PENUGASAN JURNAL

Low-Dose Adrenaline, Promethazine, and Hydrocortisone in the Prevention of

Acute Adverse Reactions to Antivenom following Snakebite: A Randomised,
Double-Blind, Placebo-Controlled Trial

Oleh :
dr. Erwin Fajar
(NIM : 1910018001)

dr. Aji Prabowo

(NIM : 1910018002)

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MULAWARMAN
PPDS ILMU BEDAH
2019
1
 RESUME JURNAL

I. Latar Belakang
Secara global, diperkirakan terdapat 421.000 keracunan bisa dan 20.000
kematian karena gigitan ular terjadi setiap tahun, meskipun insiden dapat
mencapai 1.841.000 kerancunan dan 94.000 kematian.
Populasi dengan beban tertinggi (daerah pedesaan di Asia Selatan, Asia
Tenggara, dan sub Sahara Afrika) mengalami morbiditas dan mortalitas yang
tinggi karena akses yang buruk dan sub optimal dari pelayanan kesehatan, serta
kelangkaan antibisa ular, yang merupakan satu-satunya pengobatan spesifik untuk
gigitan ular juga dapat menjadi masalah.
Antibisa ular merupakan pengobatan utama terhadap gigitan ular. Reaksi
efek samping terhadap antibisa ular yang mengandung protein kuda diamati di
Srilanka dan negara lain di Asia Selatan, reaksi tersebut dapat akut (anafilaktoid
atau pirogenik) atau lambat (tipe serum sickness). Reaksi akut menyebabkan
masalah besar dalam kebanyakan kasus, muncul gejala ringan (urtikaria, mual,
muntah, sakit kepala, dan demam), tetapi pada 40% kasus, reaksi anafilaksis
sistemik berat dapat terjadi, termasuk bronkospasme dan hipotensi. Tingkat
reaksi efek samping terhadap antibisa ular ini tinggi, dari 43% - 81%.
Peningkatan keamanan dalam penanganan pasien dengan gigitan ular
menggunakan antibisa ular adalah prioritas besar. Penggunaan profilaksis
hidrokortison dan antihistamin sebelum infus antibisa ular secara luas dilakukan.
Adrenalin subkutan (epinefrin) pernah dilaporkan secara signifikan mengurangi
insiden efek samping akut dalam satu penelitian prospektif di papua nugini.

II. Metode
Penelitian ini didesain untuk rumah sakit rujukan sekunder di daerah Sri
Lanka dengan insiden gigitan ular yang tinggi. Dimulai pada Maret 2005 di
rumah sakit Anuradhapura, Kurunegala, dan Polonnaruwa, kemudian dialihkan ke
rumah sakit Embilipitiya selama periode November 2005 sampai Mei 2006, dan
setelah itu dialihkan ke rumah sakit Hambantota sampai penelitian selesai.

2
 Seluruh pasien yang datang karena gigitan ular diskrining untuk kelayakan
oleh staf klinis.
Tujuan utama penelitian ini adalah untuk menentukan apakah adrenalin dosis
rendah (0,25 ml larutan adrenalin subkutan 1:1000 atau 250 mikrogram),
prometazin (25 mg intravena), atau hidrokortison (200 mg intravena), diberikan
tunggal atau dalam kombinasi, yang diberikan pra terapi dapat secara signifikan
mengurangi efek samping berat antibisa ular dibandingkan dengan plasebo (NaCl
0,9%) sampai dengan 48 jam.
Efek samping antibisa ular ditetapkan sebagai ringan, sedang, dan berat
berdasarkan klasifikasi internasional dari reaksi anafilaksis.

