Abstrak

Penggunaan benzodiazepin (BZD) jangka panjang tidak dianjurkan dalam pedoman

terapi untuk gangguan kecemasan, tetapi lazim digunakan dalam praktik klinis sehari-
hari. Tinjauan pustaka sistematis dilakukan dengan menggunakan PubMed (pencarian terakhir:
Mei 2019) untuk mengidentifikasi uji acak terkontrol atau Randomized Controlled Trials (RCT)
atau studi pemeliharaan mengikuti RCT tersebut yang meneliti efektivitas BZD pada pasien
dengan gangguan kecemasan selama 13 minggu atau lebih. Kemudian dilakukan meta-analisis
terkait perubahan dalam Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) skor dari baseline melalui
titik akhir, penghentian semua penyebab, efek samping, dan jumlah serangan panik di titik akhir.
Delapan studi diidentifikasi ( N = 1228). Tidak ada perbedaan signifikan dalam semua hasil
antara BZD dan antidepresan setelah perawatan awal 8 minggu. Sementara tidak ada perbedaan
signifikan yang dicatat dalam skor HAM-A perubahan antara BZD dan plasebo, BZD
menghasilkan tingkat penghentian lebih rendah dan peningkatan frekuensi konstipasi dan mulut
kering dari pada plasebo. Studi kami menunjukkan bahwa efektivitas dan keamanan pengobatan
awal 8 minggu, melanjutkan BZD setara dengan antidepresan. Namun jumlah studi yang terbatas
mendorong perlunya penelitian lebih lanjut menganai efektivitas dan keamanan jangka panjang
pengguanaan BZD.
Pengantar
Intervensi psikologis dan farmakologis berperan secara integral dalam pengelolaan
gangguan kecemasan (American Psychiatric Association, 1998; NICE, 2011; Baldwin et al.  ,
2014; Katzman et al. , 2014; Taylor et al. , 2015). Pedoman terapi gangguan kecemasaan saat ini
merekomendasikan penggunaan Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) sebagai salah
satu intervensi lini pertama, sementara penggunaan benzodiazepin (BZDs) dalam jangka panjang
umumnya tidak didukung mengingat sejumlah potensi efek samping yang serius, seperti
ketergantungan, sedasi, dan gangguan kognitif (American Psychiatric Association,
1998; BAGUS, 2011; Baldwin et al. , 2014 ; Katzman et al., 2014; Taylor et al. ,
2015). Misalnya, pedoman American Psychiatric Association merekomendasikan SSRI sebagai
pilihan terbaik farmakoterapi untuk pasien gangguan panik; Penggunaan BZD jangka pendek
hanya disarankan ketika kontrol cepat dari gejala diperlukan (American Psychiatric Association,
1998. Begitu pula dengan National Institute for Health and Clinical Excellence, tidak
mendukung penggunaan BZD dalam pengobatan gangguan panik dan gangguan kecemasan
umum, kecuali sebagai terapi jangka pendek selama krisis (NICE, 2011).
Meskipun tidak cukup empiris, penggunaan BZD untuk terapi kecemasan dan gangguan terkait
lazim didunakan di seluruh dunia (Cunningham et al., 2010 ; Moylan et al., 2012; Olfson et al.,
2015; Huerta et al., 2016; Takeshima et al., 2016). Misalnya, menurut data dari Amerika Serikat,
sekitar 5,2% dari populasi umum usia 18-80 tahun menggunakan BZD pada 2008, dan proporsi
orang yang menggunakan BZD lebih dari 120 hari meningkat dengan usia dari 14,7% (18-35
tahun) hingga 31,4% (65-80 tahun) (Olfson et al. , 2015). Di Inggris, Kolumbia, dan Kanada
diperkirakan 8,4% dari populasi umum menggunakan BZD pada tahun 2006 dengan 3,5%
menggunakannya lebih dari 100 hari (Cunningham et al. , 2010). Berdasarkan database klaim
besar dari 2005 hingga 2014 di Jepang, di antaranya 84.412 pasien dengan resep BZD baru,
38,5%
menggunakan BZD selama 3 bulan, 15,2% selama 1 tahun, dan 4,9% selama 8
tahun (Takeshima et al., 2016). Jadi, terdapat kesenjangan besar antara rekomendasi pedoman
dan
dunia praktik klinis mengenai penggunaan BZD untuk mengelola gangguan kecemasan.
