikian, mengurangi sintesis DNA
MTX ditambah CQ (250 mg). Plasma dan urine sampel
(1,2). Dosis intravena tinggi MTX telah digunakan
yang dikumpulkan selama 24 jam setelah asupan dosis, dan con-
dalam terapi kanker selama beberapa dekade (3). Selama
centrations dari MTX dan metabolit utama 7- beberapa tahun terakhir, dosis oral rendah MTX (<25 mg mingguan)
hydroxymethotrexate ditentukan oleh tinggi
telah digunakan untuk pasien memperlakukan dengan arthritis
kromatografi cair kinerja. arthritis (RA) dan artritis lainnya (4). Namun, bahkan
Hasil. Administrasi CQ bersama-sama dengan
selama terapi dosis rendah, bukti toxicity-
MTX menyebabkan penurunan di daerah bawah plasma
penurunan fungsi ginjal dan serum meningkat hati
konsentrasi MTX terhadap waktu kurva (AUC). The tingkat-telah enzim telah diamati (5-7).
nilai median rasio AUC individu (MTWMTX +
Interaksi farmakokinetik antara MTX
CQ) adalah 1,6 (95% interval kepercayaan 1,2-3,6).
dan salisilat, termasuk berkepanjangan terminal paruh
Kesimpulan. Yang paling mungkin mekanisme
MTX dan diubah protein plasma mengikat, telah
interaksi adalah bahwa CQ mengurangi bioavailabilitas
dilaporkan oleh beberapa kelompok peneliti (8-12).
MTX. Hal ini memberikan penjelasan yang mungkin untuk menyarankan
Hal ini mungkin menjelaskan temuan oleh Fries et a1 (13), yang
penurunan toksisitas hati MTX terkait dengan coadmin- pasien yang diobati dengan kombinasi MTX dan
salisilat telah peningkatan kadar serum glutamic oxalo-
asetat transaminase (SGOT) dan serum glutamic pyru-
Didukung oleh hibah dari Swedia Cancer Society, vic transaminase (SGPT), dibandingkan dengan pasien
Medical Research Council Swedia, Jenny Foundation, Swedia diobati dengan MTX saja. Studi epidemiologi ini,
Asosiasi Terhadap Rematik Dana, Swedia Asosiasi
Terhadap Psoriasis Dana, Karolinska Institutet Dana, dan Smedby meskipun didasarkan pada sejumlah kecil tes darah, juga
Dana. menyarankan bahwa kombinasi MTX dan hidroksi
Peter Seideman, MD, PhD: Rumah Sakit Danderyd, saham-
klorokuin dapat dikaitkan dengan SEWAKTU berkurang
holm, Swedia; Freidoun Albertioni, MPharm: Rumah Sakit Karolinska,
Stockholm, Swedia; Olof Beck, PhD: Rumah Sakit Karolinska; Staffan dence elevasi transaminase.
Eksborg, PhD: Apotek Karolinska, Stockholm, Swedia; Curt Oleh karena itu kami melakukan penelitian ini efek
Peterson, MD, PhD: Rumah Sakit Karolinska.
Permintaan alamat cetak ulang ke Curt Peterson, MD, PhD, dari dosis tunggal klorokuin (CQ) pada pharmaco-
Departemen Farmakologi Klinik, Rumah Sakit Karolinska, S-171 kinetika MTX selama pengobatan dosis rendah oral
76 Stockholm, Swedia.
pasien dengan RA. Sebuah laporan awal dari bagian ini
Dikirimkan untuk publikasi 3 Maret 1993; diterima di ulang
bentuk vised 24 November 1993. kerja telah disajikan dalam bentuk tempat lain abstrak
 83 1
INTERAKSI CQ DAN MTX DI RA PASIEN

