REGULATORY CONTROL PERSPECTIVE

ON STERILE Product MANUFACTURING

DRA. TOGI J. HUTADJULU, APT,
MHA
DIREKTUR PENGAWASAN PRODUKSI PT DAN PKRT
OUTLINE
1 Pendahuluan
1.

2. Pembuatan Produk Steril

3. Hasil Pengawasan Implementasi

CPOB Produksi Produk Steril

4. Penutup
Pendahuluan
 VISI & MISI BADAN POM
(2015-2019)
VISI
• Obat dan Makanan Aman
Meningkatkan Kesehatan • Meningkatnya jaminan produk
Masyarakat dan Daya Saing
Obat dan Makanan aman,
g
Bangsa
bermanfaat,
b f t dan
d bermutu
b t
MISI dalam rangka meningkatkan
• Meningkatkan sistem pengawasan kesehatan masyarakat
Obat dan Makanan berbasis risiko • Meningkatnya
g y daya
y saingg Obat
untuk melindungi masyarakat dan Makanan di pasar Lokal
• Mendorong kemandirian pelaku dan Global dengan menjamin
usaha dalam memberikan jaminan mutu dan mendukung inovasi
k
keamanan Ob t d
Obat dan Makanan
M k
serta memperkuat kemitraan
dengan pemangku kepentingan
• Meningkatkan
g kapasitas
p
kelembagaan BPOM
 SASARAN STRATEGIS
(2015-2019)

Menguatnya Sistem Pengawasan Obat dan Makanan

• Persentase obat yang memenuhi syarat meningkat

Meningkatnya jaminan kualitas pembinaan dan

bimbingan dalam mendorong kemandirian pelaku usaha
dan kemitraan dengan pemangku kepentingan
• Jumlah industri farmasi yang meningkat kemandiriannya

Meningkatnya kualitas kapasitas kelembagaan BPOM

• Capaian pelaksanaan Reformasi Birokrasi di BPOM

 Kemitraan Sesuai 3 Pilar
Pengawasan
Obat dan Makanan yang
Aman, Bermanfaat dan Bermutu

Industri Farmasi Badan POM Masyarakat

Sesuai konsep 3 pilar pengawasan, dalam menjalankan tugasnya -

Badan POM perlu didukung oleh peran serta dan komitmen kuat dari
para stakeholder (Industri farmasi dan Masyarakat)
 Dasar Hukum Pengawasan
Produksi

 UU No. 36 tahun 2009 tentang Kesehatan :

 Pasal
98 ayat (1): “ Sediaan farmasi dan alkes harus
aman,berkhasiat/bermanfaat, bermutu dan terjangkau”
 Pasal105 ayat (1) “Sediaan farmasi yang berupa Obat dan Bahan
Obat hrs memenuhi syarat farmakope Indo at buku standar lainnya ”
 PP No. 72 tahun 1998
 Pasal 5 ayat (1):“ Produksi Sediaan farmasi dan alat kesehatan harus
dilakukan dengan cara produksi yang baikbaik”
 Permenkes No. 1799/MENKES/PER/XII/2010
 Pasal 8 Ayat 1 Industri farmasi wajib memenuhi persyaratan CPOB
 Per Ka Badan POM RI No. HK.03.1.33.12.12.8195 Tahun 2012
 Penerapan pedoman cara pembuatan obat yang baik
Referensi Inspeksi CPOB

1. Pedoman CPOB Tahun 2012

2. Petunjuk Operasional Penerapan
Pedoman CPOB Tahun 2012
3. PIC/S Guideline
4. WHO Technical Report Series
Pembuatan Produk
Steril
Fil fi
Filosofi

 Dibuat dengan persyaratan khusus dengan

j
tujuan p
memperkecil risiko p
pencemaran mikroba,
partikulat dan pirogen.

