METABOLISME XENOBIOTIK

OLEH :
SALMA KAMILA SAKINAH
021811133099

DEPARTEMEN BIOLOGI ORAL

FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI
 UNIVERSITAS AIRLANGGA
 Xenobiotik (Xenos = aneh) adalah senyawa yang asing bagi tubuh. Senyawa
yang asing bagi tubuh, yaitu :
1. obat-obatan
2. karsinogenesis kimia
3. ber-macam macam senyawa yang berada disekitar kita
Dengan metabolisme xenobiotik, mikroorganisme menentukan apakah
suatu polutan akan dipecah selama bioremediasi, atau bertahan di lingkungan.
Enzim metabolisme xenobiotik, khususnya glutathione S-transferase juga
penting dalam pertanian, karena mereka dapat menghasilkan resistensi terhadap
pestisida dan herbisida.

 Metabolisme xenobiotik ini paling utama terjadi di hati dan kadang kadang
xenobiotik diekskresi tanpa mengalami perubahan. Metabolisme Xenobiotik ini
mengalami 2 fase yaitu :
1. FASE I
Mengalami beberapa reaksi :
- Mengubah xenobiotic bentuk inaktif menjadi aktif biologik(contoh :
berasal dari prodrugs atau prokarsinogens ), berperan dalam
mengembalikan xenobitik dari bentuk aktif bioligik menjadi inaktif
adalah konjugasi yang kemudian akan diekskresi via urine atau
empedu.
- Mengubah bentuk aktif menjadi inaktif sebelum terjadinya proses
konjugasi.
- Konjugasi akan meningkatkan aktifitas biologik xenobitik. Reaksi ini
hanya terjadi Pada keadaan lain dan kasus dari reaksi ini sedikit.

RH + O2 + NADPH + H+ R-0H + H20 + NADP

* RH : obat, karsinogen, polutan, steroid, sejumlah lipid

Sit. P450 ter-reduksi Sit. P450

teroksidasi
 RH + O2 R – OH + H20

SITOKROM P 450

 SITOKROM P 450 merupakan hemoprotein yang mengandung monooksigenase

 Ditemukan terutama di hati dan eritrosit tepatnya yaitu di reticulum endoplasma
yang berperan dalam reaksi biotransformasi dan detokfikasi senyawa
intermediate metabolit dan xenobiotic.
 Menghasilkan senyawa peroksida atau senyawa oksigen reaktif
 juga didapatkan di adrenal didapatkan juga di mitokondria yang menggunakan
adrenodoksin reduktase ( flavoprotein yang terkait NADPH ) dan adrenodoksin
( protein non heme dengan Fe dan sulfur ).
 SITOKROM P450 merupakan spesies terbesar karena memiliki 3 family yaitu
CYP1, CYP2, dan CYP3
 Sitokrom P450 juga berperan pada reaksi : Deaminasi, Epoksidasi,
Dehalogenasi, Peroksigenasi, Desulfurasi, Reduksi
 Di dalam SITOKROM P 450 terdapat 150 isoform serta memerlukan
nomenklatur, contohnya seperti :
- CYP1A1 , gen nya : CYP1A1
- CYP3A untuk metabolisme obat , banyak didapatkan di hati dan usus
 Memiliki sifat induksibel yang artinya yaitu memiliki antikoagulan seperti warfarin
dan dicumarol yang berguna untuk mencegah pembekuan darah
 Memiliki spesifisitas terhadap substrat yang tumpeng tindih yang beraksi pada
xenobiotik dan senyawa endogen : steroid tertentu , eikosanoid, asam lemak dan
retinoate.

CYP1A1
 Terlibat metabolisme PAH ( polycyclic aromatic hydrocarbons )
 Awalnya disebut AHHs ( aromatic hydrocarbon hydroxylases ). AHHs penting
dalam proses karsinogenesis.
 Enzim AHHs meningkat pada plasenta wanita hamil yang merokok , potensial
untuk mengubah PAH menjadi bentuk aktif, sehingga fetus bisa terpapar.

