DEPARTEMEN ILMU BEDAH PEMBACAAN JURNAL

FAKULTAS KEDOKTERAN MARET 2020

UNIVERSITAS HASANUDDIN

Gejala Traktus Urinarius Bawah :

Apa yang Baru Dalam Penatalaksaaan?

Disusun Oleh:
Romita Jeng
C014182029

Residen Pembimbing :
dr. Glendy

Supervisor Pembimbing :
dr. Muh. Asykar A. Palinrungi, Sp.U

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK

BAGIAN ILMU BEDAH DIVISI BEDAH UROLOGI
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2020

1
 HALAMAN PENGESAHAN

Yang bertanda tangan dibawah ini menyatakan bahwa :

Nama : Romita Jeng

Stambuk : C014182029

Judul Jurnal : Gejala Traktus Urinarius Bawah :

Apa yang Baru Dalam Penatalaksaaan?

Telah menyelesaikan tugas dalam rangka kepaniteraan klinik pada Departemen

Ilmu Kesehatan Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin.

Makassar, Maret 2020

Residen Pembimbing

dr. Glendy

Supervisor Pembimbing

dr. Muh Asykar A. Palinrungi

2
 Gejala Traktus Urinarius Bawah :

Apa yang Baru Dalam Penatalaksaaan?

Benoit Peyronnet, Benjamin M. Brucker, Martin C. Michel

Departement of Urology, University of Rennes, France ; Departement of Urology, New

York University, New York, NY, USA ; Departement of Pharmacology, Johannes

Gutenberg University, Mainz, Germany

Abstrak

Konteks : Terapi farmakologi adalah landasan dalam penatalaksanaan pasien

dengan gejala traktus urinarius bawah/lower urinary tract infection symptoms

(LUTS).

Tujuan : Untuk meninjau bukti yang muncul dalam terapi medis dari LUTS

Perolehan bukti : Embase/Pubmed-based literature search dilakukan pada

Desember 2017, penyaringan pada randomized controlled trials (RCTs),

prospective dan retrospective series, animal model studies, dan reviews terhadap

penatalaksanaan LUTS

Perpaduan bukti : Inovasi medis utama dalam beberapa tahun terakhir pada

overactive bladder (OAB) telah menyetujui the first ß 3-adrenoceptor agonist

(mirabegron) dan intradestrusor onabotulinum toxin A, sementara beberapa obat

lainnya seperti antiepileptic, phosphodiesterase inhibitor, atau ß3-agonist lainnya

membawa hasil yang menjanjikan dalam 3 fase uji coba. Injeksi intraprostatic

berbagai macam obat untuk LUTS/benign prostatic hyperplasia telah

diinvestigasi, akan tetapi hasil dari 3 fase uji coba masih tertunda, dimana

kombinasi terapi dari phosphodiesterase type 5 inhibitors + -blockers atau

finasteride telah terbukti superior pada terapi tunggal pada RCTs yang dilakukan

3
pada pasien-pasien ini. Dua formulasi baru desmopressin telah disetujui untuk

nocturia di USA (desmopressin nasal spray) dan Eropa/Kanada/Australia

(desmopressin orally disintegrated tablet). Fedovagon, vasopressin V 2 receptor

agonist, baru-baru ini telah menyelesaikan uji coba fase 3 besar pada pasien pria

dengan nocturia. Uji coba fase 3 lainnya sedang berjalan pada bladder pain

syndrome (AQX 11-25, a SHIP-1 activator) dan pada neurogenic detrusor

overactivity (mirabegron dan abobotulinum toxin A).

Kesimpulan : Terapi medis LUTS merupakan salah satu bidang penelitian yang

sangat aktif dengan obat-obatan baru telah disetujui untuk nocturia (desmopressin

acetate nasal spray/orally disintegrated tablet) dan sejumlah emerging drug

(penggunaan obat-obatan baru untuk terapi penyakit yang memiliki efek

psikologis setelah diberikan pada tubuh) yang baru saja diinvestigasi pada OAB,

LUTS/benign prostatic hyperplasia, nocturia, bladder pain syndrome, dan

neurogenic detrusor overactivity.

