Antineoplasia & Imunomodulator

Min Rahminiwati, Huda S, Andriyanto, Aulia A

 GBPP

 Mahasiswa dapat menjelaskan antitumor seperti:

 Senyawa alkilasi
 Antimetabolit
 Antibiotika
 Alkaloid vink
 Preparat hormon
 Senyawa-senyawa imunomodulator
Pustaka

 Brander et al. 1997. Veterinary Applied Pharmacology &

Therapeutics 6th Ed. ELBS, London
 Association of American Hospital Animal. 1997. Pets
Drug Formulary
 Webster. 2001. Quick Look Series in Veterinary
Medicine- Clinical Pharmacology. TNM, USA
 Association of Korean Pets Practicioner. 2003. Drugs
Formulary in Pets (Small Animal, Rodents, Reptiles,
Ferrets)
 Krentz. 2007. Cancer & Oncogenesis. Bioscience
 www.usda.gov.
Garis Besar

 Latar belakang - Gambaran umum kanker/ neoplasia

& siklus cel

 Prinsip obat antineoplasia

 Penggolongan

 Deskripsi & contoh- contoh antineoplasia

Neoplasia

 Definisi
 Perbedaan sel Tumor vs sel normal?
 Jinak vs Ganas? Akhiran –oma, -sarcoma, -carcinoma?
 Penyakit? Sindroma?
 Setiap sel berpotensi kanker? Sel apa saja?
 Stimulasi terbentuknya kanker? Karsinogenesis?
 Menyebar/ tidak?
 Bahaya vs manfaat?
 Gambaran pengobatan? Bedah vs kemoterapetika
 Unsolved mysteries?
  Antineoplasma, anti kanker, kemoterapeutika
 adalah obat yang digunakan untuk membunuh sel kanker
 Tahapan pembentukan sel kanker

 Fase inisisasi
 Fase promosi/ fase realisasi : proliferasi sel
 Fase propagasi

Jenis tumor:

1. Tumor mesenkim (sarkoma)

2. Tumor epitel (karsinoma)

7
(2) Siklus (pembelahan sel) terdiri dari

a. G1- sintesa protein & RNA

b. S – sintesa DNA
c. G2 – sintesa protein tambahan & RNA
d. M- Mitosis
e. Go – fase istirahat

 Stadium manakah bekerjanya

antineoplasia?

 Cell cycle specific drugs Vs non- cell cycle

specific drugs
Siklus sel (1)

 Penting- terkait stadium & pemilihan antineoplasia

 Secara biologis, sel kanker & sel normal tidak berbeda

jauh

 Perbedaan mendasar pada kecepatan pembelahan sel, sel

kanker >> normal

 Antineoplasma kebanyakan bekerja pada pembelahan sel

Antineoplasma dan Siklus Sel (1)

 Obat yang bekerja spesifik pada salah satu siklus atau tidak
→Cell cycle specific drugs & Non- cell cycle specific drugs

 Bekerja pada jaringan yang tumbuh cepat (sumsum tulang

dan saluran cerna) ➔ suseptibel intoksikasi; Toksisitas
dikurangi dengan:
a. Kombinasi
b. Spesifisitas siklus sel kanker
c. Non overlapping toxicity
Prinsip Antineoplasia-
Konvensional Terapi
Target:
 Pereda/ mengurangi, tidak menyembuhkan secara
klinis
 Destruksi sel kanker > sel normal

Kerja Antineoplasia:
 Direct cytotoxicity sel tumor
 Mempengaruhi pembelahan sel
 Menghambat pertumbuhan sel
 Bedah & radiasi → tumor terlokalisir- benign
 Sistemik terapi → kemoterapi & imunoterapi
 (2)

 Faktor instrinsik Vs Resistensi → kegagalan terapi

 Resistensi :
1. Peningkatan efflux obat- ekspresi membrane- drug transporter
2. Produksi ensim sel tumor yg mendegradasi antineoplasia
3. Peningkatan kapasitas tumor dalam memperbaiki kerusakan DNA
4. Penurunan daya ikat (binding) obat pada target
Penggolongan Antineoplasia

 Agen pengalkilasi
 Antimetabolit
 Inhibitor mitosis
 Antitumor antibiotika
 Ensim
 Komplex koordinat platinum (Platinum
coordination complexes)
 Kortikosteroid
 Agen lainnya
 Bahasan:
 Deskripsi umum & manfaat
 Mekanisme kerja (mode of actions)
 Efek merugikan
Agen pengalkilasi
Deskripsi umum
Non cell specific antineoplasia