Mengingat sifat kronis dari gangguan kecemasan, pengelolaan perawatan jangka panjang
sangat penting dalam praktik klinis. Namun terlepas dari penelitian yang meneliti prevalensi
penggunaan BZD jangka panjang dalam praktek, sebagai tambahan pengetahuan, belum ada
tinjauan sistematis dan meta-analisis yang menyelidiki efektivitas dan keamanan penggunaan
BZD jangka panjang pada gangguan kecemasan. Tujuan penelitian ini adalah untuk menjelaskan
secara klinis masalah yang relevan dengan menilai secara kritis data dari uji acak terkontrol
(RCT) yang telah ada di lapangan. Tinjauan sistematis dari bukti yang ada diharapkan dapat
meningkatkan pemahaman kita tentang praktik umum tetapi kontroversial ini.
Metode
Prosedur
Pedoman Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)
(Moher et al., 2009) diikuti untuk memastikan transparansi dan kelengkapan laporan. Pencarian
literatur, pemilihan studi, penilaian kelayakan, dan ekstraksi data dilakukan secara independen
oleh dua penulis (MS dan To.K.). Setiap perbedaan diselesaikan melalui diskusi hingga tercapai
kesepakatan.
Pencarian literatur
Pencarian literatur sistematis dilakukan menggunakan PubMed untuk mengidentifikasi RCT
yang menguji efektivitas dan keamanan BZD pada pasien dengan gangguan kecemasan untuk
durasi 13 minggu atau lebih. Pencarian menggunakan istilah berikut: “benzodiazepine” DAN
“long-term” ATAU “maintenece” ATAU “prevention”. Pencarian dibatasi terkait hanya terkait
dengan “clinical trials”, “human”, dan “English”'. Referensi silang dari artikel yang
diidentifikasi juga dilakukan agar lebih komprehensif. Pencarian terakhir dilakukan pada Mei
2019.
Kriteria inklusi
Studi yang dimasukkan memenuhi kriteria berikut: (1) menargetkan pasien yang didiagnosis
dengan gangguan kecemasan; (2) RCT atau studi pemeliharaan mengikuti RCT; (3) sebuah
penelitian durasi setidaknya 13 minggu; dan (4) termasuk setidaknya satu pengobatan
monoterapi BZD.
Parameter hasil dan ekstraksi data
Hasil utama didefinisikan sebagai perubahan dalam Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A)
skor antara baseline dan titik akhir (Hamilton, 1959) . Hasil sekunder termasuk tingkat
penghentian semua penyebab, tingkat efek samping, dan jumlah total serangan panik di titik
akhir.
Analisis intention-to-treat diterapkan bila memungkinkan. Penulis dihubungi untuk memberikan
informasi yang hilang dan data yang tidak dipublikasikan. Dalam kasus di mana nilai standar
deviasi tidak dilaporkan dalam penelitian asli, kami menambahkan nilai-nilai yang hilang dengan
menghubungi penulis, menghitung nilai standar deviasi dari data yang tersedia, atau mengukur
standara deviasi yang digambarkan gambaran yang diperbesar.
Analisis data
Meta-analisis berdasarkan model efek-acak dilakukan menggunakan Comprehensive Meta-
Analysis versi 1 (Biostat, Inc. 14 North Dean Street Englewood, New Jersey, Amerika
Serikat. http : //www.meta-analysis.com/index.php). Bias koreksi perbedaan rata-rata
terstandarisasi (Hedges 'g) dihitung pada perubahan skor HAM-A. Nilai rasio dihitung pada
jumlah serangan panik, dihitung dengan tingkat insiden serangan panik dalam kelompok BZD
dibagi dengan kelompok pembandingnya di titik akhir. Rasio risiko dihitung untuk penghentian
semua penyebab dan efek samping. Untuk efek samping, meta-analisis dilakukan ketika efek
samping dilaporkan dalam dua atau lebih studi. Dua sisi 95% Interval kepercayaan (CI)
digunakan untuk menilai signifikansi, sesuai dengan atau CI termasuk nilai nol. Begitu pula
heterogenitas, nilai τ  2 , I 2 , Q , dan P juga dilaporkan. Bias publikasi dinilai dengan funnel
plots.
