Sebuah NTIMICROBIAL Sebuah toilet pria DAN C Hemotherapy , Oktober 2000, hal. 2600 ± 2603 Vol. 44, No.

10
0066-4804 / 00 / $ 04.00 1 0  
Hak Cipta © 2000, American Society for Microbiology. Seluruh hak cipta.
 

Farmakokinetik Komparatif Ciprooxoxin, Gatioxoxin,

Grepaoxoxin, Levooxoxin, Trovaoxoxin, dan Moxioxoxin
setelah Pemberian Oral Tunggal dalam Relawan Sehat
ANNETTE LUBASCH, 1 * IVONNE KELLER, 1 KLAUS BORNER, 2 PETER KOEPPE, 3
1
DAN HARTMUT LODE

Departemen Dada dan Penyakit Menular, Rumah Sakit Dada Heckeshorn, 1 dan Departemen Fisika Medis, Rumah Sakit
Benjamin Franklin, 2 Universitas Gratis Berlin, dan Institut Kimia Klinis dan Pathobiochemistry, 3 Berlin, Jerman
Diterima 18 November 1999 / Dikembalikan untuk modifikasi 18 Maret 2000 / Diterima 15 Juni 2000

Dalam sebuah studi crossover enam periode terbuka, acak, farmakokinetik dari siprooksin,
gatioksoksin, grepaoksoksin, levooksoksin, moksifoksasin, dan trovaoksoksin dibandingkan setelah
dosis oral tunggal pada 12 sukarelawan sehat (6 pria dan 6 wanita). Para sukarelawan menerima 250 mg
siprooksoxin, 400 mg gatioxoxin, 600 mg grepaoxoxin, 500 mg levooxoxin, 400 mg moxioxoxacin, dan
200 mg trova -oxoxacin. Konsentrasi keenamuoroquinolon dalam serum dan urin diukur dengan
metode kromatografi cair kinerja tinggi yang divalidasi . Sampel darah dan urin dikumpulkan sebelum
dan pada titik waktu yang berbeda hingga 48 jam setelah pengobatan. Levo¯oxacin memiliki
konsentrasi tertinggi puncak ( C max , dalam mikrogram per mililiter) (6.21 6 1,34), diikuti oleh
moxi¯oxacin (4,34 6 1,61) dan gati¯oxacin (3,42 6 0,74). Waktu paruh eliminasi berkisar antara 12,12 6
3,93 jam (grepaoxoxin) hingga 5,37 6 0,82 jam (siprooxoxin). Total area di bawah kurva (AUC tot , dalam
mikrogram-jam per mililiter) untuk levo¯oxacin (44,8 6 4,4), moxi¯oxacin (39,3 6 5,35), dan gati¯oxacin
(30 6 3,8) secara signifikan lebih tinggi selain itu untuk siprorooksasin (5,75 6 1,25).
Dihitung dari dosis normal 200 mg, tertinggi C max s (dalam mikrogram per mililiter) diamati untuk
levo¯oxacin (2,48 6 0,53), diikuti oleh moxi¯oxacin (2,17 6 0,81) dan trova¯oxacin (2,09 6 0,58 ). Tertinggi
AUC tot (di mikrogram-jam per mililiter) untuk 200-mg dosis diamati untuk moxi¯oxacin (19,7 6 2,67)
dan trova¯oxacin (19,5 6 3,1); yang terendah diamati untuk siprooxoxin (4,6 6 1,0). Tidak ada efek
samping serius yang diamati selama periode penelitian. The ®ve baru-baru ini dikembangkan ¯
uoroquinolones (gatioxoxin, grepaoxoxin, levooxoxin, moxioxoxin, dan trovaoxoxin) menunjukkan
bioavailabilitas yang lebih besar, waktu paruh yang lebih lama , dan C max lebih tinggi daripada
cipro¯oxacin.