• Pelatihan
P l tih
• Pengetahuan
• Ketrampilan
• Sikap personil

 Pelaksanaan proses akhir atau pengujian produk

jadi tidak dapat dijadikan sebagai satu-satunya
satu satunya
andalan untuk menjamin sterilitas atau aspek
mutu lain.
Ketentuan Umum

 Pembuatan pproduk steril sebaiknya

y sebaiknya
y mel sterilisasi akhir dg
g
panas dlm wadah akhir. Jika tidak mungkin, produk diproses secara
aseptis.
 Pembuatan harus dilakukan di area bersih  standar kebersihan yang
sesuai
 Suplai udara bersih (menggunakan filter yang sesuai)
 Ruang penyangga untuk
o P
Personnel
l dan/atau
d / t peralatan
l t
o Bahan
 Area yang terpisah untuk berbagai kegiatan
o Penyiapan komponen (wadah dan penutup)
o pembuatan, pengisian, sterilisasi produk dll
 Pedoman dalam
Pembuatan Produk Steril

Pedoman CPOB Tahun 2012

2012, Aneks
1 Pembuatan Produk Steril

POPP CPOB Tahun 2012 Jilid II,

II Aneks
1 Pembuatan Produk Steril

*) Ketentuan umum mengacu pada Pedoman CPOB Tahun 2012

Pedoman CPOB Tahun 2012,
Aneks 1 (1)

Umum
• Area bersih untuk pembuatan produk steril digolongkan
berdasarkan karakteristik lingkungan yang dipersyaratkan.
• Kondisi “operasional”
operasional dan “nonoperasional”
nonoperasional hendaklah
ditetapkanuntuk tiap ruang bersih.

Klasifikasi Ruang Bersih dan Sarana Udara Bersih

• Klasifikasi ruang bersih dan sarana udara bersih sesuai
dengan EN ISO 14644-1 terdiri dari kelas A sampai dengan
kelas D.
D
Klasifikasi Kebersihan
Ruang Pembuatan Obat
Nonoperasional Operasional
Ukuran
Partikel
Jumlah maksimum partikel /m³ yang diperbolehkan
Kelas
> 0,5
0 5 µm
m > 5 µm
m > 0,5
0 5 µm
m > 5 µm
m
A 3.520 20 3.520 20

B 3.520 29 352.000 2.900

C 352.000 2.900 3.520.000 29.000

Tidak Tidak
D 3.520.000 29.000
ditetapkan ditetapkan
Tidak Tidak
E 3.520.000 29.000
ditetapkan ditetapkan
Klasifikasi Kebersihan
Ruang Pembuatan Obat
Batas yang Disarankan utk Cemaran Mikroba

Sampel udara Sarung Tangan 5

Kelas Cawan Papar Cawan Kontak
cfu/m3 jari cfu/sar tangan
A
<1 <1 <1 <1

B
10 5 5 5

C
100 50 25 -

D 200 100 50 -
Pedoman CPOB Tahun 2012
2012,
Aneks 1 (2)
Pemantauan Ruang Bersih dan Sarana
Udara Bersih
• Dilakukan secara rutin pada saat kegiatan
berlangsung
• penentuan lokasi pengambilan sampel analisis risiko.
• Batas waspada dan batas bertindak hasil
pemantauan p
p partikulat dan mikroba
• Pemantauan jumlah partikel ukuran > 5,0 μm di kelas A
dan B penting karena merupakan sarana untuk
deteksi dini kegagalan.
• Pemantauan kelas C dan D pada saat kegiatan rutin
dilakukan sesuai prinsip manajemen risiko mutu.
Pedoman CPOB Tahun 2012,
Aneks 1 (3)
Produk yang Disterilisasi Akhir
• Penyiapan komponen dilakukan di area minimal
kelas D.
• Pengisian dilakukan di area minimal kelas C.
Bil ada
• Bila d risiko
i ik dil
diluar k bi
kebiasaan ii
 pengisian di k l
kelas
A dengan latar belakang kelas C.