Hasil
Pencarian awal melalui PubMed mengidentifikasi 1936 laporan potensial. Dari jumlah
tersebut, terpilih 34 studi yang relevan dengan tinjauan kami untuk dilakukan pemeriksaan lebih
lanjut. Referensi silang selanjutnya mengidentifikasi 16 studi yang meneliti penggunaan BZD
jangka panjan. Kemudian 50 studi ini dilakukan penialaian eligibilitas. Gambar 1 menunjukkan
alur pencarian literatur kami; sebanyak delapan studi memenuhi kriteria seleksi kami.
Gambaran umum semua studi
Tabel 1 merangkum desain, metode, dan demografi data dari studi. Hasil dan efek
samping yang dilaporkan dalam studi ini dirangkum dalam Tabel 2 dan Tabel 3.
Uji Acak Terkontrol (RCT)
Empat studi merupakan RCT dengan durasi masing-masing 6 bulan, 6 bulan, 24 minggu,
dan 16 minggu (Siassi et al., 1975; Gross, 1977; Fabre et al., 1981; Cohn dan Wilcox, 1984).
Siassi et al.  (1975 ) melakukan RCT selama 6 bulan untuk membandingkan efektivitas
dan keamanan lorazepam dengan diazepam pada 54 pasien dengan kecemasan sedang hingga
berat (Siassi et al. , 1975). Kedua obat menunjukkan efek terapeutik yang konsisten selama
periode tersebut, dengan penurunan skor HAM-A dari 32,8 menjadi 18,3 pada pasien dengan
lorazepam dan dari 31.1 hingga 20.7 pada pasien dengan diazepam. Tidak ada pasien
melaporkan efek samping dan indikasi ketergantungan obat.
Gross et al (1977) juga membandingkan lorazepam dan diazepa pada 50 pasien yang
menderita kecemasan neurosis atau depresi neurosis. RCT selama 6 bulan menunjukkan bahwa
kedua obat tersebut memiliki efektivitas yang sama, dengan penurunan Skor HAM-A dari 36,3
hingga 18,3 pada pasien dengan lorazepam dan dari 35,6 ke 19,6 pada pasien dengan
diazepam. Tidak ada efek samping yang signifikan secara klinis dan atenuasi dalam efektivitas
obat yang diberikan terus-menerus.
 Fabre et al. (1981 ) mengevaluasi efektivitas dan keamanan ketazolam dan diazepam
yang diberikan selama 24 minggu diikuti dengan periode putus obat selama 2 minggu pada 139
pasien rawat jalan dengan neurosis kecemasan kronis. Rata-rata perubahan skor HAM-A dari
baseline ke minggu 24 adalah 32,4-16,6 dalam kelompok ketazolam dan 34,7-16,2 dalam
kelompok diazepam. Hal ini menunjukkan efektivitas yang sama pada kedua obat tersebut. Efek
samping yang sering terjadi adalah depresi, kebingungan, dan insomnia pada kelompok
ketazolam dan depresi, nyeri kepala, dan takikardia pada kelompok diazepam. 
Cohn dan Wilcox (1984) membandingkan efektivitas dan keamanan alprazolam dan
lorazepam selama 16 minggu menggunakan uji acak terkontrol, 2 penyamaran, kontrol plasebo
pada 200 pasien dengan kecemasan sedang sampai berat. Kedua obat tersebut lebih efektif dari
plasebo dalam mengurangi skor HAM-A: 28,6 menjadi 18,8 pada kelompok alprazolam, 28,5
hingga 20,6 pada kelompok lorazepam, dan 27,2 hingga 24,5 pada kelompok plasebo. Efek
samping utama adalah sedasi dan kantuk; frekuensi efek samping tersebut sama pada kelompok
alprazolam dan lorazepam dan dua kali lebih tinggi dari pada kelompok plasebo.
