Anda di halaman 1dari 11

EKRESI OBAT

A. Pengertian Ekresi Obat


Ekresi  adalah proses pembuangan sisa metabolisme tubuh. Sehingga
elimanasi tidak dapat dipisahkan dari Ekskresi Obat. Ekresi juga
merupakan proses pengeluaran zat/metabolit dengan tujuan menur unkan
kadar zat/metabolit dalam tubuh agar tidak menyebabkan akumulasi.
Organ yang paling penting untuk ekskresi obat adalah ginjal. Obat
diekskresikan dalam struktur tidak berubah atau sebagai metabolit. Jalan lain
yang utama adalah Ekresi Obat melalui system empedu masuk ke dalam usus
kecil, obat atau metabolitnya dapat mengalami reabsorbsi (siklus
enterohepatik) dan Ekresi dalam feses (kotoran manusia). Jalur ekskresi yang
jumlah obat sedikit adalah melalui air ludah dan air susu merupakan suatu rute
yang menimbulkan masalah bagi bayi yang disusui. Zat yang menguap seperti
gas anestesi berjalan melalui epitel paru-paru.

B.  Proses Metabolisme dan Ekresi Obat dalam Tubuh


Obat-obat yang berada dalam tubuh akan dikeluarkan melalui 3 jalan
utama, yaitu ginjal, paru-paru, dan sistem empedu. Ekskresi obat melalui
paru hanya terjadi pada obat-obat yang berupa gas atau cairan yang mudah
menguap. Sebgian obat keluar dari tubuh melalui urine. Beberapa obat
dikeluarkan tubuh melalui hepar masuk kedalam empedu, tetapi kebanyakan di
antaranya direabsorpsi kembali melalui usus. Hanya beberapa macam obat
saja yang dikeluarkan melalui hepar atau empedu dalam jumlah yang berarti,
yaitu rifampisin dan kromoglikat. Sebagian obat juga disekresikan ke dalam
kelenjar sekresi, seperti air susu ibu atau kelenjar keringat, tetapi secara
kuantitatif tidak begitu bila dibandingkan dengan ekskresi obat melalui ginjal,
kecuali obat-obat yang memengaruhi bayi yang sedang menyusui.
Sebelum obat diekskresikan, umumnya obat mengalami perubahan
dengan adanya metabolisme di hepar. Perubahan-perubahan molekul obat
yang terjadi oleh pengaruh enzim biasanya akan menghilangkan aktivitas
farmakologis obat btersebut, walaupun terdapat beberapa pengecualian yang
akan dibicarakan belakangan, misalnya azatioprin yang diubah oleh hepar
menjadi merkaptopurin yang aktif.
Perubahan metabolik molekul obat terjadi melalui dua jenis reaksi
biokimia, yang sering juga terjadi secara beturut-turut, yaitu reaksi fase I dan
reaksi fase II. Reaksi fase i terdiri dari reaksi-reaksi oksidasi, reduksi, dan
hidrolisis, produk yang dihasilkan kadang-kadang bersifat lebih aktif dan
kadang-kadang lebih toksik daripada obat semula. Reaksi fase II adalah reaksi
konjugasi yang selalu menghasilkan senyawa yang tidak aktif.
Reaksi fase I biasanya memberikan suatu gugusan yang lebih reaktif,
misalnya gugusan hidroksil, pada molekul obat. Seanjutnya, gugusan ini akan
merupakan tempat berikatan. Pada reaksi konjugasi akan ditempelkan
gugusan yang lebih besar lagi, seperti gugusan glukoronil, gugusan sulfat, atau
gugusan asetil.
Secara normal, biotransformasi akan menurunkan kelarutan obat dalam
