Efek antidepresan yang kuat dari (R, S) -ketamin

adalah salah satu penemuan paling penting dalam

penelitian mood
selama setengah abad terakhir. Penggunaan non-label
(R, S) -ketamine, yang merupakan campuran yang
sama dari (R) -ketamine dan (S) -
ketamin, telah menjadi sangat populer di Amerika
Serikat (AS) untuk depresi yang resisten terhadap
pengobatan. Pada bulan Maret
5, 2019, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika
Serikat menyetujui semprotan seng (seng) -ketamin
untuk digunakan dalam depresi yang tahan terhadap
perawatan, meskipun penggunaannya terbatas pada
kantor atau klinik medis bersertifikat. Pada 19
Desember
2019, (S) -ketamin nasal disetujui untuk indikasi yang
sama di Eropa. Namun, terlepas dari potensinya
untuk manfaat, ada beberapa kekhawatiran tentang
kemanjuran semprotan seng (-ketamin).
Mengumpulkan bukti
dari studi praklinis menunjukkan bahwa (R) -ketamin
memiliki potensi yang lebih besar dan efek
antidepresan yang lebih tahan lama
dari (S) -ketamin dalam model hewan depresi, dan
bahwa (R) -ketamin memiliki lebih sedikit efek
samping yang merugikan daripada
baik (R, S) -ketamin atau (S) -ketamine. Dengan
demikian, studi klinis (R) -ketamine pada manusia
sekarang sedang dilakukan
Perception Neuroscience Ltd. Dalam artikel ini, kami
meninjau sejarah singkat (R, S) -ketamin dan dua
enansiomernya sebagai antidepresan baru. Kami juga
membahas mekanisme aksi antidepresan ketamin

Lebih dari 300 juta orang dari segala usia menderita

depresi,
yang merupakan kontributor utama beban penyakit
global secara keseluruhan
(WHO, 2017). Sekitar sepertiga dari pasien depresi
memiliki
bentuk depresi yang kebal terhadap pengobatan setelah
melakukan uji coba tipikal antidepresan seperti
selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) dan
inhibitor reuptake serotonin dan norepinefrin (SNRI).
Bahkan,
antidepresan ini terbukti tidak efektif dalam
pengobatan ide bunuh diri pada pasien dengan depresi
berat. Terapi baru
agen karena itu diperlukan untuk memenuhi kebutuhan
yang tidak terpenuhi ini. Baru-baru ini
dekade, (R, S) -ketamine (Gbr. 1) telah menjadi
perhatian para ahli saraf dan psikiater di seluruh dunia
karena menghasilkan
efek antidepresan pada pasien dengan depresi yang
resisten terhadap pengobatan
(Duman, 2018; Gould et al., 2019; Hashimoto, 2016a;
Hashimoto,
2016b; Hashimoto, 2017; Hashimoto, 2019a; Krystal et
al., 2019;
Murrough et al., 2017; Witkin et al., 2018; Zhang dan
Hashimoto,
2019b).

Dalam artikel ini, kami menawarkan tinjauan sejarah

singkat (R, S) -ketamin dan dua enansiomernya sebagai
antidepresan baru. Selanjutnya,
kami membahas mekanisme aksi untuk efek
antidepresan ketamin.
Brief history of ketamine