Fluoroquinolon adalah alternatif yang banyak digunakan

untuk agen b- laktam dalam pengobatan banyak infeksi
bakteri. Aktivitas antimikroba mereka dihasilkan dari
antagonisme selektif antara DNA host dan DNA bakteri tanpa
mengganggu topoisomerase eukariotik. Para uuquinquinolon
awal, dari awal 1960-an, memiliki spektrum aktivitas
antibakteri yang terbatas, terutama terhadap patogen
gram negatif . Pengamatan lebih lanjut dari peningkatan
terkait struktur dalam aktivitas, perubahan karakteristik
farmakokinetik, dan pengurangan toksisitas diikuti oleh
berbagai modifikasi kimia dari molekul quinolone. Agen
antimikroba uoroquinolone baru yang dihasilkan telah
meningkatkan aktivitas terhadap organisme gram positif dan
bakteri obesitas (1, 2) dan meningkatkan parameter
farmakokinetik dibandingkan dengan turunan sebelumnya.
Namun, hanya laporan tentang kinetika obat tunggal yang
telah diterbitkan sejauh ini, dan belum ada perbandingan
langsung antara obat baru dan obat standar, siprooksoxin (1 ±
3).
Karena itu kami mengevaluasi dan membandingkan
farmakokinetik dari enam ¯uoroquinolon setelah dosis oral
tunggal pada sukarelawan yang sama.
(Karya ini disajikan sebagian pada Konferensi Interscience
ke-39 tentang Agen Antimikroba dan Kemoterapi, San
Francisco, California, 26 hingga 29 September 1999 [I. Keller
et al.,
Abstr. Intersci ke-39. Conf. Antimicrob. Agen Chemother.,
Abstr. 1190, 1999].)
MATERIAL DAN METODE
Relawan. Enam pria dan enam wanita Kaukasia sehat muda berusia antara 21
dan 35 tahun (rata-rata, 28,4 6 4,3 tahun) dan dengan berat rata-rata 67,4 6 10,6 kg
dan permukaan tubuh rata-rata 1,81 6 0,16 m 2 berpartisipasi dalam penelitian ini.
Semua memiliki fungsi ginjal dan hati yang normal; rata-rata pembersihan
kreatinin adalah 113 6 19,5 ml / menit / 1,73 m 2 . Para sukarelawan dimasukkan
dalam protokol penelitian setelah hasil normal dari pemeriksaan fisik,
elektrokardiogram (ECG), dan tes laboratorium (termasuk parameter hematologi
dan biokimia, hepatitis dan tes serologi virus immunode®ciency manusia, tes
untuk penyalahgunaan narkoba, analisis, dan tes kehamilan). Kriteria eksklusi
adalah penggunaan obat secara teratur; penyalahgunaan minuman beralkohol;
gejala penyakit yang signifikan dalam waktu 3 bulan sebelum masa studi; riwayat
penyakit gastrointestinal, hati, atau ginjal yang berpotensi mengganggu
penyerapan, metabolisme, atau ekskresi obat; riwayat gangguan sistem saraf pusat
(SSP); alergi atau hipersensitif terhadap obat yang diteliti; donor darah lebih dari
500 ml selama 3 bulan sebelumnya; partisipasi dalam uji klinis dalam waktu 3
bulan sebelum masa studi; dan kehamilan. Informed consent tertulis diperoleh
dari semua sukarelawan sebelum dimasukkan dalam protokol penelitian.
Penelitian ini disetujui oleh Komite Etika Rumah Sakit Benjamin Franklin,
Universitas Gratis Berlin, Berlin, Jerman.
Desain studi. Penelitian ini dilakukan dalam desain crossover enam periode
terbuka, acak . Setiap sukarelawan menerima setiap obat satu kali, diikuti dengan
periode pencucian 2 minggu . Tablet diberikan dengan 240 ml air setelah periode
puasa semalam 12 jam dan mengandung dosis berikut: 250 mg siproquoxacin
(Bayer AG, Leverkusen, Jerman), 400 mg gatioxoxacin (GruÈnenthal GmbH,
Aachen, Jerman), 600 mg grepa¯oxacin (Glaxo Well-come, Hamburg, Jerman), 500
mg levo¯oxacin (Hoechst Marion Roussel GmbH, Bad Soden am Taunus, Jerman),
400 mg moxi¯oxacin (Bayer AG) , dan 200 mg trova¯oxacin (P®zer GmbH,
Karlsruhe, Jerman). Dosis ini didasarkan pada dosis oral yang paling sering dan
direkomendasikan untuk perawatan rawat jalan.