lipid, dan hal ini akan meningkatkan kecepatan ekskresi obat melalui ginjal.
Sistem metabolisme enzim ini dapat dipandang sebagai suatu sistem detoksi-
fikasi nonselektif yang berguna untuk membebaskan tubuh dari substansi
asing. Reaksi fase I (nonsintetik) dan fase II (sintetik) terutama terjadi dalam
hati, walaupun terdapat juga obat yang metabolismenya terjadi dalam plasma
darah (misalnya, hidrolisis suksametonium dan prokain oleh kolinesterase
plasma), dalam paru (misalnya, prostanoid), atau pada dinding usus halus
(misalnya, tiramin).
Biotransformasi obat ini bersifat variabel dan dapat dipengaruhi oleh
banyak parameter, termasuk pemberian obat sebelumnya, keadaan faal tubuh
(misalnya nutrisi, hormonal), umur dan status pertumbuhan, faktor genetik,
fungsi hati, dan keadaan organ metabolisme lainnya.
Hasil biotransformasi obat dapat berupa metabolit yang tidak aktif
(paling biasa), metabolit yang potensinya lebih kuat atau berkurang, metabolit
dengan efek farmakologi berbeda secara kualitatif, metabolit yang toksik, atau
metabolit aktif dari produk yang tidak aktif.
C.  Macam-macam Jalur Ekresi Obat
1. EKRESI LEWAT GINJAL
Ginjal merupakan organ ekskresi yang penting . ekskresi merupakan
resultante dari 3 proses antara lain :
a. Filtrasi Glomeruli
b. Sekresi dan reabsopsi oleh tubuli
c. Reabsorbsi / difusi
Peran yang diawali pada nefron yang merupakan kesatuan anatomi-
fisiologi dari ginjal.Setiap nefron (1 juta tiap ginjal) merupakan tubulus yang
panjang dengan epitel monoseluler, dan terdiri dari dua bagian dengan
fungsi yang berbeda yaitu bagian glomerulus dan bagian tubulus.Bagian
glomerulus terletak pada daerah perifer ginjal di dalam korteks ginjal.
Glomerulus tersebut terbentuk dari kapsul Bowman dan tubuli nefron yang
melekuk, terdiri dari jaringan kapiler arterial.
Glomeruli ginjal merupakan keseluruhan kapsul Bowman dan
glomerulus vaskuler yang membentuk badan Malphigi yang dapat dilihat
dengan mata telanjang ( berukuran 200-300 Mm ).Bagian tubulus atau
tubulus renalis, diawali dengan tubulus contortus proksimalis yang terletak
dalam korteks dan kemudian membentuk kapsul Bowman. Selanjutnya
adalah loop Henle yang mengikuti nefron, tertanam cukup dalam di medula;
ini didahului oleh tubulus kontortus distalis yang terletak di dalam korteks.
Tubulus distalis menyebar kedalam tubulus colengentes yang diakhiri oleh
pori uniferes dalam kantong. Urin dikumpulkan melalui ureter dan dialirkan
ke dalam vesica urinaria.
Ginjal mempunyai perfusi yang sangat besar yaitu 20% dari debit
jantung atau lebih kurang 1 liter darah yang lewat tiap menit didalam arteri
renalis. Pada setiap nefron terdapat 2 anyaman kapiler yaitu glomerulus
yang terdiri atas pembuluh darah arteri serta darah arteri kapiler yang
dialirkan menuju jaringan tubuler arteria-renalis. Darah vena dialirkan
melalui vena renalis , dan selanjutnya kembali pada sirkulasi
umum( menuju vena cava anterior).Pentingnya permukaan kontak dan tepi