Pembuatan Secara Aseptis

• Penanganan bahan awal dan komponen steril
dilakukan di kelas A latar belakang g kelas B.
• Pembuatan larutan yang akan disterilisasi secara
filtrasi hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas C.
 Pedoman CPOB Tahun 2012,
Aneks 1 (4)
Personalia
• Jumlah dibatasi, terkualifikasi.
• Inspeksi dan pengawasan proses aseptis dilaksanakan sedapat mungkin
di luar area bersih.
bersih
• Pakaian dan mutunya disesuaikan dengan proses dan kelas kebersihan
area kerja.
Bangunan
g dan Fasilitas
• Agari dihindari oleh supervisor entry yg tdk diperlukan
• Di area bersih, semua permukaan yang terpapar hendaklah halus, kedap
air dan tidak retak  mengurangi pelepasan atau akumulasi partikel atau
mikroba
ik b dan
d untuk
t k memungkinkan
ki k penggunaan berulang
b l bahan
b h
pembersih dan bahan.
• False ceilings hendaklah diseal.
• Bak cuci dan drainase: dilarang di area Kelas A/B.
A/B
• pola aliran udara tidak menimbulkan risiko pencemaran pembuktian
• Sistem peringatan tersedia  mengindikasikan kegagalan pasokan
udara.
 Pedoman CPOB Tahun 2012,
Aneks 1 (5)
Peralatan
P l t
• Ban berjalan tidak boleh menembus sekat yang membatasi area Kelas A atau B
dengan ruang proses yang mempunyai standar kebersihan lebih rendah, kecuali
ban berjalan tersebut dapat secara terus-menerus disterilkan (misal melalui
terowongan sterilisasi).
• Validasi dan perawatan terencana untuk semua peralatan ( a.l. sterilisator, sistem
penanganan dan penyaringan udara, ventilasi udara, filter gas, sistem pengolahan,
penyimpanan dan pendistribusian air)

Sanitasi
• Disinfektan dan detergen hendaklah dipantau terhadap cemaran mikroba.
• Fumigasi dalam area bersih dapat bermanfaat untuk mengurangi kontaminasi
mikrobiologis pada tempat yang tidak terjangkau.

Air
• Air yang digunakan untuk formulasi hendaklah diperlakukan sebagai bahan awal. awal
• Air untuk Injeksi (WFI)hendaklah diproduksi, disimpan dan didistribusikan dengan
cara yang dapat mencegah pertumbuhan mikroba.
Pedoman CPOB Tahun 2012,,
Aneks 1 (6)

Pengolahan

• Validasi proses aseptis yang mencakup uji simulasi proses

• Jumlah wadah yang digunakan untuk media fill hendaklah
cukup memungkinkan evaluasi absah.
• Semua gas yang dialirkan ke dalam larutan atau digunakan
untuk menyelimuti produk  dilewatkan melalui filter
penyaring mikroba.
• Bioburden hendaklah dipantau
p sebelum p
proses sterilisasi.
 Pedoman CPOB Tahun 2012,,
Aneks 1 (7)

Sterilisasi

• Sterilisasi dapat dicapai dengan penggunaan panas basah atau

panas kering, dengan radiasi pengionan, dengan etilen oksida
atau dengan filtrasi yang dilanjutkan dengan pengisian secara
aseptis ke dalamwadah akhir yang steril
• Validasi proses sterilisasi
• Indikator biologis: digunakanuntuk memantau proses sterilisasi.
• Catatan sterilisasi atau salinannya hendaklah tersedia untuk tiap
siklus sterilisasi.
sterilisasi
Pedoman CPOB Tahun 2012
2012,
Aneks 1 (8)
Pengawasan Mutu
• Uji sterilitas yang dilakukan terhadap
produk jadi sbg bagian akhir dari
rangkaian tindakan pengendalian untuk
memastikan sterilitas dari produk.
• Kepastian sterilitas dari produk jadi
diperoleh melalui validasi siklus sterilisasi
untuk produk yang disterilisasi akhir, dan
melalui “media fill” untuk produk yang
diproses secara aseptis.
Hasil Pengawasan
Implementasi CPOB
di Fasilitas Steril
 Data Sanksi Fasilitas Produksi
Steril

6
6
5 Keterangan:
K t
5
 P : Peringatan
4  PK : Peringatan Keras
3  LP : Larangan
g
3 Produksi
 PSK: Penghentian
2
111 1 1111 1 1 1 1 Sementara Kegiatan
1
0 0
0
P P& PK PK & LP LP PSK
Recall
2011 2012 2013 2014 2015
 Temuan terkait Fasilitas
Produksi Steril (1)
 Sistem peringatan terkait pasokan udara ke area produksi (Aneks 1
Butir 60)
 Hiygiene sanitasi misal terkait pencucian pakaian area bersih
(Aneks 1 Butir 47).