Ringkasan pasien : Terapi medis lower urinary tract symptoms merupakan salah

satu bidang penelitian yang sangat aktif dengan obat-obatan baru yang telah

disetujui untuk nocturia (desmopressin acetate nasal spray/orally disintegrated

tablet) dan sejumlah emerging drug (penggunaan obat-obatan baru untuk terapi

penyakit yang memiliki efek psikologis setelah diberikan pada tubuh) pada

overactive bladder, nocturia, neurogenic detrusor overactivity, bladder pain

syndrome, atau benign prostatic hyperplasia.

1. Pendahuluan

Sejumlah obat-obatan telah tersedia untuk terapi lower urinary

tract symptoms (LUTS), termasuk -blockers, 5reductase

4
 inhibitors, antimuscarinics, phosphodiesterase type 5 inhibitors (PDE5Is),

dan intradetrusor injections of botulinum toxin. Banyak dari agen ini

dibuat sebagai gold standard pengobatan kondisi-kondisi seperti

overactive bladder (OAB), LUTS dikarenakan benign prostatic

hyperplasia (BPH), atau neurogenic detrusor overactivity (NDO).

Bagaimanapun, tidak semua pasien dengan LUTS dapat ditangani secara

memuaskan dengan terapi yang ada. Oleh karena itu, penelitian dan riset

klinis berlanjut. Lebih lagi, indikasi baru dan/atau tambahan data berlanjut

untuk menembus obat-obatan yang ada. Artikel ini membantu untuk

meninjau kembali perkembangan terkini pada pengobatan LUTS.

2. Perolehan bukti

Pencarian literatur dilakukan pada Februari 2018 menggunakan

database Medline and Embase, penyaringan untuk randomized controlled

trials (RCT), prospective and retrospective series, animal model studies,

dan review pada terapi medis untuk LUTS. Strategi pencarian termasuk

istilah berikut : “overactive bladder”, “benign prostatic hyperplasia”,

“lower urinary tract symptoms”, “voiding symptoms”, “storage

symptoms”, “nocturia”, “ medication”, atau “pharmacotherapy”, atau

“medical treatment”, atau “pharmaceutic”, atau “randomized” atau “phase

2”, atau “bladder pain syndrome”, atau “interstitial cystitis” yang

digunakan sendiri atau dengan kombinasi. Hanya artikel yang

dipublikasikan di Inggris antara Januari 2016 dan Februari 2018 dan

dianggap relevan dimasukkan dalam tinjauan ini. Situs European

Medicines Agency (EMA; http://ema.europa.eu/ema/) dan US Food and

5
 Drug Administration (FDA; http://www.fda.gov) juga dicari untuk melihat

obat-obatan yang baru saja disetujui. Akhirnya, clinicaltrials.gov dicek

untuk mendapatkan clinical trial yang sedang berjalan atau yang baru-baru

saja selesai. Karena tingginya jumlah obat yang diselidiki saat ini dan

selama beberapa tahun terakhir, tinjauan saat ini sebagian besar berfokus

pada yang dinilai melalui uji coba fase 2 dan 3. Setiap obat data fase 2/3

yang diterbitkan/disajikan atau yang disetujui sebelum 2016 tidak

termasuk dalam ulasan ini untuk membahas hanya inovasi terbaru di

lapangan. Proses pemilihan studi disajikan pada Gambar 1

Identifikasi

Rekaman diidentifikasi melalui

Medline, clinicalrials.gov, dan
pencarian Embase (n = 1987)

Rekaman disaring setelah

Skrining

duplikat dihapus (n = 1273)

Rekaman dikecualikan tertelah

judul dan abstrak ditinjau
(n = 1082)
Studi dinilai untuk kelayakan
Egibilitas

berdasarkan evaluasi teks

lengkap (n = 191)

Studi dikecualikan setelah

seluruh teks dievaluasi (n = 177)

Studi termasuk dalam

Inklusi

systematic review terkini (n =

14)

Gambar 1 – Flowchart menunjukkan proses seleksi studi

6
3. Perpaduan bukti

3.1. Overactive bladder

3.1.1. ß3-agonist baru

Sementara ß3-adrenoseptor agonist telah disarankan sebagai

pengobatan OAB yang menjanjikan selama lebih dari satu dekade,

mirabegron adalah obat pertama (dan masih satu-satunya sampai

saat ini) dari kelas terapi baru ini yang disetujui oleh F DA dan

EMA pada 2012 setelah publikasi dari empat RCT fase 3 besar

(tiga vs plasebo dan satu vs tolterodine) [2]. Temuan terbaru dari

RCT menunjukkan kemanjuran dan keamanan terapi kombinasi

dengan mirabegron + solifenacin [3] dan dengan mirabegron +

-blocker pada pasien pria [4]. Selama beberapa tahun terakhir,

tiga agonis ß3-adrenoseptor lainnya telah diselidiki melalui

percobaan fase 2 dan 3 , dan dibahas di bawah ini (Tabel 1).