yang tipis dari endotelium vaskuler dan epitel nefron memberikan peluang
pertukaran antara darah kapiler ginjal dan cairan tubuler. Semua nefron
berperan pada proses peniadaan obat , juga pada pembentukan air kemih.
Mekanisme yang sama juga terjadi pada filtrasi glomerulus dan penyerapan
kembali serta sekresi tubuler.
Fitrasi glomerulus merupakan fenomena pasif yang erat
hubungannya dengan parameter kardiovaskuler , khususnya tentang debit
jantung dan tekanan arteri. Semua pengurangan aktivitas jantung akan
mengurangi debit jantung dan debit ginjal sedangkan pengurangan tekanan
arteri akan menurunkan tekanan perfusi dalam arteri renalis akan
menurunkan tekanan perfusi dalam arteri renalis dan menurunkan jumlah
filtrat dan akibatnya terjadi diuresis.Filtrasi glomerulus sangat efektif karena
jumlah dan besarnya pori-pori endothelium glomerulus . Glomerulus dapat
menyaring hingga 1/5 volume plasma yang melalui lumen kapsul , volume
dari ultrafiltrat glomerulus mencapai 120-130 ml tiap menit. Besarnya pori-
pori dapat menyebabkan lolosnya sejumlah partikel dalam plasma, kecuali
molekul-molekul besar dengan berat molekul diatas 68.000. jadi ultrafiltrat
dari protein plasma komposisinya sama dengan plasma, hal ini
menunjukkan bahwa proses ultrafiltrasi glomerulus terjadi secara difusi.
Hampir pada semua obat, konsentrasi zat aktif yang terdapat dalam filtrat
sama dengan konsentrasi dalam plasma. Hal itu juga berarti bahwa
berkaitan dengan ikatan plasmatik , hanya satu fraksi bebas yang terdapat
dalam ultrafiltrat dan seimbang dengan fraksi dalam plasma. Beberapa
molekul obat tidak dapat berdifusi melalui membran glomerulus, karena
berat molekulnya yang besar sehingga molekul-molekul tersebut tetap
tinggal dalam lumen vaskuler dan digunakan untuk ekspansi vaskuler
( misalnya dekstran, polivinil-pirolidon dan sebagainya ).
Laju ultrafiltrasi glomerulus (180 liter /24 jam) dan jumlah
ultrafiltratnya berbeda secara bermakna dibandingkan dengan urin (1,5
liter /24 jam), di satu sisi keduanya berbeda secara bermakna dan di sisi
lain perbedaan komposisinya berkaitan erat dengan aktivitas intensif
tubulus renalis, sesuai dengan fenomena penyerapan kembali dan
pengeluaran. Dengan adanya proses ini, konsentrasi molekul-molekul yang
terdapat di dalam ultrafiltrat glomerulus sama dengan konsentrasi dalam
plasma, dan selanjutnya dikeluarkan dari tubuh dengan laju yang
berbeda.Jika molekul yang tersaring di sepanjang tubulus renalis tidak
mengalami perubahan, maka jumlah obat yang keluar dari tubuh dalam 1
menit dalam urin (= U x V) adalah sama dengan jumlah obat yang melalui
darah /menit dalam ultrafiltrat glomerulus (= P x F).
Keterangan:
U = konsentrasi dalam urin
V = volume urin /menit
P = konsentrasi dalm plasma
F = volume filtrat glomerulus
Klirens dari suatu molekul obat atau jumlah plasma yang terinci /menit
sama dengan volume ultrafiltrat glomerulus :
Klirens = U xP V
Bila klirens molekul di atas 120-130 m/menit, maka selama melalui