Aktifitas fisik yang berat, merokok, alkohol, dan minuman yang merangsang merangsang
* Penulis yang sesuai. Alamat surat: Departemen Dada dan
Penyakit Menular, Rumah Sakit Dada Heckeshorn, Zum Heckeshorn
33, D-14109 Berlin, Jerman. Telepon: 49 (0) 30 8002 2222. Faks: 49 (0)
30 8002 2623. E-mail: haloheck@zedat.fu-berlin.de.

2600

V OL . 44, 2000 FARMAKOKINETIKA PERBANDINGAN FLUOROQUINOLONES BARU 2601

 ARA. 1. Konsentrasi rata-rata dalam serum dari keenam uoroquinolon yang dihitung untuk dosis asli dan dosis normal. Cipro, siprorooksasin; Gati, gatioxoxin; Grepa,
grepa¯oxacin; Levo, levo¯oxacin; Moxi, moxi¯oxacin; Trova, trovaodoxacin.

menggunakan turunan xanthine (teh, kopi, dan minuman ringan yang Analisis statistik. Semua ¯ uoroquinolones dibandingkan dengan analisis
mengandung kafein) dilarang dari 24 jam sebelum sampai 48 jam setelah varians dengan prosedur Student-Newman-Keuls untuk beberapa perbandingan
pemberian obat.
EKG. EKG untuk mengendalikan interval QT dilakukan sebelum dan 12 jam rata-rata sampel. Nilai P , 0,05 dianggap signifikan; Nilai P , 0,01 dianggap sangat
setelah masing-masing obat. signifikan.
Efek samping. Efek samping dicatat dengan pelaporan spontan dan dengan
mempertanyakan selama pemeriksaan 12, 24, dan 48 jam setelah pengobatan. HASIL
Contoh. Sampel darah dikumpulkan sebelum dan 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36,
dan 48 jam setelah pengobatan melalui kanula. Lima mililiter darah diambil untuk Farmakokinetik. Data farmakokinetik untuk semua enam
analisis kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC) semua oksoroquinolon. Setelah uo-roquinolon, ditentukan oleh HPLC, ditunjukkan pada
pengumpulan darah untuk mendapatkan serum, sampel disimpan pada suhu Gambar. 1 dan tercantum dalam Tabel 1. Levo¯oxacin
kamar selama sekitar 30 menit. Semua sampel disentrifugasi selama 10 menit menunjukkan C max tertinggi , 6,1 6 1,3 m g / ml / 70 kg, pada
pada 1.000 3 g dan 21 ° C untuk memisahkan serum, yang kemudian dibekukan 0,8 6 0,4 h ( T max ) setelah obat, diikuti oleh moxi¯oxacin ( C
pada 2 20 ° C. max , 4,3 6 1,6 m g / ml; T max , 1,0 6 0,7 h) dan gati¯oxacin ( C
Sampel urin dikumpulkan predose dan pada 0 hingga 3, 3 hingga 6, 6 hingga 12,
12 hingga 24, dan 24 hingga 48 jam setelah pengobatan. Volume urin diukur pada max , 3,4 6 0,7 m g / ml; T maks , 1,5 6 0,6 jam). Konsentrasi
interval tersebut, dan dua 5-ml aliquot untuk pengukuran HPLC dipindahkan ke terendah dalam serum diamati untuk siprooxoxin, 1,5 6 0,4 m
tabung steril dan shock dibekukan pada 2 20 ° C. Semua sampel (serum dan urin) g / ml, setelah 0,8 6 0,3 jam. AUC tot untuk cipro¯oxacin (5,8 6
dilindungi terhadap cahaya selama pemrosesan dan penyimpanan. 1,2 m g z h / ml) juga signi®cantly menurunkan daripada
HPLC. Konsentrasi siprooksoksin, gatioksoksin, grepaoksoksin, levooksoksin, mereka untuk ¯uoroquinolones baru ( P , 0,01). Waktu paruh
moksoksoksasin dalam serum dan urin ditentukan oleh metode HPLC yang terpanjang diamati untuk grepaoxoxin (12.1 6
divalidasi yang melibatkan pengendapan protein. Untuk analisis gatioxoxin,
grepaoxoxin, dan moxioxoxin, trovaoxoxin ditambahkan sebagai standar internal. 3,9 jam), diikuti oleh trovaoxoxin (10,3 6 3,4 jam). The T lag
  Ekstrak kemudian dikromatografi dan dikuantifikasi dengan deteksi rimetri. berkisar antara 0,12 6 0,16 h (trova¯oxacin) dan 0,34 6 0,06 h
Sampel urin diencerkan hanya untuk fase gerak. Rincian analisis siprooksoxin, (grepa¯oxacin). Total pemulihan kemih, yang didefinisikan
levooxoxin, dan trovaoxoxin telah dijelaskan sebelumnya (4, 5, 7). Pengukuran
V