Tabel 1. Parameter farmakokinetik dari methotrexate (MTX), Analisis obat. Plasma dan urin diuji untuk
dengan dan tanpa chioroquine (CQ), pada pasien dengan rheumatoid MTX dan 7-hydroxymethotrexate (7-OHMTX) menggunakan solid-
arthritis * ekstraksi fase dan reverse-fase tinggi-kinerja cair
kromatografi dengan deteksi fluorometric (15). Pengikatan
Cmax AUC AUC MTX dan 7-OHMTX protein plasma ditentukan di
(nmoles / liter) (nmoles x hourhiter) rasio
sampel dengan konsentrasi MTX tertinggi oleh ultra
filtrasi pada 37" C, menggunakan Amicon Centrifree Micropartition
MTX MTX MTX: MTX
Pasien MTX + CQ MTX + CQ + CQ sistem (WR Grace, Beverly, MA) sesuai dengan manu-
.dihitung
petunjuk sebagai:%
facturer ini Luasnya
proteinprotein
yang mengikat
mengikatitu= [(C, - C,) / C,] x 1
1 522 623 2037 2358 0,9
2 710 496 3950 2170 1,8
di mana C, adalah konsentrasi awal obat dalam plasma dan C,
3 797 590 3838 2709 1,4
adalah konsentrasi dalam filtrat.
4 549 60 2891 436 6,6
perhitungan farmakokinetik plasma MTX konsentrasi-.
5 861 696 3443 2712 1,3
6 1588 631 5457 4170 1.3 trations dianalisis dengan regresi nonlinear menggunakan
7 509 335 2268 1580 1,4 SIPHAR versi 3.0 (Siphar Societe Simed, Creteil, Perancis).
8 396 710 1883 3661 0,5 daerah di bawah konsentrasi plasma vs kurva waktu
9 344 427 2040 1147 1,8 (AUC) dihitung menggunakan model farmakokinetik,
10 483 168 2812 590 4,8 dilengkapi dengan sarana tertimbang analisis kuadrat-2-com-
11 647 397 3045 1502 2.0 pemodelan partment, dari 0 hingga 24 jam. Maksimum MTX
Median 606 488 2938 2106 1.6 konsentrasi (Cmax) diperoleh dari plasma diukur
95% CI 332-623 483-861 2,387-3,7491,325-2,875 1,2-3,6 konsentrasi.
Analisis statistik. Perhitungan nilai median dan
* Maksimum konsentrasi (Cmax) dari nilai-nilai yang diamati dalam plasma;
interval kepercayaan 95% perkiraan (CI) didasarkan pada
daerah di bawah konsentrasi terhadap kurva waktu (AUC) ditentukan
seperti yang dijelaskan dalam Pasien dan Metode. 95% CI = 95% confidenceWilcoxon signed-rank tes sebagaimana digariskan oleh Tukey (16).
interval.
Perbedaan dipasangkan dianalisis menggunakan Pitman random
tes isasi berdasarkan Wilcoxon berpasangan-signed-
rank test (17).

(14). Disini kami menjelaskan temuan kami selesai HASIL

studi. plasma individu para- farmakokinetik
meter setelah pemberian oral dari MTX, dengan dan
tanpa pemberian bersamaan CQ, untuk 11 pasien dengan
PASIEN DAN METODE
RA dirangkum dalam Tabel 1. farmakokinetik
pasien Study. Sebelas pasien dengan RA (usia 41-75 profil diilustrasikan pada Gambar 1, dimana median
tahun) dilibatkan dalam studi setelah informed consent dan
disetujui oleh komite etika lokal diperoleh. Semua
pasien telah menggunakan lisan MTX (15 mg mingguan) selama 600
minimal 8 bulan. Sepuluh sebelumnya telah mengambil nonsteroid
obat antiinflamasi, yang dihentikan 1 minggu 2 500
sebelum studi. C
Tak satu pun dari pasien memiliki riwayat hati atau ginjal 6 400
penyakit. Enzim Serum hati (SCOT, SGPT) dan serum
nilai kreatinin normal. Plasma median albumin
konsentrasi adalah 42 gdliter (kisaran 37-48).
Studi protokol. Setelah puasa semalam, setiap pasien
menerima dosis mingguan reguler MTX (15 mg) saja, dan
minggu berikutnya, setiap pasien menerima MTX ditambah CQ (250
mg). Tablet yang diambil dengan 150 ml air. Tidak ada makanan
yang diperbolehkan sampai 2 jam setelah pemberian dosis.
Sampel darah vena dikumpulkan dari in- --
kateter hunian ke tabung Venoject heparinized sebelum
0 6 12 18 24
dosis dan pada interval 15 menit selama 1 jam, pada 1 jam
interval selama 7 jam, dan kemudian pada 24 jam setelah dosis. The Waktu, jam
tabung disentrifugasi dalam waktu 1 jam setelah sampling, dan Gambar 1. Plasma konsentrasi-waktu kurva untuk methotrexate
plasma telah dihapus dan dibekukan pada -20 ° C sampai diuji. Para (MTX) dan 7-hydroxymethotrexate ( 7-OHMTX) setelah tunggal lisan
analisis dilakukan dalam waktu 6 bulan. dosis (15 mg) dari MTX, dengan dan tanpa klorokuin (CQ) (250 mg).
Sampel urin diambil sebelum pemberian dosis dan kemudian untuk Setiap titik data menunjukkan nilai median dari 11 pasien; garis menunjukkan
24 jam ke depan. Volume urin diukur, dan paling cocok untuk model 2-kompartemen farmakokinetik. 0 = MTX;
sampel dibekukan pada -20 ° C sampai diuji. 0 = MTX + CQ; Sebuah = 7-OHMTX; Sebuah = 7-OHMTX + CQ.
832 SEIDEMAN ET AL