Pemeriksaan dasar, seperti elektrokardiografi dan penilaian pembekuan darah

dilakukan sesuai indikasi. Pengacakan dilakukan setelah pemeriksaan klinis oleh
dokter bangsal dan setelah persetujuan tertulis diperoleh. Pemantauan reaksi akut
dilakukan secara independen oleh kelompok yang terdiri dari tiga koordinator
penelitian pada lokal masing-masing yang disamarkan terhadap intervensi. Pasien
diobservasi terus-menerus selama 2 jam pertama dan kemudian pada interval 4
jam sampai 48 jam.
Pasien diberi sepuluh ampul antibisa ular yang dilarutkan dalam 500 ml saline
isotonis sebagai infus intravena selama 1 jam.
Jika reaksi terjadi selama infus, atau jika pasien mengalami aritmia,
perubahan elektrokardiogram menjadi iskemik, peningkatan tekanan darah
(peningkatan >30 mmHg untuk sistolik atau >20 mmHg untuk diastolik dari
tekanan darah pra terapi), penurunan tekanan darah (penurunan >20 mmHg untuk

3
 sistolik atau >10 mmHg untuk diastolik dari tekanan darah pra terapi), atau reaksi
anafilaksis setelah obat percobaan dan antibisa ular, pengobatan tepat (terapi
penyelamatan) dilakukan sesuai dengan pertimbangan dokter jaga. Reaksi
terhadap antibisa ular ditatalaksana dengan penghentian sementara infus antibisa
ular, dan memberikan adrenalin 1:1.000 intramuskular sebanyak 0,25 ml (reaksi
ringan) atau 0,5 ml (reaksi sedang dan berat), 25 mg prometazin intravena, atau
200 mg hidrokortison intravena (terapi penyelamatan) secara tunggal atau
kombinasi.

III. Analisis
Peneliti memperkirakan reaksi efek samping akut akan terjadi pada sekitar
40% pasien yang mendapat antibisa ular dan penurunan reaksi akut lebih dari
25% jika ditangani dengan tepat. Menggunakan desain yang diusulkan, ukuran
sampel 1.000 memberikan kekuatan 80% untuk mendeteksi reduksi relatif 25%
dari reaksi efek samping berdasarkan tingkat reaksi oleh terapi tertentu, dengan
p<0,01. Hasil sekunder penelitian ini adalah tingkat reaksi berat dalam 1 atau 6
jam, tingkat dari setiap reaksi efek samping sampai dengan 48 jam, dan reaksi
efek samping akut secara terpisah dari tiap percobaan (ditetapkan sebelumnya
sebagai aritmia, perdarahan intraserebral, atau peningkatan tekanan darah sistolik
>30 mmHg).

Analisis dilakukan dengan metode intention-to-treat menggunakan regresi

logistik dan memperhitungkan pengelompokan oleh lokal tempat uji coba.

4
IV. Hasil
Sebanyak 4.677 pasien yang datang karena gigitan ular ke rumah sakit
percobaan diskrining, dan 1.007 pasien yang memenuhi syarat dilakukan
pengacakan (53 pasien di Anuradhapura, 16 pasien di Embilipitiya, 152 pasien di
Hambantota, 353 pasien di Kurunegala, dan 433 pasien di Polonnaruwa).
Sebanyak 752 pasien (75%) mengalami reaksi akut terhadap antibisa ular
dalam waktu 48 jam setelah pemberian (Tabel 4), 667 reaksi (hampir 90%) terjadi
pada jam pertama (Gambar 2). Dari jumlah tersebut, 9% merupakan reaksi ringan,
48% reaksi sedang, dan 43% reaksi berat; sebanyak 83% reaksi berat terjadi pada
jam pertama. Adrenalin menurunkan tingkat reaksi efek samping berat 43%
dibandingkan dengan plasebo pada jam pertama (OR 0,57, IK 95% 0.43- 0,75;
p< 0,001); dan 38% dalam 48 jam (OR 0.62, 0,51-0,74; p< 0,001). Hidrokortison
atau prometazin tidak memiliki pengaruh yang signifikan terhadap risiko efek
samping berat pada 1 jam atau 48 jam. Pola yang sama diamati pada 6 dan 24 jam
Terdapat beberapa bukti efek kombinasi hidrokortison dan adrenalin mengurangi
efek adrenalin (OR 1,50, IK 95% 1,09-2,07; p=0,013). Selanjutnya, adrenalin,
tetapi tidak untuk hidrokortison atau prometazin, mengurangi jumlah seluruh
reaksi, terutama pada 1 jam pertama. Adrenalin dan prometazin tampak aman .
Hanya 13 (1,3%) pasien meninggal dunia. Seluruh kematian dianggap sebagai
akibat keracunan bisa atau komplikasi selama perawatan intensif terhadap
keracunan bisa ular (satu kematian karena pneumonia, empat karena sepsis, tiga
karena syok, tiga karena gagal ginjal akut, dan dua kematian karena gagal napas).