SITOKROM P 450 memiliki sifat induksibel yang artinya yaitu memiliki

antikoagulan seperti warfarin dan dicumarol yang berguna untuk mencegah
pembekuan darah, fenobarbital berfungsi sebagai obat epilepsi yang mampu
menginduksi CYP2C9 ( hipertrofi reticulum endoplasmik sehingga terjadi
 peningkatan CYP2C9 sampai 4-5 X selama 4-5 hari ) . Akibatnya warfarin akan
lebih cepat di metabolisme dibanding sebelumnya. Bila fenobarbital di stop
sedangkan dosis warfarin ditingkatkan maka akan tejadi risiko perdarahan , sebab
CYP2C9 akan menurun sewaktu fenobarbital dihentikan. Etanol menginduksi
CYP2E1 dan akan terjadi peningkatan risiko kanker bila seseorang terpapar
komponen tembakau ( bahan karsinogen ) yang dihisap.

Adanya bentuk polimorfik ( isoform genetik ) dari sitokrom P450 (CYP). Polimorfik
dari CYP2D6 menunjukkan aktifitas katalitik yang rendah. CYP2D6 berperan pada
metabolisme :
 DEBRISOQUIN ( obat antihipertensi )
 SPARTEIN ( obat antiaritmia dan oksitosik ).
Afinitas katalitik yang rendah akan berakibat terjadinya akumulasi obat dalam
tubuh. Polimorfik dari CYP2A6 tidak mampu memetabolisme nikotin menjadi konitin ,
nampaknya sebagai proteksi untuk tidak terjadi ketergantungan tembakau pada
perokok. Sedikit merokok diduga oleh karena kadar nikotin diotak dan darah tetap tinggi
. Polimorfik CYP2A6 mungkin dapat digunakan sebagai jalan baru untuk mencegah dan
mengobati perokok. polimorfisme yang berkaitan dengan metabolisme obat dapat
terjadi pada : enzim, transporter, dan reseptor.

Hidrolisis yang dikatalisis oleh esterase dan reaksi yang dikatalisis oleh flavin
( flavoprotein ) yang mengandung monooksigenase dan bukan sitokrom P450 juga
terjadi pada fase 1.

2. FASE II
Pada fase 2 ini yaitu terjadi reaksi hidroksilasi pada fase 1 diubah
menjadi proses konjugasi dengan : asam glukuronat, sulfat, glutation,
atau oleh asetilasi dan metilasi.
Terjadi 5 fase reaksi :

1. GLUKURONIDASI

UDP-glucose dehydrogenase
UDP-glucose UDP- glucuronic acid
 2NAD+ 2NADH + 2H+

UDP-glucuronic acid Xenobiotic monoglucuronide

+xenobiotic UDP-glucuronosyl transverse + UDP

UDP-glucuronic acid Xenobiotic diglucuronide

+ UDP-glucuronosyl transverase +
Xenobiotic UDP
monoglucuronide

- Glucuronosyl transferase berada diretikulum endoplasmic dan

sitosol
- SUBSTRAT : 2 asetilaminofluoren ( karsinogen ), anilin, asam
benzoat, fenol, meprobamat, banyak steroid.

2. SULFASI ( SULFATION )
Donor sulfatnya adalah PAPS ( adenosine 3’-phosphate-5’-
phosphosulfate ), sehingga disebut “ active sulfate “ .
- SUBSTRAT : alkohol, arilamin, fenol .
3. KONJUGASI DENGAN GLUTATION ( G S H )
Glutation merupakan tripeptida terdiri : glutamat, sistein, glisin.
R + GSH R- S- G
Glutation S-Transverase
- R : xenobiotik elektrofilik yang potensial toksik ( karsinogen tertentu )
- Glutation S transferase : banyak didapatkan di sitosol hati dan
menunjukkan spesifisitas terhadap substrat
- Glutation = GSH = grup sulfhidril dari sistein merupakan bagian yang
paling berperan pada molekul

>> FUNGSI GLUTATION

Proteksi sel dari radikal bebas, Pada transport membran,
Detoksifikasi xenobiotik
4. ASETILASI ( ACETYLATION )

X + Asetil koA Asetil-X + koA

Asetil Transverse
- Enzim terutama didapatkan di sitosol hati.
 - Adanya tipe polimorfik dari enzim sehingga bisa bersifat asitilator
lambat atau cepat , sehingga mempengaruhi pembersihan obat
dalam darah.
Contoh : isoniazid ( INH ), obat tuberkulosis bila di asetilasi lambat,
maka dapat terjadi efek toksik.
5. METILASI
Sedikit xenobiotik yang di metilasi oleh adanya enzim
metiltransferase