Tabel 2. ekskresi urin dari MTX dan 7-hydroxymethotrexate (7-OHMTX) selama 24 jam, dengan
dan tanpa administrasi CQ, pada 11 pasien dengan rheumatoid arthritis *

Urinary MTX kemih 7-OHMTX

MTX: MTX MTX: MTX

MTX MTX + CQ + CQ MTX MTX + CQ + CQ
Median% dari dosis 63,0 49,0 1,2 4,3 3,5 1,5
95% CI 42,0-84,5 38,9-56,9 1,0-1,5 2,7-6,0 2,1-5,9 0,7-2,7

* Lihat Tabel I untuk definisi singkatan lainnya

plasma MTX dan 7-OHMTX konsentrasi terhadap dosis rendah MTX lead oral untuk MTX berkurang plasma
kurva waktu, dengan dan tanpa CQ, digambarkan. tingkat. Kami juga menemukan kecenderungan yang lebih tinggi

Dalam 9 dari 11 pasien, MTX AUC, nilai jam protein plasma mengikat MTX setelah pemberian bersamaan
lebih rendah setelah pemberian bersamaan CQ (Tabel 1). The dengan CQ. Ini adalah kepentingan mekanistik, tetapi tidak
nilai median menurun 28%. Analisis statistik dari mungkin relevansi klinis sejak protein
data yang dipasangkan membuktikan perbedaan dalam AUC & 24 jam yang mengikat dari MTX adalah moderat.
nilai-nilai menjadi signifikan (P = 0,03, 2-tailed). The
Perlu dicatat bahwa pengecualian dari
Perbedaan tetap signifikan secara statistik bahkan ketika
pola umum ditemukan. Dua dari 11 pasien tidak
pasien 4, yang memiliki perbedaan 7 kali lipat dalam AUC, itu
tidak mengurangi nilai-nilai AUC MTX setelah asupan CQ,
dikecualikan.
dan 3 tidak mengurangi C ,,,. Salah satu penjelasan untuk
The MTX C ,,, nilai lebih rendah pada 8 dari 11
ini dapat bahwa interaksi obat tergantung pada
pasien ketika MTX dikombinasikan dengan klorokuin.
fungsi fisiologis sangat bervariasi, misalnya, lambung
Perbedaan C ,,, nilai untuk 2 jadwal itu
waktu pengosongan.
dekat dengan signifikansi (P = 0,06).
Ekskresi ginjal adalah rute eliminasi utama
Ekskresi urin median (0-24 jam) dari
untuk MTX, dan rata-rata, 63% dari diberikan
MTX adalah 63% dari dosis ketika MTX diambil
dosis pulih tidak berubah dalam urin dalam waktu 24
sendiri, dibandingkan dengan 49% dari dosis ketika MTX ditambah
CQ diambil (P = 0,08) (Tabel 2). Delapan pasien memiliki jam. Satu penjelasan yang mungkin untuk interaksi

ekskresi urin lebih rendah selama pengobatan gabungan.
Ekskresi 7-OHMTX itu jauh
lebih rendah dari MTX dan tidak terpengaruh oleh CQ
pengobatan.
Median plasma binding protein dari MTX
adalah 28,5% bila obat diberikan sendiri, dan 38,0%
bila diberikan dengan CQ (P = 0,21) (Tabel 3). Plasma
binding protein dari 7-OHMTX adalah lebih tinggi dari
senyawa induk.
PEMBAHASAN
Penelitian menunjukkan saat yang coadministration
dari dosis tunggal klorokuin untuk pasien RA mengambil
dapat bahwa CQ meningkatkan eliminasi urin
MTX; Sebaliknya, mengurangi ekskresi urin
ditemukan. Mekanisme lain bisa menjadi ditingkatkan
izin empedu. Metabolit utama MTX adalah
7-OHMTX, tetapi tidak ada bukti metabolisme ditingkatkan
dari MTX setelah pemberian bersamaan CQ ditemukan. The
konsentrasi plasma berkurang dari MTX tampak jelas
segera setelah pemberian, dan sesuai, C ,,,
nilai adalah nyata berkurang. Oleh karena itu, yang paling
mungkin penjelasan untuk efek CQ berkurang
bioavailabilitas MTX setelah pengobatan gabungan.
Hal ini sebelumnya telah melaporkan bahwa coadminis-
trasi dari ikut campur CQ dengan penyerapan ampi-
cillin, sehingga bioavailabilitas menurun (18). Dalam