tubulus, mekanisme aktif sekresi telah membantu proses Ekresi .
Sebaliknya, bila klirens lebih rendah dari volum ultrafiltrat , maka fenomena
reabsorpsi memperlambat Ekresi .
Dari perhitungan yang mengabaikan pengaruh-pengaruh luar,
ternyata waktu paruh biologik (waktu yang diperlukan agar konsentrasi zat
aktif dalam darah menurun separuhnya) adalah :
1) 70 menit jika hanya terjadi proses filtrasi
2) 7 menit jika terjadi sekresi melalui tubulus renalis
3) 7 hari jika terjadi penyerapan kembali tubulus, dalam hal ini
konsentrasi dalam urin tidak melampaui konsentrasi
plasma.Perhitungan ini menggambarkan secara nyata bahwa peran
Ekresi Obat melalui ginjal berkaitan erat dengan aktivitas obat.
Fenomena penyerapan kembali tubulus berperan nyata dalam
pembentukan urin : pengurangan volum dari 180 liter filtrat menjadi 1,5 liter
urin menunjukkan fenomena tersebut. Pentingnya proses penyerapan kembali
air (99%) menyangkut kepentingan reabsorpsi Natrium yang sebagian terjadi
karena pengaruh mekanisme hormonal (ADH). Pengurangan volum urin yang
terbentuk pada tubulus renalis yang menyebabkan adanya gradien konsentrasi
yang mendorong difusi obat dari cairan tubulus menuju plasma. Dengan
demikian konsentrasi intratubulus menjadi lebih besar dari konsentrasi plasma.
Perlintasan membran ginjal terjadi seperti halnya membran yang lain yaitu
senyawa yang paling larut lemak dan fraksi tak terionosasi dari asam/basa
lemah yang lebih mudah diserap kembali. Derajat ionosasi merupakan fungsi
dari pH cairan sekitar dan pH plasma relatif tetap, sedangkan pH urin dapat
bervariasi walaupun dalam keadaan normal bersifat asam. Sebanarnya ginjal
bukan hanya berperan untiuk mengeluarkan sisa-sisa kotoran tetapi juga
berpartisipasi mempertahankan homeostasis ; sebagian melalui fungsinya
dengan sekresi ion H+ pada tubulus distalis. Keragaman pH pada lumen
tubulus mempengaruhi keseimbangan antara bentuk yang terionkan dan yang
tak terionkan, sehingga penyerapan kembali elektrolit lemah mengalami
perubahan.
Untuk asam lemah, penurunan pH mengurangi ionosasi molekul,
sedangkan bentuk tidak terionkan yang larut lemak konsentrasinya di dalam
saluran cerna lebih besar dari konsentrasi dalam plasma. Hal ini
menguntungkan proses penyerapan kembali. Pada keadaan fisiologis normal,
asam asetil salisilat mudah diserap kembali pada tubulus renalis. Maka,
alkalinisasi air kemih melalui perfusi Natrium bikarbonat merupakan cara yang
sering dilakukan pada overdosis obat untuk pengeluaran senyawa-senyawa
seperti asam asetil salisilat atau barbiturat. Sebaliknya juga berlaku untuk basa
lemah Ekresi nya dipengaruhi oleh keasaman urin.Sifat-sifat fisiko-kimia dari
molekul zat aktif dan pH larutan menentukan terjadinya penyerapan kembali.
Namun perlu juga diperhatiakan bahwa adanya ikatan plasmatik dan gradien
difusi hanya tergantung pada bentuk yang tidak terikat.
pH = pKa + log konsentrasi bentuk terionkan (I)
konsenterasi bentuk tak terion (NI)