 Mekanisme (Mc):
a. Substitusi grup alkil dengan hidrogen, karbonium
reaktif (positively charged) yang diproduksi agen,
berikakatan dengan senyawa nucleophilic (fosfat,
amino, sulfidril, dll)

b. Purin & Primidin sangat sensitif (dalam DNA) (ikatan

kimia DNA?) → Cross linking DNA → DNA damage,
cell deat

c. Alkilasi senyawa lain (ensim) → sitotoksik

 Efek merugikan (Ae): Karsinogenik, teratogenik,
deplesi sumsum tulang

 Contoh:
▪ Nitrogen mustard (Cyclophosphamide,
Chlorambucil)
▪ Nitrosourea (Carmustine, Lomustine
Nitrogen Mustards(Cp) & (Ca)

Cyclophosphamide (Cp):
 Indikasi (Ind): terapi lympho-reticular neosplasma
(PO, IV), 50 mg/m2, PO, 4 d/w
 Kinetika (LADME)-
M: CP450 aldophosphamide→ phosphoramide&
acrolein→ irritan
D: all tissue, except CNS
 Ae: myelosupresi, GI, cystitis (acrolein) →Mesna
(Na-2-Mercaptoethanesulfonate)
Chlorambucil (Ca):
 Ind: Slow-acting Nitrogen mustard, terapi lymphocytic
leukemia kronis& multiple myeloma (PO) 2mg/m2
 MoA: s.d.a
 Ae: moderate toxic – bone marrow supp- immuno supp
Nitrosourea

 Carmustine, Semustine & Lomustine

 Ind: Terapi Tumor Otak, Lymphoma-

Lymphosarcoma, 100 mg/m2 (PO 6w, IV)

 Kinetika:
M: Alkilasi DNA & Karbamilasi Lysine (bifungsi)
D:Highly lipid-soluble- Cross B-B-B(?)

 Ae: sda
Antimetabolit
Deskripsi umum

 Cytotoxic agents- Cell cycle

 Secara kimiawi, mirip senyawa metabolit endogen
 Mengganggu proses pembentukan asam nukleat-
blokade spesifik biosintesis DNA & RNA
 Phase specific
 Periode S
 SE: supresi bone marrow
 Folic Acid Analogues
 Pyrimidine or Purin Analogues
Methotrexate (Folic Acid Analogues)

 Indikasi Cytotoxic, IV or PO, lympho reticular

neoplasia, imunosupresif- rheumatoid arthritis,
2.5mg/m2 PO, 0.3-0.8 mg/kg/w
 SE: GI, hepato-nephro toxicity
 Antidota: Leucovorin (reduced folate coenzyme)
 MoA : antimetabolit folic acid
 D : carrier-mediated transport, distribusi baik,
kecuali CNS
 M : 50-70% plasma protein-bound, affinitas terhadap
ensim DHFR, hambat Tetra-hydro Folate (THF)
→Kofaktor purin (?) & konversi deoxyuridylate
thymidylate → blokade sintesis RNA & DNA → cell death
 E : Renal clearance
 Resisten: afinitas DHFR menurun,
Pyrimidine Analogues

5- Fluorouracil (5FU)
 Carcinomas, Sarcomas, IV, 200mg/m2/w
 MoA- :hambat sintesa DNA
 D : well, CNS
 M : 5FU-P (fosforilasi)→ 5-fluoro-2-
deoxyuridine-5-monoP (5FdUMP) → blokade
thymidylate synthase activity → hambat sintesa DNA
 E : hepatic clearance (empedu) & urin
 SE : BM-Toxik: leucopenia, thrombocytopenia,
 kematian mendadak (kucing)
Cytosine Arabinose (Ara-C)- Cytarabine
 Terapi canine & feline lymphoma, 100 mg/m2, IV
 MoA- analog nukleosida cytidine& deoxcytidine
 M: Ribosa digantikan oleh arabinosa → active triP (Ara-
CTP) hambat DNA polimerase kompetitif → DNA, RNA
& sintesa protein
 SE: myelosupresi & GI
Purine Analogues

6- mercaptourine (Azathioprine)

 Lymphosarcoma, acute-lymphocytic leukemia 50 mg/m2

IV,PO
 MoA :Analog adenine & hipoxantine
 M : konversi ribonukelase monoP menjadi 6-thioinosine
5-P (TIMP)→ akumulasi →blokade sintesa DNA
 E : Renal clearance
 SE : hepatopathy, jaundice cholestatic
 KI : Allopurinol (obat asam urat??)
Thioguanine (6-TG)