5
V. Pembahasan
Reaksi terhadap antibisa ular memberikan tantangan yang cukup besar bagi
klinisi yang menangani kasus gigitan ular. Frekuensi reaksi awal terhadap antibisa
ular sangat bervariasi antara individu dan antara batch antibisa ular dari produsen
yang sama, terjadi dengan frekuensi 0,5%-87%, meskipun hanya sebagian kecil
dari reaksi yang mengancam jiwa. Tingkat reaksi mencapai 75% diamati dalam
penelitian ini, sejalan dengan reaksi akut 43%-81% yang diamati dalam tiga
penelitian di Sri Lanka sebelumnya. Adrenalin subkutan dengan dosis rendah
yang diberikan segera sebelum antibisa ular diberikan, secara signifikan

6
mengurangi kejadian efek samping akut antibisa ular dari 43% menjadi 11%.
Namun penggunaan adrenalin juga perlu diperhatian terkait dengan risiko
perdarahan intraserebral yang dapat timbul dari penggunaannya.
Penggunaan hidrokortison dan antihistamin profilaksis sebelum infus antibisa
ular telah diimplementasikan secara luas. Namun, salah satu uji coba acak
terkontrol dengan skala kecil menunjukkan tidak ada manfaat dari penggunaan
antihistamin rutin. Hidrokortison membutuhkan waktu beberapa jam untuk
beraksi dan mungkin tidak efektif sebagai profilaks terhadap efek samping akut
yang terjadi segera setelah pemberian antibisa ular.
Hidrokortison intravena tunggal tidak efektif dalam mencegah reaksi efek
samping akut antibisa ular, tetapi menunjukkan pengurangan reaksi jika diberikan
dengan klorfenamin intravena. Namun, seluruh reaksi adalah ringan atau sedang,
dan uji coba tidak dirancang untuk mempelajari efektivitas klorfenamin saja
sehingga sulit untuk menginterpretasikan hasil. Namun, seluruh reaksi adalah
ringan atau sedang, dan uji coba tidak dirancang untuk mempelajari efektivitas
klorfenamin saja sehingga sulit untuk menginterpretasikan hasil. Penelitian ini
mengikutsertakan lebih dari 1.000 pasien, dan 752 pasien mengalami reaksi efek
samping. Luaran utama yang telah ditetapkan pada penelitian ini adalah
perkembangan reaksi berat dari antibisa ular selama 48 jam pertama setelah
pemberian. Sekitar >80% reaksi berat terjadi selama satu jam pertama setelah
pemberian antibisa ular. Oleh karena itu peneliti memilih untuk fokus pada reaksi
berat selama satu jam pertama. Peneliti menemukan bahwa pemberian adrenalin
secara signifikan dan substansial mengurangi risiko efek samping berat pada 1
jam pertama dan masih diamati sampai 48 jam, namun baik hidrokortison maupun
prometazin tidak memiliki efek yang jelas. Peneliti juga menemukan bahwa dosis
adrenalin subkutan 250 mikrogram aman diberikan setelah gigitan ular, bahkan
pada kasus dimana terdapat koagulopati. Sementara itu, hidrokortison atau
prometazin tidak mengurangi tingkat reaksi berat antibisa ular secara signifikan.
Hidrokortison mengurangi efek menguntungkan dari adrenalin saat terapi
diberikan secara bersamaan. Hidrokortison juga berhubungan dengan peningkatan
risiko kematian, tetapi temuan ini hanya berdasarkan jumlah subjek yang sangat
kecil. Mengingat hidrokortison tidak memiliki manfaat dan bahkan dapat
7
 berbahaya, peneliti merekomendasikan tidak menggunakan hidrokortison sebagai
pra terapi sebelum infus antibisa ular. Mekanisme reaksi antibisa ular belum dapat
dijelaskan dengan pasti. Reaksi akut mungkin disebabkan oleh reaksi
hipersensitivitas tipe 1 (diperantarai IgE), tetapi reaksi antibisa ular sering terjadi
pada individu tanpa paparan protein kuda sebelumnya.
Reaksi awal paling mungkin disebabkan kombinasi reaksi hipersensitivitas
tipe I, aktivasi komplemen, dan efek agregat dari imunoglobulin atau fragmen
immunoglobulin, termasuk Fc, yang dapat ditemukan bahkan pada antibisa ular
yang sangat sangat murni. Infus lambat antibisa ular secara intravena (bukan
pemberian dengan injeksi bolus) juga telah diusulkan sebagai salah satu cara
untuk mengurangi reaksi, meskipun penelitian komparatif skala kecil tidak
menemukan perbedaan dalam tingkat dan keparahan reaksi antara infus dalam 30
menit dan infus dalam 10 menit.