ß3-Adrenoceptor agonists sebagian besar tidak memiliki efek

samping mulut kering dan umumnya dianggap aman; khususnya,

studi fase 3 belum mengidentifikasi risiko pada tekanan darah atau

peningkatan denyut jantung [5]. Namun, data farmakovigilans

yang muncul telah mengidentifikasi risiko langka untuk

peningkatan tekanan darah berlebihan, yang telah menyebabkan

kontraindikasi pada pasien dengan hipertensi berat (tekanan darah

sistolik> 180 mmHg, tekanan darah diastolik> 110 mmHg) [6] .

Temuan ini mengejutkan karena jantung manusia tidak memiliki

ß3-adrenoceptor fungsional [7], tetapi efek inotropik positif dari

7
mirabegron pada atrium manusia yang terisolasi dan dimediasi

oleh ß1-adrenoceptors dapat menunjukkan kemungkinan

mekanisme [8]. Akan menarik untuk mengetahui apakah masalah

kardiovaskular yang jarang terjadi dengan mirabegron adalah efek

kelas, yaitu, dimediasi oleh ß3-adrenoceptor, atau hanya terjadi

pada senyawa ini.

3.1.1.1. Solabegron (GW427353). Ketika solabegron

ditemukan dan pertama kali dikembangkan oleh

GlaxoSmithKline, itu diakuisisi oleh Velicept pada 2015

untuk melanjutkan pengembangan program

(NCT02938507). Solabegron, selektif untuk 3-

adrenoceptor, melemaskan potongan-potongan terisolasi

otot kaninus dan otot polos kandung kemih manusia dan

meningkatkan ambang miksi pada hewan percobaan [9].

Sebuah randomized, placebo-controlled phase 2 trial

menunjukkan pengurangan gejala OAB dan profil

keamanan yang baik menggunakan formulasi dua kali

sehari 125 mg [10]. Velicept telah merancang formulasi

sekali sehari dalam uji coba fase 1 yang sedang

berlangsung (NCT02938507), sementara beberapa uji coba

fase 2 baru dengan formulasi dua kali sehari telah

diluncurkan di seluruh dunia menurut situs web Velicept.

3.1.1.2. Ritobegron (KUC-7483). Ritobegron ditemukan

dan dikembangkan oleh Kissei Pharmaceuticals. Ia juga

8
 selektif untuk ß3- adrenoceptor dan telah menunjukkan

harapan dalam studi eksperimental [9]. Beberapa data uji

coba fase 1 telah dilaporkan [11]. Percobaan fase 3 telah

dimulai tetapi ditarik pada tahun 2010 (NCT01003405).

Percobaan fase 3 lain dinyatakan sebagai "selesai" pada

clinical.trials.gov tetapi masih belum dipublikasikan

(NCT01004315). Situs web Kissei menyatakan bahwa

percobaan ini gagal mencapai titik akhir utamanya dan

bahwa program ini telah ditunda (https://www.kissei.co.jp).

3.1.1.3. Vibegron (MK-4618 / KRP – 114V). Vibegron

adalah senyawa pengganti MK-0634, yang telah

menunjukkan kemanjuran dalam studi fase 2 di OAB tetapi

dihentikan karena toksisitas yang tidak dapat diterima pada

spesies praklinis [12]. Vibegron ditemukan dan

dikembangkan oleh Merck (disebut MSD di luar AS).