Penemuan efek antidepresan ketamin adalah salah

satunya
penemuan paling penting dari setengah abad terakhir.
Awalnya tidak dikembangkan sebagai antidepresan,
butuh perjalanan panjang dan menarik
dokter dan peneliti untuk menemukan antidepresan
yang bekerja cepat
efek (Gbr. 2). Sejarah ketamin dapat ditelusuri kembali
ke tahun 1956
ketika phencyclidine (PCP) pertama kali disintesis
sebagai anestesi umum
oleh perusahaan farmasi Parke-Davis (Maddox et al.,
1965). Itu
memiliki konstanta penghambatan (Ki) 0,06 μM di N-
metil-D-aspartat
reseptor (NMDAR) (Gbr. 1) (Domino dan Luby, 2012;
Mion, 2017).
Namun, penelitian selanjutnya pada manusia
mengungkapkan bahwa PCP dapat menyebabkan
tingkat efek samping yang tinggi, termasuk halusinasi,
delirium pasca operasi, dan kebingungan (Bush, 2013;
Domino dan Luby, 2012; Hoiseth
et al., 2005),
Dalam upaya mengidentifikasi alternatif untuk PCP
tanpa serius
efek samping psikotomimetik, tetapi tetap
mempertahankan anestesi yang sangat baik
efek (Mion, 2017), bentuk asli ketamin (CI-581)
disintesis sebagai turunan paruh pendek PCP oleh
Parke-Davis (Gbr. 2)
(Domino, 2010). Pada tahun 1964, Dr., Edward
Domino dan Dr. Guenter Corssen
melakukan studi pertama tentang efek anestesi CI-581
pada kesehatan
tahanan (Domino, 2010). Tak lama kemudian, pada
tahun 1965, ketamin dikukuhkan sebagai analgesik dan
anestesi yang efektif (Domino et al.,
1965). Dalam studi klinis pertama ketamin di antara
130 pasien yang
menjalani prosedur pembedahan yang dilaporkan
menyebabkan keadaan unik
kesadaran yang berubah, digambarkan sebagai terputus
(Corssen dan
Domino, 1966). Ketamine kemudian disetujui pada
tahun 1970 untuk penggunaan anestesi
oleh US Food Drug Administration (FDA) (Gbr. 2)
(Dong et al., 2015;
Mion, 2017; Stevenson, 2005). Namun, karena efek
euforia,
ketamin menjadi obat rekreasi populer di AS dan Eropa
pada tahun
dekade berikutnya (Lankenau, 2016; Wolff, 2016).
Ketamin tetap ada
obat terlarang yang sering disalahgunakan di seluruh
dunia (Y. Liu et al., 2016)

Penemuan bahwa (R, S) -ketamine memiliki aksi

antidepresan yang kuat
pada pasien depresi tentu kebetulan (Krystal et al.,
2019),
dan sejauh ini telah menyebabkan semprotan hidung
esketamin disetujui untuk digunakan
dalam depresi yang resistan terhadap pengobatan di AS
dan Eropa
beberapa kekhawatiran tentang kemanjuran dan efek
sampingnya. Sebaliknya, di sana
tidak ada pilihan terapi untuk (R) -ketamine, meskipun
penelitian klinis
sedang berlangsung pada manusia. Dari temuan
praklinis dan klinis, itu
Tampaknya profil keamanan (R) -ketamine pada
manusia lebih baik daripada (R, S) -
ketamin dan (S) -ketamine (Hashimoto, 2019a, 2019b,
2020). Ini dari
sangat penting karena ada akumulasi data praklinis
untuk
menunjukkan bahwa (R) -ketamin memiliki potensi
antidepresan dan jumlah yang lebih besar
efek yang lebih tahan lama daripada (R, S) -ketamine
atau (S) -ketamine. Secara kolektif, data yang ada
menunjukkan bahwa (R) -ketamin bisa menjadi
antidepresan yang lebih aman, mengharuskan
komunitas peneliti melakukan
studi acak ganda-blind membandingkan (R) -ketamin
dengan (S) -ketamine pada pasien depresi. Seperti
disebutkan, NMDAR non-ketamin
antagonis gagal menghasilkan efek antidepresan yang
kuat seperti ketamin
pada pasien dengan depresi (Hashimoto, 2019a),
menunjukkan bahwa mekanisme selain penghambatan
NMDAR berperan dalam efek antidepresan (R, S)
-ketamin (Hashimoto, 2019a; Yang et al.,
2019b). Oleh karena itu diperlukan penelitian lebih
lanjut untuk mengidentifikasi target utama dari
tindakan antidepresan (R, S) -ketamin.