 Gambar 1. Alur Penentuan Studi
Studi pemeliharaan setelah uji acak terkontrol
Empat dari 8 studi yang memenuhi kriteria seleksi kami merupakan studi pemeliharaan
mengikuti RCT yang berlangsung selama masing-masing 7, 8, 8, dan 36 bulan (Rickels et al.,
1988; Curtis
et al  , 1993; Schweizer  et al., 1993; Nardi et al., 2012).
Rickels et al. (1988 ) meneliti risiko putus obat clorazepate dan buspirone pada 150
pasien (134 dengan gangguan kecemasan umum dan 16 dengan gangguan panik). Setelah
menyelesaikan pengobatan akut 4 minggu dengan pemberian buspirone atau clorazepate secara
acak pada pasien dengan respon klinis yang memuaskan dilanjutkan dengan fase perawatan
selama 20 minggu. Selama fase akut dan pemeliharaan, kedua obat tersebut efektif untuk
menurunkan kecemasan menurut skor HAM-A, dari 25.2 ke 8.9 pada kelompok clorazepate dan
dari 24.7 ke
9.3 pada kelompok buspirone. Mengantuk dan kelelahan merupakan efek samping yang sering
dilaporkan pada kedua kelompok.
Tabel 1. Deskripsi Studi Terpilih

Curtis et al. (1993 ) melakukan perbandingan 2 penyamaran terapi pemeliharaan (hingga

8 bulan) gangguan panik dengan alprazolam, imipramine, atau plasebo pada 181 pasien yang
telah berespon dengan rejimen yang sama dalam 8 minggu pengobatan secara acak. Perawatan
aktif lebih efektif dari pada plasebo selama 2 bulan pertama, ditandai dengan total serangan
panik yang lebih sedikit dan skor HAM-A yang lebih rendah. Kelompok alprazolam dan
imipramine mempertahankan atau memperpanjang perbaikan selama 6 bulan selanjutnya 6 bulan
tanpa efek samping yang serius. Dari baseline hingga bulan 8, skor HAM-A berubah dari 19,3
menjadi 5,5 pada kelompok alprazolam, dari 20,1 ke 3,9 pada kelompok imipramine, dan dari
20,0 ke 4,6 pada kelompokplasebo.
Tabel 2. Hasil dari Studi Terpilih
Tabel 2. Efek Samping yang Teridentifikasi pada Studi Terpilih
 Schweizer et al. (1993 ) melakukan perbandingan 2 penyamaran dan kotrol plasebo pada
alprazolam dan imipramine selama 8 bulan. Seratus enam pasien didiagnosis gangguan panik
secara acak diberikan alprazolam, imipramine, atau plasebo. Pada saat penyelesaian 8 minggu
terwapi awal, pasien yang melaporkan adanya peningkatan dilanjutkan dalam 6 bulan fase
perawatan dengan terapi yang sama. Semua pasien yang menyelesaikan fase perawatan (64,5%
pada kelompok alprazolam, 26,5% pada kelompok imipramine, dan 25,8% pada kelompok
plasebo) bebas panik pada akhir perawatan 8 bulan. Tiga efek samping teratas selama fase
pemeliharaan pada kelompok alprazolam adalah sedasi (40%), gugup (37%), dan mudah marah
(37%).
Nardi et al. (2012 ) membandingkan efektiviitas dan keamanan clonazepam ( n = 63) dan
paroxetine (n=57) pada pasien dengan gangguan panik selama 36 bulan. Pasien dengan
peningkatan selama perawatan 8 minggu awal dilanjutkan dengan monoterapi clonazepam
(n=47) atau paroxetine (n=37). Pengobatan jangka panjang dengan clonazepam menghasilkan
penurunan skor HAM-A yang lebih baik dari pada paroxetine (rata-rata perbedaan skor HAM-A
masing-masing −5.6 dan −4). Kedua perawatan juga mengurangi jumlah serangan panik. Pasien
pada kelompok clonazepam mengalami efek samping yang jauh lebih sedikit dari pada kelompok
paroxetine (28,9% berbanding 70,6%, P <0,001).