Menyusul percobaan fase 2 yang selesai dengan temuan

yang menjanjikan (NCT01314872), program tersebut

ditunda tetapi baru-baru ini telah dikeluarkan kepada Kissei

untuk pengembangan untuk pasar Jepang. Hasil positif dari

studi fase 3 yang dilakukan di Jepang oleh Kissei baru-baru

ini dilaporkan dengan formulasi 50 dan 100mg sekali sehari

(titik akhir primer: perubahan rata-rata jumlah miksi per

hari pada 1 minggu: 2,08 vs 2,03 vs 1,21 vs 2,06 dalam

kelompok vibegron 50 mg, vibegron 100 mg, plasebo, dan

9
imidafena, masing-masing; p <0,0001) [13]. Tingkat efek

samping terkait obat adalah 7,6%, 5,4%, 5,1%, dan 10,3%

dalam vibegron 50 mg, vibegron 100 mg, plasebo, dan

kelompok imidin fenacin, masing-masing [13]. Perusahaan

lain, Uvan, akan memulai program registrasi fase 3

internasional untuk vibegron (menurut situs web

perusahaan).

10
 Tabel 1 Obat-Obatan baru untuk OAB
Mekanisme aksi Dosis Tahap Jumlah pasien Efikasi pada uji coba Kejadian efek samping obat
Pengembangan pada uji coba tahap 3 pada uji coba fase 3
tahap 3
Phosphodiesterase Menurunkan tonus Tadalafil 5 mg P3: completed 96 (2 arms) Superior daripada Tidak ada kejadian efek
inhibitors otot halus detrusor? 1x/hari placebo samping serius
Menargetkan Vardenafil 10 mg P2: completed 396 (2 arms) Tidak ada trend
peradangan 2x/hari signifikan (p = 0.06) = placebo untuk kejadian efek
kandung kemih? samping serius
New ß3 agonists Stimulasi selektif ß3 50mg/125mg2/hari P2: completed 258 (3 arms) Superior terhadap = Placebo
Solabegron sympathetic 50mg/100mg1/hari placebo (125 mg) = Placebo, less than
Vibegron NR P3: Completed 1232 (4 arms) Superior terhadap imidafenacin
Ritobegron placebo NR
P3: Completed 750 (3 arms)
Tolterodine/piloca Pilocarpine secara Tolterodine 3 P 3: NA NA NA
rpine selektif mg/pilocarpine berlangsung 364 (2 arms) Noninferior terhadap Mulut kering jarang
menghambat aksi 13.5 mg 2 /hari tolterodine sendiri dibandingkan tolterodine
antimuscarinics Tolterodine 2 P3: completed sendiri
kelenjar saliva mg/pilocarpine
9mg x 2/hari
Gabapentin Menargetkan Dimulai 100 mg 1 P2: completed 94 patients (3 Mirip dengan Mirip dengan placebo dan
kontrol saraf pusat /hari dan dititrasi arms) solifenacin kecuali kurang dari solifenacin
sampai 1500 mg 1 untuk nocturia
/hari (superior terhadap
solifenacin) dan
superior terhadap
placebo
Intravesical Bladder 100 U liposomal P2: completed 62 (2 arms) NA Superior terhadap Mirip dengan placebo
instillation of chemodenervation formulation P2: ongoing placebo (tidak
onabotulinum 100/300/500 U menyakinkan untuk NA
toxin A hydrogel UUI)
admixture
NA

NA = not available; NR = not reported; OAB = overactive bladder; P2 = phase 2; P3 = phase 3; UUI = urgency urinary incontinence.

11
3.1.2. Phosphodiesterase inhibitor

Pada awal 2010-an, beberapa RCT telah menunjukkan

bahwa PDE5I secara signifikan memperbaiki LUTS pada pria

dan karenanya tadalafil 5 mg sehari sekali disetujui oleh FDA

dan EMA pada 2011 [14]. Sebuah studi fase 2 dengan

gisedenafil pada pasien OAB tidak memenuhi titik akhir

primernya meskipun kepuasan pasien secara keseluruhan lebih

baik dibandingkan dengan plasebo [15]. Sebaliknya, vardenafil

telah menunjukkan kecenderungan keampuhan klinis (p = 0,06

untuk titik akhir primer) untuk gejala penyimpanan pada pasien

pria dan wanita dalam uji coba fase 2 yang tidak dipublikasikan

(NCT00478881), dan tadalafil baru-baru ini terbukti efektif

sebagai terapi OAB pada pasien wanita dalam fase 3 placebo-

controlled RCT (perubahan jumlah urgensi inkontinensia urin /

72 jam pada 12 minggu: 3,2 dan 0,3 pada kelompok tadalafil

dan plasebo, masing-masing; p <0,05) [16], yang menyarankan

bahwa PDE5Is mungkin merupakan jalur terapi yang menarik

pada OAB. Namun, mekanisme yang mendasari tidak

sepenuhnya jelas. Pengurangan tonus otot polos detrusor, aksi

pada jalur saraf aferen tulang belakang, dan peningkatan

perfusi darah saluran kemih atau inflamasi kandung kemih

semua telah disarankan [14-16]. Mekanisme aksi yang terakhir

ini dapat membuat phosphodiesterase (PDEIs) relevan

12
 khususnya untuk fenotip sindrom metabolik OAB berdasarkan

penelitian eksperimental [17].