     HPLC untuk gatioxoxin, moxioxoxin, dan grepaoxoxin serupa dengan pengukuran

sebagai persentase dari dosis yang diberikan lebih dari 48
ss

jam, tertinggi untuk gatioxacin (77% 6 6%) dan levo¯oxacin

clearanceRenal

untuk ciproonoxacin. Setiap metode divalidasi. Batas deteksi antara 0,02 dan 0,06
mg / liter dalam serum dan (76% 6 12%) dan terendah untuk trova¯ oxacin (9,3% 6 2,5%).
 
Sebuah perbandingan C max dan AUC tot dihitung untuk
0,99 dan 9,0 mg / liter dalam urin. Batas kuantitasi berkisar antara 0,03 dan dosis rata-rata 200 mg diberikan pada Tabel 1; Konsentrasi
0,11 mg / liter dalam serum dan 1,5 dan 18,1 mg / liter dalam urin. Tingkat berarti dalam serum ditunjukkan pada Gambar. 1. tertinggi C
     ketelitian dalam seri adalah
  antara 1,0 hingga 2,2% dan 5,4 hingga 7,9% untuk
serum dan 1,1 hingga 2,0% dan 2,2 hingga 4,8% untuk urin. Tingkat presisi antara max s (dalam mikrogram per mililiter per 70 kg) untuk rata-
rata 200-mg dosis adalah 2,5 6
Total pemulihan kemih

seri berkisar antara 4,1 hingga 5,2% dan 1,6 hingga 12,8% dalam serum dan dari
1,7 hingga 2,9% dan 5,0 hingga 11,2% dalam urin. 0,5 untuk levooxoxacin, 2,2 6 0,8 untuk moxioxoxin, dan 2,1 6
Analisis farmakokinetik. Serum dan urin Data dianalisis dengan terbuka
dua kompartemen Model (konsentrasi puncak [ C max ], waktu untuk konsentrasi 0,6 untuk trovaoxoxacin. AUC tot (dalam mikrogram-jam per
puncak [ T max ], waktu antara pemberian obat dan mulai penyerapan [ T lag ], mili- liter per 70 kg) untuk moxi¯oxacin (19,5 6 2,7),
dan terminal setengah life) dipilih sesuai dengan kriteria Schwarz (12, 13, 15). trova¯oxacin (19,5 6 3,1), dan levo¯oxacin (17,9 6 1,8) secara
Semua parameter lainnya dianalisis noncompartmentally (Total area di bawah signifikan lebih tinggi ( P , 0,01) daripada itu untuk
kurva [AUC tot ], volume distribusi steady state [ V ss ], berarti waktu tinggal siprooxoxin (4,6 6 1,0).
[MRT], dan pemulihan kemih). The tergantung dosis parameter (AUC tot dan C max
  ) didasarkan pada dosis per 70 kg berat badan. The parameter utama cokinetic
Efek samping. Toleransi keseluruhan enam ¯uoroquino-
Sebuah

Pharma ( C max dan AUC tot ) dari ¯uoroquinolones berbeda juga dihitung untuk
dosis rata-rata 200 mg per 70 kg. lones baik. Sebagian besar efek samping didaftarkan dengan
h / ,(kg

  trova-oxoxin. Sembilan relawan (enam wanita dan tiga pria)

/ 70
ml

Perhitungan diuraikan menggunakan REVOL (14) untuk analisis regresi

mengeluh efek SSP ringan hingga sedang (pusing, sakit
sukarelawan12

nonlinier dan Microsoft Excel untuk analisis farmakokinetik.