Sekresi tubuler merupakan suatu mekanisme aktif yang ikut berperan


dalam pengeluaran senyawa asing dari tubuh bersama urin. Sekresi tubuler
akan membantu pengeluaran obat-obat tertentu secara cepat. Ada 2 sistem
transport pada tubulus contortus priximal, sebagian untuk asam-asam organik :
penisilin, metabolit glukoronat atau sulfat, yang lain untuk basa-basa organik :
kinina, amonium kuarterner dan sebagainya.
Kedua sistem tersebut merupakan kriteria transpor aktif transmembran.
Tidak ada tipe transpor yang spesifik untuk suatu molekul, adnya persainagn
untuk transporer yang sama dapat terjadi antara beberapa molekul. Contoh
klasik adalah penisilin dan probenesid. Penisilin merupakan senyawa yang
larut air dan mencapai tubulus proximal untuk disekresi (harga klirens
penisilina lebih besar dari penyaringan glomerulus yaitu 500 ml/menit); laju
Ekresi tidak begitu penting karena obat tersebut mempunyai batas efek
terapetik dan mengharuskan penderita disuntik ulang. Untuk memperpanjang
efek terapetik maka penisilin diberikan bersama dengan probenesid. Sistem
Ekresi probenesid sama dengan sistem Ekresi penisilin, dengan adanya
persaingan pada transporter yang sama, maka probenesid akan
memperlambat Ekresi penisilin karena ionisasi probenesid yang kuat akan
mencegah penyerapan kembali penisilin.Asam para-aminohipurat merupakan
tipe yang sama dengan senyawa yang dikeluarkan oleh ginjal. Pengeluarannya
relatif terjadi sejak awal pengaliran darah dalam ginjal dan hal itu
menguntungkan untuk penentuan aliran darah glomerulus.          
Ekskresi melalui ginjal akan berkurang jika terdapat gangguan fungsi
ginjal. Lain hal nya dengan pengurangan fungsi hati yang tidak dapat
dihitung, pengurangan fungsi ginjal dapat dihitung berdasarkan pengurangan kl
irenskreatinin. Dengan demikian, pengurangan dosis obat pada gangguan
fungsi ginjal dapat dihitung

2. EKSKRESI LEWAT EMPEDU


Pengaliran darah hati menuju canaliculi biliaris serta zat aktif dan
metabolitnya yang terbentuk di dalam hati mengikuti hukum umum
perlintasan membran. Difusi pasif molekul-molekul tergantung pada
ukurannya, sifat fisiko-kimia serta perbedaan konsentrasi. Mekanisme
transpor aktif berperan penting pada Ekresi Obat khususnya pada metabolit
yang lebih polar dibandingkan senyawa induknya seperti trurunan
glokoronat. Seperti pada ginjal, pada empedu juga terdapat 2 sistem
transpor aktif transmembran. Mekanisme transpor aktif ini penting untuk
beberapa molekul antibiotika terutama tetrasiklin.hal ini karena obat dapat
menembus saluran empedu sampai konsentrasi yang cukup untuk
pengobatan infeksi.
Dengan adanya cairan empedu di dalam duodenum maka zat aktif
dan metabolitnya dapat dikeluarkan melalui pembentukan garam, atau zat
aktif diserap kembali di usus, jika sifat-sifat fisiko-kimianya dapat melewati
sawar usus dan masuk kembali dalm sirkulasi (siklus entero-hepatik).
Fenomena ini menyebabkan obat lebih lama berada di dalam tubuh dan
pengeluaran secara definitif baru terjadi melalui ginjal.

3. EKRESI LEWAT FESES


Seperti diketahui zat aktif atau metabolit yang ditiadakan melalui
empedu tidak mengalami siklus entero-hepatik. Di dalam feses terdapat
pula senyawa yang disekresi oleh getah saluran cerna seperti sekresi ludah
(saliva). Feses dapat pula mengandung sejumlah molekul yang dikeluarkan
oleh saluran cerna dan tidak diserap kembali oleh mukosa usus. Obat-obat
tertentu dapat digunakan untuk memerlukan efek terapi setempat pada
sistem pencernaan misalnya sulfaguanidin, bismuth.