VI. Kesimpulan
Pemberian adrenaline dosis rendah sebelum terapi antivenom terbukti
aman dan mengurangi risiko reaksi parah akut pasca pemberian antivenom ular.

8
 CRITICAL APPRAISAL

Judul Jurnal : Low-Dose Adrenaline, Promethazine, and Hydrocortisone in the

Prevention of Acute Adverse Reactions to Antivenom following
Snakebite: A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled
Trial.
Nama Jurnal : PloS Medicine, Vol. 8, May 10, 2011: 1 - 12
Penulis : H. Asita de Silval, Arunasalam Pathmeswaran, Channa D.
Ranasinha, Shaluka Jayamanne, Senarath B. Samarakoon,
Ariyasena Hittharage, Ranjith Kalupahana, G. Asoka Ratnatilaka,
Wimalasiri Uluwatthage, Jeffrey K. Aronson, Jane M. Armitage,
David G. Lalloo, H. Janaka de Silva.
Tahun Jurnal : 2011

What question did the study ask?

P Snake-bite

I Anti-venom (anti bisa ular)

C Pemberian Adrenaline, Promethazine, dan Hydrocortisone sebagai

profilaksis efek samping antivenom

O Adrenalin dapat mengurangi efek samping berat yang mematikan dari

antivenom

CASP (Critical Appraisal Skills Programme) Randomized Controlled Trial

Checklist

9
Validity

1. Apakah fokus studi Ya Ya.

jelas?
[√] Dijelaskan pada bagian metode Tujuan utama
penelitian ini adalah untuk menentukan
Tidak
apakah adrenalin dosis rendah (0,25 ml
[ ] larutan adrenalin subkutan 1:1000 atau 250
mikrogram), prometazin (25 mg intravena),
atau hidrokortison (200 mg intravena),
diberikan tunggal atau dalam kombinasi, yang
diberikan pra terapi dapat secara signifikan
mengurangi efek samping berat antibisa ular
dibandingkan dengan plasebo (NaCl 0,9%)
sampai dengan 48 jam.

2. Apakah metode yang Ya Ya

digunakan untuk
[√]
menjawab pertanyaan
penelitian sudah tepat? Tidak

[ ]

3. Apakah kelompok Ya Ya.

kasus direkrut dengan
[√] Sesuai dengan kriteria inklusi dan ekslusi
cara yang tepat?
pada tabel 1.
Tidak

[ ]

4. Apakah kelompok Ya Ya.

kontrol direkrut
[√]
dengan cara yang
tepat? Tidak

10
 [ ]

5. Apakah paparan diukur Ya Ya.

dengan akurat untuk
[√ ] Digunakan analisis metode intention-to-treat
meminimalkan bias?
menggunakan regresi logistic dengan interval
Tidak
kepercayaan 95%.
[ ]

6. Apakah faktor pembaur Ya Studi ini tidak mencantumkan faktor pembaur.

telah diperhitungkan oleh
[ ]
penulis? Apakah itu?
Tidak

[√ ]

Results

7. Apa hasil studi ini? Adrenalin secara signifikan mengurangi risiko akut
Seberapa bermakna? antivenom (95% CI 25-67) pada 1 jam pertama dan
sampai dengan 48 jam setelah pemberian antivenom
(95%CI 26-49) dibandingkan placebo (NaCl 0,9%).

Applicability

8. Dapatkah hasilnya Ya Ya
diterapkan pada populasi
[√ ]
lokal?
Tidak

[ ]

9. Apakah hasil studi ini Ya Hasil studi ini sesuai dengan hasil studi
sesuai dengan bukti lain? sebelumnya.
[√ ]

Tidak

[ ]

11
12