3.1.3. Gabapentin dan obat-obatan anti epilepsi lainnya

Obat antiepilepsi seperti gabapentin telah menunjukkan

harapan pada model praklinis OAB [18]. Sebuah percobaan

kecil, three-armed trial membandingkan obat antiepilepsi

gabapentin dengan plasebo dan, sebagai kontrol aktif,

solifenacin pada pasien OAB [19]. Sementara gabapentin dan

solifenacin lebih efektif daripada plasebo (perubahan dalam

jumlah rata-rata miksi / 24 jam pada 12 minggu: 1,2 dan 2,5; p

<0,001 dibandingkan dengan baseline), gabapentin memiliki

efek lebih besar pada nokturia dan menunjukkan lebih sedikit

kejadian yang tidak diharapkan. Meskipun jumlah pasien yang

terbatas dalam penelitian ini mungkin tidak menghasilkan hasil

yang kuat, obat antiepilepsi terkait pregabalin sendiri atau

dalam kombinasi dengan tolterodine juga telah menunjukkan

efek positif dalam studi fase 2 pada pasien OAB [20].

Antiepileptik dapat bertindak sebagian besar pada jalur

pelepasan kortikotropin atau pada sensitisasi sentral,

mekanisme patofisiologis OAB yang baru-baru ini diusulkan

[21].

3.1.4. Tholenix (THVD 201)

Tholenix adalah kombinasi dari tolterodine dan pilocarpine

(short-acting muscarinic agonist dengan selectivity for salivary

13
 gland reseptors) yang dimaksudkan untuk meminimalkan mulut

kering tanpa mengganggu efektivitas antimuskarinik [22].

Tholenix ditemukan menyebabkan mulut kering lebih kurang

dibandingkan dengan tolterodine saja sambil mempertahankan

efektivitas pengobatan dalam percobaan fase 2 [22]. Satu

percobaan fase 3 yang sedang berlangsung untuk

mengkonfirmasi temuan ini (NCT02485067) dan lainnya baru-

baru ini dilaporkan pada pertemuan ICS 2017, dengan masih

belum ada naskah lengkap yang tersedia, mengkonfirmasikan

efektivitas noninferior dari tolterodine / pilocarpine versus

tolterodine saja dan secara signifikan menurunkan tingkat

angka mulut kering. (30% vs 42,9%; p = 0,0009) [23].

3.1.5. Intravesical instilations of onabotulinum toxin A

Injeksi intradetrusor onabotulinum toxin A telah disetujui

untuk mengobati OAB pada tahun 2014 berdasarkan beberapa

RCT [24]. Sebuah studi fase 2 acak baru-baru ini membuktikan

bahwa instilasi tunggal toksin onabotulinum A-liposom yang

dienkapsulasi dapat mengurangi gejala OAB tanpa perlu injeksi

jarum cystoscopic dengan memfasilitasi akses toksin

onabotulinum A, yang merupakan molekul besar (sekitar 150

kDa), ke pleksus saraf submukosa [25]. Tidak jelas apakah uji

coba fase 3 direncanakan. Percobaan penemuan dosis 2 fase

baru lainnya baru-baru ini mulai menemukan formulasi lain

14
 (campuran hidrogel) dari onabotulinum toxin A instillation

untuk OAB (NCT03320850).

3.2. BPH/LUTS pada pria

Sebagaimana ditekankan dengan jelas dalam meta-analisis terbaru

di lapangan, belum ada inovasi besar dalam terapi medis LUTS yang

dikaitkan dengan BPH selama beberapa tahun terakhir, dan tidak ada obat

atau kombinasi obat yang baru digunakan untuk mengobati LUT yang

dikaitkan dengan BPH menunjukkan hasil yang unggul dari a-blocker

tradisional [26]. Namun, uji coba fase 3 menilai injeksi intraprostatik dari

dua obat baru-baru ini telah diterbitkan (Tabel 2).