AUC
setiap

kepala,
   

2602 LUBASCH ET AL. A NTIMICROB . Sebuah toilet pria C HEMOTHER .

dan kurangnya konsentrasi), tiga mengeluhkan efek samping

gastrointestinal (mual dan nyeri), dan satu mengeluhkan
yang secara statistik signifikan

mukosa hidung kering. Efek samping utama dengan kuinolon

61.8 6 231 40.6 6 266

19.6 6 122 6.18 6 30.5

¯uoro- lainnya ( n 5 9) adalah sakit kepala dan gangguan-

9.92 6 88 19.1 6 124
54.3 6 306 6.9 6 35.2

gangguan gastrointestinal (¯atulence dan diare). Efek

58 6 129 3.5 6 14.2
20 6 110 21 6 153

sampingnya ringan sampai sedang, tidak ada yang parah, dan

tidak ada sukarelawan yang harus ditarik dari penelitian.
Tidak ada perubahan dalam EKG ( interval QT ), pemeriksaan
klinis, atau parameter vital dan laboratorium (kimia klinis,
hematologi, dan urinalisis) diamati.
 
DISKUSI
berarti dan standarpenyimpangan.nilai untuk hasil

Sebagian besar hasil farmakokinetik kami untuk semua

7.48 6 40.8

2.91 6 9.36

2.47 6 9.27
11.6 6 75.9
4.55 6 19.9

enam uuoroquino-lones sesuai dengan penelitian yang

5.6 6 76.9

dipublikasikan (6 ± 11, 14, 16 ± 18), kecuali dalam parameter

berikut. Untuk siprooxoxin, kami menemukan AUC tot lebih
  tinggi (5,75 6 1,25 dibandingkan 4,23 6 1,1) (6), dan untuk
gatioxoxin kami menemukan waktu paruh yang lebih pendek
(6,52 6 0,87 berbanding 8,6 6 1,4 jam) (14). Dalam penelitian
17.9 * 1.76 6
19.7 * 2.67 6
7.85 * 1.58 6

kami, cin grepa¯oxa- memiliki tinggi C max (1,98 6 0,52 vs 1,41

15 * 1.9 6

19.5 * 3.1 6
4.6 1.0 6

6 0,28 m g / ml) dari yang dijelaskan sebelumnya (9, 10).

Temuan kami untuk moxioxox sama dengan Wise et al. (18)
P

 
tetapi berbeda dari Stass et al. (16) Untuk trova¯oxacin, kami
mencatat diketengahkan menurunkan AUC tot (19,5 6 3,1 vs
 
30,4 6 8,1 m g / ml) (11, 17); juga, yang T max adalah
signi®cantly pendek (0,95 6 0,61 vs 2,3 6 1,0 h) (17).
* 5.35 6
* 4.73 6
* 3.8 6

* 4.4 6

* 3.1 6
1.25 6

Dibandingkan dengan data untuk cipro¯oxacin sebagai

 
kuinolon ¯uoro- standar, puncak C max s dari gati¯oxacin,
levo¯oxacin, dan moxi¯oxacin yang signi®cantly lebih tinggi (
P , 0,01) dan AUC tot untuk semua baru ¯ uoroquinolones
23.5 * 2.67

19.5 * 5.37
39.3 * 2.03
44.8 ** 0.8

(200 mg) dan dilaporkan

5.75 0.94
30 * 1.12

secara signifikan lebih tinggi ( P , 0,01).

sebagai

Berdasarkan dosis rata-rata 200 mg, levo¯oxacin memiliki

 
tertinggi C max (2,48 6 0,534 m g / ml), diikuti oleh moxi¯oxacin
(2,17 6 0,805 m g / ml) dan trova¯oxacin (2,09 6 0,58 m g / ml),
tetapi AUC tertinggi tot ditemukan untuk moxi¯oxacin (19,7 6
2.12 0,06