 Aneks 1 Butir 47: Pakaian untuk area bersih hendaklah dicuci dan ditangani
sedemikian rupa sehingga tidak menyebabkan kontaminan tambahan yang
kemudian akan terlepas. Cara penanganan ini hendaklah mengikuti
prosedur tertulis. Sebaiknya tersedia fasilitas khusus untuk pencucian pakaian
area bersih. Penanganan yang tidak tepat terhadap pakaian area bersih
akan merusak serat dan dapat meningkatkan risiko pelepasan partikel.
 Aneks 1 Butir 60: Sistem peringatan hendaklah tersedia untuk
mengindikasikan kegagalan pasokan udara.udara Indikator perbedaan tekanan
udara hendaklah dipasang di antara area di mana hal tersebut sangat
penting. Perbedaan tekanan udara ini hendaklah dicatat secara teratur
atau didokumentasikan.
 Temuan terkait Fasilitas Produksi
Steril (2)
 Pengujian kompatibilitas filter (Pedoman CPOB Tahun 2012 Aneks 1
Butir 140)
 Validasi pola muatan pada proses sterilisasi (Pedoman CPOB 2012
Butir Aneks 1 Butir 108)
 Data
a a du
dukung
u g pepemilihan
a metode
e ode sterilisasi
s e sas ((Pedoman
edo a CPOB
C O 2012
0 Butir
u
Aneks 1 Butir 106 dan 107)
Aneks 1 Butir 106: Sebelum proses sterilisasi digunakan ketepatan untuk produk terkait dan efikasinya untuk
mencapai kondisi sterilisasi yang diinginkan pada semua
bagian dari tiap jenis beban yang harus diproses,
diproses hendaklah dibuktikan dengan pengukuran fisis dan
bila diperlukan menggunakan indikator biologis. Keabsahan
proses hendaklah diverifikasi pada interval yang
dijadwalkan, minimal sekali setahun, dan bilamana ada
modifikasi yang signifikan pada peralatan. Catatan hasil hendaklah disimpan.
Aneks 1 Butir 107: Untuk mendapatkan sterilisasi yang efektif, semua bahan harus dicakup dalam penanganan yang
dipersyaratkan dan proses hendaklah didesain untuk memastikan hal ini dapat dicapai.
Aneks 1 Butir 108: Pola muatan yang tervalidasi hendaklah ditetapkan untuk semua proses sterilisasi.
Aneks 1 Butir 140: Filter hendaklah tidak memengaruhi mutu produk dengan menghilangkan bahan produk atau dengan
melepaskan bahan filter ke dalam produk.
 Temuan terkait Fasilitas Produksi
Steril (3)
 Pelaksanaan media fill (Pedoman CPOB 2012 Aneks 1 Butir 85)
 Validasi ujij sterilitas ((Pedoman CPOB 2012 Aneks 1 Butir 155))
 Kualifikasi terhadap personil yang bekerja di fasilitas produksi
aseptis (Pedoman CPOB 2012 Aneks 1 Butir 38)

 Aneks 1 Butir 38: Personil yang bekerja di area bersih dan steril hendaklah dipilih
secara seksama untuk memastikan bahwa mereka dapat diandalkan untuk bekerja
dengan penuh disiplin dan tidak mengidap suatu penyakit atau dalam kondisi
k
kesehatan
h t yang dapat
d t menimbulkan
i b lk b h
bahaya pencemaran mikrobiologis
ik bi l i terhadap
t h d
produk.
 Aneks 1 Butir 85: Validasi proses aseptis hendaklah mencakup uji simulasi proses
menggunakan media pertumbuhan (media fill).
 Aneks
A k 1 Butir
B ti 155:
155 Uji sterilitas
t ilit yang dil dilakukan
k k t h d
terhadap produk
d k jadi
j di hendaklah
h d kl h
dianggap hanya sebagai bagian akhir dari rangkaian tindakan pengendalian untuk
memastikan sterilitas dari produk. Uji sterilitas ini hendaklah divalidasi untuk produk
yang berkaitan.
 PENUTUP

Fokus p
prioritas p
pengawasan
g Badan POM adalah
perlindungan konsumen dan peningkatan daya saing
produksi nasional.

Harus ada komitmen dan dukungan dari kedua pihak

untuk melakukan peran masing-masing secara konsisten.

Key personil dan personil yang terlibat dalam pembuatan

obat steril harus senantiasa meningkatkan kompetensi;
memahami regulasi dan mengikuti perkembangan IPTEK di
bidang pembuatan obat utamanya produk steril.

Produk steril memiliki potensi risiko yang tnggi sehingga

diperlukan perhatian yang khusus untuk menghasilkan
produk yang bermutu dan berkualitas.