H2O Pi + PPi

L-metionin + ATP S Adenosil – L - metionin

L- metionin ( metionin aktif)
AdenosilTransverse
donor metil

* Tujuan dari fase 1 dan 2 : untuk meningkatkan polaritas

( kelarutan dalam air ) sehingga dapat diekskresi via urine atau
empedu
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI ENZIM YANG MEMETABOLISME XENOBIOTIK

- Aktivitas berbeda pada setiap spesies. Kemungkinan daya toksik atau

karsinogenitasnya tidak dapat diperhitungkan terhadap spesies lain .
- Aktifitas berbeda pada setiap individu nampaknya banyak disebabkan oleh faktor
genetic
- Aktifitas dari beberapa enzim bervariasi sesuaidengan umur dan jenis kelamin
- Adanya sifat “ enzyme induction “
- Metabolit dari xenobiotik tertentu mampu menghambat atau merangsang aktifitas
enzim. Berpengaruh pada dosis obat yang diberikan
- Berbagai penyakit misal : sirosis hepatis dapat berpengaruh pada aktifitas enzim
yang memetabolisme obat . Perlu penyesuaian dosis bermacam obat pada keadaan
tersebut.

GLUTATHION MEMILIKI SEJUMLAH PERAN LAIN DALAM METABOLISME

1. Glutathione memberikan reduktor untuk pengurangan hidrogen peroksida yang
berpotensi toksik terhadap air dalam reaksi yang dikatalisis oleh glutathione
peroksidase,
2. Reduktan dan antioksidan penting intraseluler, membantu mempertahankan
kelompok enzim -SH esensial dalam keadaan tereduksi. Keterlibatannya dalam
anemia hemolitik yang disebabkan oleh defisiensi glukosa-6-fosfat.
3. Siklus metabolisme yang melibatkan GSH sebagai pembawa telah terlibat dalam
pengangkutan beberapa asam amino melintasi membran di ginjal.
Asam amino dihidrolisis dari kompleks dan GSH disintesis kembali dari
cysteinylglycine
 GTT : di membran sel tubulus ginjal, sel kelenjar empedu,retikulum endoplasmik
hepatosit.
GTT : mempunyai nilai diagnostik karena disekresikan ke darah dari sel hepar pada
penyakit hepatobilier.

4. Proteksi sel dari radikal bebas

Selenium pada glutation peroksidase ( glutathione peroxidase ) adalah sebagai grup
prostetik. Enzim ini berperan mengkatalisis H2O2 dan hidroperoxsida lipid sehingga
terjadi proteksi dari eritrosit dan membran lipid melawan oksidasi peroksida.
5. Detoksifikasi Xenobiotik

xenobiotic metabolit reactive metabolit nontoxic

ikatan kovalen terhadap

makromolekul

kerusakan sel hapten mutasi

produksi antibody kanker

kerusakan sel

MERCURI ( Hg )
1. Mampu berkompetisi dengan molekul lain untuk mengambil S ( sulfur ) sehingga S
terikat
Hg.S didapatkan pada Hb ( CHFeNOS ), enzim dan protein
2. Mampu mengikat antibodi yang mengandung S sehingga dapat merusak sistem
pertahanan
tubuh terhadap penyakit.
3. Mampu mengikat – SH dengan akibat pengangkutan S pada usus dan ginjal
terganggu
4. Menurunkan penyediaan glutation tubuh Glutation digunakan pada sel neuron, hati
untuk
detoksikasi logam berat.
5. Menurunkan glutation peroksidase dan glutation reduktase

METALLOTHIONEIN
1. Protein pengikat logam dengan berat molekul 3500-14000 dalton yang kaya sistein.
Pengikatan via grup tiol dari residu sistein .
2. Fisiologik mampu mengikat zinc, copper, namun juga kadmium, silver dan Hg.
Ditemukan metallothionein 1,2 : hampir semua jaringan dan 3 dan 4 : jaringan spesifik.
3. Metallothionein didapat di otak dikaitkan dengan perbaikan otak dan penyakit
Alzhheimer.

Fungsi : 1. detoksikasi logam berat : Cd, Ag, Co, Hg

2. melawan “reactive oxygen species ( ROS )” dan senyawa alkil

DAFTAR PUSTAKA

Winarsi, hery. 2007. Antioksidan Alami dan Radikal Bebas. Yogyakarta: Kanisius.

W. Rodwell, Victor dkk. 2015. Harper’s Illustration Biochemistry. 30 th edition. USA : Mc

Graw Hill Education.