4. EKRESI LEWAT PARU


Sistem pernafasan berperan untuk pengeluaran beberapa senyawa
yang berbentuk gas atau zat yang mudah menguap pada suhu tubuh.
Gradien tekanan parsiil capillo-alveolaire yang positif dapat mendorong
terjadinya difusi pasif sehingga terjadi pengeluaran gas tersebut. Intensitas
pengeluaran melalui membran berhubungan erat dengan fenomena
ventilasi yang menjamin pembaharuan udara alveoli dan aliran darah di
paru. Secara umum pada proses difusi akan terjadi keseimbangan antara
tekanan parsiil udara di dalam alveoli dan darah kapiler paru. Penerapan
fenomena difusi alveolo-kapiler misalnya pada pengujian alkohol melalui
napas, terutama bagi pengendara mobil.
5. EKRESI LAINNYA
Pengeluaran obat dari tubuh dapat mempengaruhi kerja obat
meskipun secara umum dapat dikatakan bahwa hal itu tidak terlalu berarti,
kecuali pada kasus khusus misalnya Ekresi tanpa perubahan bentuk
melalui ludah. Oleh sebab itu spiramisin sering diberikan pada stomatologi.
Ekresi yang terbatas ini kadang-kadang dapat digunakan untuk diagnosis
adanya alkaloid dalam air ludah. Pengambilan cuplikan ludah pada saat
perlombaan pacuan kuda dapat mengontrol adanya “doping” kuda dengan
morfin. Selain itu warna merah dari sekresi lakrimalis juga disebabkan oleh
rifampisin. Walaupun pengeluaran obat melalui keringat telah lama dikenal
seperti jodium, brom, kinin dan sebagainya. Namun mekanisme yang terkait
belum diketahui dengan jelas, mungkin bersamaan dengan pembentukan
keringat.
Bentuk yang lain dari Ekresi adalah pengeluaran zat aktif melalui air
susu ibu (ASI). Dengan mekanisme difusi dan fenomena transpor aktif
maka konsentrasi obat tertentu dalam air susu lebih tinggi dibandingkan
konsentrasi plasmatik. ASI lebih asam dibanding plasma, sehingga senyaa
basa (alkaloid) dapat berdifusi dengan mudah. Molekul-molekul berukuran
kecil seperti halnya alkohol dapat segera keluar dan membuat
keseimbangan dengan plasm. Meskipun jumlah yang ditemukan kembali
dalam ASI jarang yang melebihi 1% dari dosis yang diberikan. Namun hal
ini tidak dapat diabaikan karena sistem enzimatik pad bayi belum matang
benar, terutamaenzim konjugasi. Demikian pula sisitem saraf pada bayi
lebih peka dibandingkan pada orang dewasa.
Orang dewasa juga dapat mengalami masalah berkaitan dengan
pengeluaran obat melalui air susu ternak pemakaian penisilin untuk
pengobatan mastitis pada sapi perah merupakan awal dari reaksi kepekaan
terhadap antibiotika pada manusia. Masalahnya tidak terbatas pada hal di
atas, sediaan-sediaan tertentu yang secara luas digunakan pada pertanian
terutama yamg daya larut lemaknya besar, seperti pestisida dan herbisida,
dapat dikeluarkan melalui susu ternak.
Di antara faktor-faktor yang mempengaruhi aktivitas dan toksisitas
obat maka Ekresi melalui perubahan hayati mempunyai peran yang cukup
penting. Karena ginjal berperan dalam proses Ekresi , maka mengingat
kinetika obat yang dapat mencapai organ tersebut perli diperhatikan aturan
penggunaan untuk semua obat pada penderita dengan kegagalan ginjal.Hal
yang sama terjadi pada penderita kegagalan hati dimana terjadi gangguan
fungsi perubahan hayati dan pengeluaran empedu.

D.    Faktor yang Mempengaruhi Ekskresi Obat


1. Sifat fisikokimia: BM, pKa, kelarutan, tekanan uap.
2. pH urin
3. Kondisi patologi
4. Aliran darah
5. Usia
DAFTAR PUSTAKA

Sherwood, Lauralee. Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem. Ed. Ke-2. Jakarta:


EGC, 2001: 463-501

Departemen farmakologi dan terapuritik, 2007. Farmakologi dan terapi. Edisi 5.

Kumpulan kuliah farmakologi / Staf Pengajar Departemen Farmakologi Fakultas


Kedokteran Universitas sriwijaya – Ed.2- Jakarta : EGC,2008

Anda mungkin juga menyukai