Tabel 3. Protein pengikatan MTX dan 7-hydroxymethotrexate (7-OHMTX) di plasma maksimum

konsentrasi, dengan dan tanpa pemberian CQ, pada pasien dengan rheumatoid arthritis *

MTX (n = 11) 7-OHMTX (n = 10)

MTX : MTX MTX: MTX

MTX MTX + CQ + CQ MTX MTX + CQ + CQ

Median% 28,5 38,0 I 0,6 77,5 87,0 1,1

95% CI 17,2-39,0 25,0-60,6 0,9-2,5 58,0-91,0 77,5-95,0 1,0-2,4

* Lihat Tabel 1 untuk definisi singkatan lainnya.

INTERAKSI CQ DAN MTX DI RA
Sebaliknya, dosis tunggal CQ meningkat plasma con-
centrations parasetamol dalam studi vol- sehat
unteers (19). Efek yang paling jelas dari CQ adalah untuk
mempersingkat waktu untuk konsentrasi puncak, sedangkan tidak ada
efek terlihat pada metabolisme parasetamol.
Sejak parasetamol diserap terutama di usus, yang
mekanisme yang diusulkan adalah percepatan CQ-diinduksi
pengosongan lambung. Jika porsi yang signifikan dari MTX adalah
diserap dalam perut, mekanisme ini juga bisa
menjelaskan hasil kami.
Konsentrasi plasma berkurang dari MTX
setelah pemberian bersamaan CQ mungkin sangat baik menjelaskan
pengamatan dengan Fries et a1 (13) yang hydroxychloro-
Quine melawan ketinggian serum hati en-
Zymes terlihat selama dosis rendah terapi MTX pada pasien
dengan RA. Klorokuin dan hydroxychloroquine yang
pharmacodynamically sangat mirip, dan penggunaan satu
atau yang lain obat ini terkait dengan tradisi daripada
sifat terapeutik yang berbeda. Fries et a1 tidak
mempertimbangkan interaksi farmakokinetik sebagai yang paling
mungkin penjelasan untuk observasi mereka. Mereka nyarankan-
gested bahwa akumulasi diucapkan hidroksi
klorokuin di lisosom menstabilkan mem-
brane dan dengan demikian memberikan suatu efek pelindung pada
hati, seperti yang telah dilaporkan oleh Weissmann (20).
Interaksi farmakokinetik terungkap dalam
Penelitian ini bisa diharapkan untuk mengurangi tidak hanya
toksisitas hati dari MTX, tetapi juga efek antirematik nya.
Dalam baru-baru in vitro studi, menggunakan mitogen-merangsang
sel manusia perifer mononuklear darah dan
obat penyakit-memodifikasi, efek MTX saja sudah
sama dengan bila digunakan dalam kombinasi dengan CQ (21).
Selanjutnya, Fries et a1 tidak menemukan bukti bahwa
hydroxychloroquine mempengaruhi kemanjuran MTX.
Oleh karena itu mereka berpendapat bahwa penambahan hidroksi
klorokuin harus dipertimbangkan pada pasien yang
sedang menanggapi MTX tetapi telah meningkat hati serum
enzim. Hal ini, bagaimanapun, telah melaporkan bahwa kloro-
Quine mengurangi efek antirematik dari D-
penicillamine (22,23). Hal ini mungkin juga berlaku untuk MTX.
UCAPAN
Kami berterima kasih kepada Dr. WE Evans dari St Jude Children 1
Research Hospital (Memphis, TN) untuk penyediaan murah hati
dari 7-hydroxymethotrexate untuk digunakan sebagai standar dalam tinggi
kinerja assay kromatografi cair.
PUSTAKA
1. McBurney MW, Whitmore GF: Mekanisme ofgrowth penghambatan
oleh methotrexate. Kanker Res 35586590, 1975
PENDERITA 833
2 Hryniuk W, Bertino JR: Tingkat pertumbuhan dan membunuh sel. Ann NY
. Acad Sci 186: 330-342,
1971 J, Cowan KH, Curt GA, Clendeninn NJ, Chabner BA:
3 Jolivet
. The farmakologi dan penggunaan klinis dari methotrexate. N Engl J
Med 27: 1094-1104,
4 1983
Tugwell P, Bennett K, Gent M: Metotreksat di rheumatoid