2,67 m g z h / ml / 70 kg) dan trova¯oxacin (19,5 6 3,1 m g z h /

15 0.16

ml / 70 kg). The C max s dari levo¯oxacin, moxi¯oxacin, dan

3 0.16
2 0.19

0.15
0.17

trova¯oxacin yang signi®cantly lebih tinggi dari cipro¯oxacin

 6 5.8 0.82 6 5.37 0

6 12.5 * 1.62 6 9.1

6 13.2 * 3.4 6 10.3
( P , 0,01), dan AUC tot untuk semua ¯uoroquinolones baru

6 9.28 0.87 6 6.52

6 14.15 * 3.92 6 1

6 8.65 0.81 6 6.95

untuk dosis normal

yang signi®cantly lebih tinggi ( P , 0,01).
Seperti diketahui, waktu paruh eliminasi yang lebih lama
menghasilkan takaran harian sekali pakai trovaoxoxin,
moxioxoxin, grepaoxoxin, dan gatioxoxin sambil
mempertahankan kadar serum di atas MIC untuk patogen
dominan. Pemulihan urin dari obat yang tidak berubah
(persentase dari dosis yang diberikan) berkisar antara 9,27%
6 2,47% untuk trovaoxoxin dan 76,9% 6 5,6% untuk

dosis dan
6 0,21

6 0,33
6 0,18
6 0,27

6 0.34

6 0,12
gatioxoxin, tergantung pada rute eliminasi yang berbeda

dosis
Mg)
 
(rute ginjal versus rute hati) .

z
 
Toleransi keseluruhan ¯ uoroquinolones diberikan dalam
penelitian kami adalah baik. Sebagian besar efek samping
diamati untuk trovaoxoxin (terutama mempengaruhi SSP).
diuji

secara lisan. Data ditentukan oleh HPLC untuk

0.72 6 1.02 * 0.81 6 2.17 * 1.61 6 4.34
AUC

Tidak ada relawan yang harus ditarik dari ruang kerja. Tidak

0.38 6 0.8 * 0.53 6 2.48 * 1.34 6 6.21

0.65 6 1.49 0.37 6 1.71 * 0.74 6 3.42
1.11 6 2.77 0.17 6 0.66 * 0.52 6 1.98

0.61 6 0.95 * 0.58 6 2.09 0.58 6 2.09

.(**) siprooxoxin adalah , 0,01 (*) dan , 0,05

  ada perubahan dalam tanda-tanda vital, kimia klinis,
tot
uoroquinolones

0.33 6 0.78 0.34 6 1.2 0.43 6 1.5

hematologi, atau urinalisis yang diamati sehubungan dengan
obat studi. Juga, tidak ada perubahan dalam interval QT atau
h) MRT)

perubahan lain dalam EKG yang dicatat setelah pemberian

oral tunggal masing-masing dari enam uuoroquinolones.
      
¯

Kesimpulannya, hasil kami menunjukkan bahwa baru ¯uo-

roquinolones gati¯oxacin, moxi¯oxacin, grepa¯oxacin, trova-
untuk enam

¯oxacin, dan levo¯oxacin tawaran yang lebih menguntungkan

pharmacoki- parameter netic (AUC signi®cantly lebih tinggi
tot dan C maks dan waktu paruh eliminasi yang lebih lama )
dari standar ¯uoroquino-lone cipro¯oxacin.
(Half-life (h

diberikan dengan aslinya

Farmakokinetikparameter

UCAPAN TERIMA KASIH

(Trova¯oxacin (200
(Gati¯oxacin (400
(Cipro oxacin (250

Bantuan teknis yang sangat baik dari H. Hartwig, E. Borner, M.

(Moxi¯oxacin (400
Levo¯oxacin (600)

  Rau, dan G. Schreiber sangat berterima kasih.

buahObat-obatan
Grepaoxoxin

k
dibandingkan
h) T)

k
((500

   
     
.1

   
 