 Acute lymphocytic leukemia, 1mg/kg PO

 MoA:substitusi gugus sulfidryl pada guanin dengan 6-TG →
sintesa purin de novo terhambat
Mitotic Inhibitor-
Vinca Alkaloids
 Vincristine & Vinblastine
 Cell specific (M-phase) Alkaloid alami- periwinkle plant
 Terapi canine & feline lymphoma, TV tumor,
0.5-0.8 mg/m2/w IV
 MoA :
 D : well, kecuali CNS
 M : alkaloid berikatan dengan protein tubulin→
kristalisasi mikrotubuler & dissolusi mitotic spindle
 E : hepatic clearance- empedu (bile)
 SE : mild myelosupresi (potent- Vinblastine),
neurotoxicity- mikrotubuler syaraf terikat
Pertanyaan?
Antitumor antibiotika
Antibiotics
Dactinomycin, Anthracycline & Bleomycin

 Antibiotika dari Streptomyces

Anthracycline (Doxorubicin, Mitoxantrone)
 Terapi sarcomas & carcinomas, IV, 200 mg/m2
 MoA:
 M: merusak ikatan antar DNA base (uncoiling) pairs→
DNA sintesis
 D: all, except CNS; E: empedu
 SE: cardiotoxicity- transient ECG changes
Dactinomycin
 Lymphoreticular tumor & germ cell tumor,
1.5mg/m2, IV
 Fase G1 & S
 MoA: sda Doxorubicin → inhibisi RNA polimerase
& transkripsi DNA
Antitumor antibiotika
Dactinomycin, Anthracycline & Bleomycin

• Bleomycin
• Cytotoxic, terapi SCC 10 mg/m2/ SQ,IV
• MoA- fase G2 (most) & M
• M: fragmentasi DNA, berikatan langsung pada DNA &
komponen sel yang terikat Cu & Fe → sintesa DNA &
radikal bebas
• D: all, terdepo di kulit& paru2 (defisiensi ensim) →
SE: pulmonary fibrosis & hiperpigmentasi
Platinum Coordination Complexes

Cis-platinum (Cisplatin)

 Inorganic platinum komplex dlm posisi cis

 Carcinomas (testicle, ovary & kidney), canine
osteosarcoma, 30-50 mg/m2 q 3w IV (infus)

 Antineoplasia yg efektif untuk tumor yg resisten,

toxik& iritansia (lokal) → large infussion volume &
diuretic agent (?)

 SE: GI, hipersensitivitas, ototoxicity, nephrotoxicity

(dose-limiting?)BM suppression

 KI: kucing → vaskulitis pulmoner fatal

 MoA: agen alkilasi
 D: hati, ovarium, testis & ginjal
 M: difusi pasif→ hidrolisis klorida → aktivasi
reaksinya intermediet (intra& inter) cross link DNA,
T1/2 s.d. 5 hari

 Carboplatin

 Analog cis-platinum, lebih tidak nephrotoxic, tidak

pelu diureticum, tidak terkumulasi didalam tubuh,
T1/2 3-6jam
Ensim

 L-Asparaginase, secara normal terdapat pada serum,

secara sintetis diproduksi oleh E.coli
 Terapi canine & feline lymphoma, lympho- reticular
neoplasia, 4000-20000 UI/m2/w, IP/IM
 MoA:
 M:Asparaginase hidrolisis→ asam aspartat & amonia
→ toksik pada sel. Tumor malignant defisiensi
asparaginase → uptake dari luar→ sel tumor mati
 E: hepatic & renal (empedu& urin)
 SE: anafilaksis, pancreatitis & hepatotoxicity
Kortikosteroid

• Sitotoksik untuk neoplasia limfosit, Non cycle specific

• Sering dikombinasi dengan antineoplasia
• Protokol canine & feline lymphosarcoma
• MoA – A: per oral, D:seluruh organ (inc CNS), M: hati ,
E: ginjal
• SE: poliuria, polifagi
• F(x) lain: terapi hiperkalsemia (Ca>> malignan), oedema
akibat tumor CNS & MS
Miscellaneous agents

Hydroxyurea

 Analog urea- sitotoksik, S-phase, granulocytic

leukemia, 40mg/kg/d,PO
 MoA: inhibisi ribonukleotida reductase→ deplesi
nukleosida 3P→ cegah sintesa DNA
 SE: GI, deplesi BM
Procarbazine

 Non-cell cycle specific, lympho reticular neoplasm

 MoA: A:PO, D: all, CNS (BBB), M: aktivasi
metabolisme di hati melalui CP450 → metabolit aktif →
metilasi DNA & timbulnya radikal bebas (?)→ DNA
rusak, E: urin
 SE: GI, karsino & teratogenik, myelo-suppression,
psychic disturbances (monoamin oxidase cross BBB) →
kombinasi dengan antidepressan, simpatomimetik
Selesai..

Pertanyaan??