. arthritis: indikasi, kontraindikasi, efikasi dan keamanan.
Ann Intern Med 107: 358-366,
5 Seideman
1987 P, Ekman E, Muller-Suur R: efek ginjal dari dosis rendah
. metotreksat pada rheumatoid arthritis. J Rheumatol 20: I126
1128,
1993
6 Seideman P: Methotrexate: hubungan antara dosis dan
. efek klinis. Br J Rheumatol 32: 751-753,
7 1993
Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF: Efikasi komparatif
. dan toksisitas obat lini kedua di rheumatoid arthritis: hasil
dari dua meta-analisis. Arthritis Rheum 33: 1449-1461,
8 1990
Taylor JR, Halprin KM: Pengaruh natrium salisilat dan Indo
. methacin pada methotrexate-serum albumin mengikat. Arch Der-
Matol 113588-591 1977
9 Stewart CF, Christensen ML, Evens RP, Cremer M, Evans
. KAMI: Pengaruh aspirin secara bersamaan atau prednison pada metho-
trexate sinovial konsentrasi cairan. J Pharmacol Exp Ther
243: 13 1-137
1 1987
Stewart CF, Fleming RA, Germain BF, Seleznick MJ, Evans
0 KAMI: Aspirin alter disposisi methotrexate di rheumatoid
. arthritis pasien. Arthritis Rheum 34: 1514-1520,
1 1991
Tracy TS, Krohn K, Jones DR, Bradley JD, Balai SD, Brater
1 DC: Efek salisilat, ibuprofen, dan naproxen pada
. disposisi dari metotreksat pada pasien dengan rheumatoid arthri-
tis. Eur J Clin Pharmacol42: 121-125,
1 1992
Furst DE, Herman RA, Koehnke R, Ericksen N, Hash L, Riggs
2 CE, Porras A, Veng PP: Pengaruh aspirin dan sulindac pada
. izin methotrexate. J Pharm Sci 79: 782-786, 1990
1 Fries JF, Singh G, Lenert L, Furst DE: Aspirin, hydroxychlo-
3 roquine, dan kelainan enzim hati dengan methotrexate
. dalam rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 33: 1611-1619,
Albertioni F, Seideman P, Beck 0, Eksborg S, Peterson C:
1 1990
4 Pengurangan bioavailabilitas methotrexate dengan klorokuin di
. pasien dengan rheumatoid arthritis (abstrak). Ther Obat Monit
15: 135,
1 Beck
1993 0, Seideman P, Wennberg M, Peterson C: analisis jejak
5 metotreksat dan 7-hydroxymethotrexate dalam plasma manusia
. dan urin oleh sebuah novel kinerja tinggi kromatografi cair
metode. Ther Obat Monit 13528-532, 1991
1 Daniel WW: Terapan Nonparametrik Statistik. Boston, Hough-
6 ton Mifflin, 1978
.1 Dallal G: Pitman: program fortran untuk pengacakan tepat
7 tes. Comput Biomed Res 219-15, 1988
.
1 Hassan M: Mengurangi ampisilin bioavailabilitas berikut lisan
8 administrasi dengan klorokuin. Antimicrob Agen Chemother
.
15: 781-784,
1 1985
Adjepon-Yamoah K, Woolhouse N, Prescott L: Pengaruh
9 klorokuin pada parasetamol disposisi dan kinetika. Br J Clin
. Pharmacol 21: 322-324,
2 1986
Weissmann G: Labilization dan stabilisasi lisosom. Fed
0
.
2
Proc 23: 1039-1044,
1964
Dijkmans B, Vries E, Vreede T: Sinergis dan efek aditif
penyakit memodifikasi obat antirematik dikombinasikan dengan kloro-
. Quine pada mitogendriven stimulasi sel mononuklear. Clin
Exp Rheumatol8: 455.459,
2 Bunch T, O'Duffy D, Tompkins R, O'Fallon W: Controlled trial
1990
2 dari hydroxychloroquine dan D-penicillamine sendiri-sendiri dan di com-
. bination dalam pengobatan rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum 27: 267-276,
2 1984 T, Armstrong R, Crisp A: Gabungan D-penicillamine
Gibson
3. dan pengobatan klorokuin rheumatoid arthritis: a compara-
studi tive. Br J Rheumatol 26: 279-284,
1987