T
MEJA

,(kg

normal
ml / 70

dosis
Cg/

   
)maks

     
Cg/
ml /
70

    
maks

     
(Obat (mg

   
V OL . 44, 2000 FARMAKOKINETIKA BANDING FLUOROQUINOLONES BARU 2603
REFERENSI
1. Andriole, VT 1998. Kuinolon: prospek, hlm. 417 ± 429. Dalam T. Andriole (ed.),
The kuinolon, edisi ke-2. Academic Press, Inc., San Diego, California.
2. Bergan, T. 1998. Farmakokinetik ¯ uoroquinolones, hal. 143 ± 182. Dalam T.
Andriole (ed.), The kuinolon, edisi ke-2. Academic Press, Inc., San Diego,
California.
3. Borner, K., H. Hartwig, dan H. Lode. 1999. Penentuan trova¯oxacin dalam
tubuh manusia ¯ uids oleh kromatografi cair kinerja tinggi. J. Chog matogr. A
846: 175 ± 180.
4. Borner, K., H. Lode, G. HoÈffken, C. Prinzing, P. Glatzel, dan R. Wiley. 1986.
Penentuan kromatografi cair siprooksoksin dan beberapa metabolis dalam
tubuh manusia. J. Clin. Chem Clin. Biokem. 24: 325 ± 331.
5. Borner, K., H. Hartwig, H. Lode, dan G. HoÈffken. 1986.
Chromatographische Bestimmung von O¯oxacin di KoÈrper¯uÈssigkeiten.
Fresenius 'Z. Anal. Chem 324: 355.
6. Borner, K., G. HoÈffken, H. Lode, P. Koeppe, C. Prinzing, P. Glatzel, R. Wiley,
P. Olschewski, B. Sievers, dan D. Reinitz. 1986. Farmakokinetik siprooksin
pada sukarelawan sehat setelah pemberian oral dan intravena. Eur.
J. Clin. Mikrobiol. 5: 179 ± 186.
7. Chien, SC, AT Chow, J. Natarajan, RR Williams, FA Wong, MC Rogge, dan
RK Nayak. 1997. Tidak adanya efek usia dan jenis kelamin pada
farmakokinetik dosis tunggal 500 miligram levoooxacin oral pada subyek
sehat. Antimicrob. Agen Chemother. 41: 1562 ± 1565.
8. Chien, SC, MC Rogge, LG Gisclon, C. Curtin, F. Wong, J. Natarajan,
R. R. Williams, CL Fowler, WK Cheung, dan AT Chow. 1997. Profil
farmakokinetik levorooksasin mengikuti dosis oral atau intravena
500 miligram sekali sehari . Antimicrob. Agen Chemother. 41: 2256 ± 2260.
9. Child, J., JM Andrews, dan R. Wise. 1995. Farmakokinetik dan penetrasi
jaringan grepa¯oxacin ¯ uoroquinolone baru. Antimicrob. Agen Chemother.
39: 513 ± 515.
10. Efthymiopiulos, C. 1997. Farmakokinetik dari grepaoxoxin. J. Antimicrob.
Chemother. 40 (Suppl. A) : 35 ± 42.
11. Haria, M., dan HM Lamb. 1997. Trovaooxacin. Obat-obatan 54: 435 ± 445.
12. Koeppe, P., dan CM Hamann. 1978. REVOLÐ regresi linier non berdasarkan
strategi evolusi. EDV Med. Biol. 9: 112 ± 117.
13. Koeppe, P. 1988. Fungsi regresi baru untuk kinetika penyerapan. Res Obat. 38:
1375 ± 1377.
14. Lober, S., S. Ziege, M. Rau, G. Schreiber, A. Mignot, P. Koeppe, dan H.
Lode. 1999. Farmakokinetik gatioxoxin dan interaksi dengan antasida yang
mengandung aluminium dan magnesium. Antimicrob. Agen Chemother. 43:
1067 ± 1071.
15. Schwarz, G. 1978. Memperkirakan dimensi model. Ann. Stat. 2: 461 ± 464.
16. Stass, H., A. Dahlhoff, D. Kubitza, dan U. SchuÈhly. 1998. Farmakokinetik,
keamanan, dan tolerabilitas dosis tunggal moxi¯oxacin, 8-methoxyquinolone,
diberikan kepada subyek sehat. Antimicrob. Agen Chemother. 42: 2060 ± 2065.
17. Teng, R., LC Dogolo, SA Willavize, HL Friedman, dan J. Vincent. 1997.
Ketersediaan hayati oral trovaoxacin dengan dan tanpa makanan pada
relawan sehat. J. Antimicrob. Chemother. 39 (Suppl. B) : 87 ± 92.
18. Wise, R., JM Andrews, G. Marshall, dan G. Hartman. 1999. Farmakokinetik
dan penetrasi cairan moxioxoxin setelah pemberian oral atau intravena.
Antimicrob. Agen Chemother. 43: 1508 ± 1510.