3.2.1. Fexapotide triflutate

NX-1207 adalah triflutate fexapotide, yang mengurangi

volume prostat pada tingkat sel melalui sifat proapoptosis

selektif [27]. Suntikan intraprostatik NX-1207 telah terbukti

berhubungan dengan perbaikan gejala pada pria dengan LUTS

karena BPH dalam uji fase 2 [27]. Analisis gabungan dari dua

uji coba fase 3 baru-baru ini telah diterbitkan, memenuhi titik

akhir utamanya hanya pada kunjungan tindak lanjut terakhir

(median tindak lanjut: 3,67 tahun; perubahan rata-rata dalam

Skor Gejala Prostat Internasional [IPSS]: 5,7 dan 4,0 dalam

kelompok NX-1207 dan plasebo, masing-masing; p <0,0001),

sedangkan uji ulang dilakukan rata-rata setiap 4,27 tahun [28].

Sebaliknya, perubahan IPSS tidak berbeda antara kedua

15
 kelompok pada 12 bulan (5.0 vs 5.8; p = 0.58). Tidak ada efek

samping terkait obat yang dilaporkan.

3.2.2. Intraprostatic onabotulinum toxin A

Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam perbaikan LUT

antara injeksi intraprostatik onabotulinum toksin A dan plasebo

yang ditemukan dalam dua besar uji coba fase 2, tetapi sulit

untuk ditafsirkan karena efek plasebo yang sangat tinggi dalam

dua studi ini [29], yang dikonfirmasi dalam percobaan fase 2

terbaru yang lebih kecil [30]. Dalam percobaan fase 3 yang

baru-baru ini diterbitkan yang dilakukan di Perancis

(NCT01275521), Robert et al [31] mengamati perbaikan LUTS

yang lebih rendah dengan injeksi intraprostatik toksin

onabotulinum A 200U versus perawatan medis BPH yang

dioptimalkan (perubahan dalam IPSS pada 4 bulan: 4,8) vs

3.9). Efek plasebo yang disebutkan di atas, yang tidak ditangani

oleh desain penelitian selanjutnya (tidak ada kelompok kontrol

plasebo), membuat pengembangan lebih lanjut dari toksin

onabotulin intraprostatik toksin A injeksi tidak mungkin terjadi.

16
 Obat Indikasi Mekanisme aksi Dosis Tahap Jumlah pasien Efikasi pada uji Keamanan
Pengembangan pada uji coba coba fase 2/3 pada uji coba
fase 2/3 fase 2/3
Obat-obatan oral
Desmopressin Nocturia Menurunkan urine 0.75-1.5 ug Disetujui oleh 1333 (3 arms) Superior terhadap Mirip
acetate nasal output/meningkatkan sekali sehari FDA placebo placebo
spray reabsorpsi cairan ginjal
Fase 3 selesai
Desmopressin Nocturia Menurunkan urine 50/70 ug Disetujui EMA, 385 (3 arm) Superior terhadap Mirip
oral tablet dosis output/meningkatkan (pria) sekali serta di Kanada / placebo placebo
rendah reabsorpsi cairan ginjal sehari Australia 261 (2 arm) Superior terhadap
25 ug placebo Mirip
(wanita) sekali Fase 3 selesai placebo
sehari
Fedovapagon Nocturia Menurunkan urine 2 mg sekali Fase 3 selesai NA NA NA
pada pria output/meningkatkan sehari
reabsorpsi cairan ginjal
Rosiptor BPS/IC Anti inflamasi dengan 100/200 mg P3: sementara NA NA NA
(AQX-1125) mengaktifkan jalur SHIP-1 sehari sekali berlangsung
Mirabegron NDO Stimulasi 3 simpatis 50 mg sehari P3: sementara NA NA NA
selektif sekali berlangsung
Injeksi intraprostatic
Onabotulinum BPH/LUT Relaksasi otot uretra 200 U P3 : selesai 127 (2 arm) Mirip pengobatan Mirip
toxin A S prostatika optimal medis placebo
200-300 U P3 : selesai 20 (2 arm)
Mereduksi volume prostat Mirip placebo Mirip
placebo
Fexapotide BPH/LUT Mereduksi volume prostat 2.5 mg P3 : selesai 995 (2 arm) Superior placebo Mirip
triflutate S pada follow up placebo
terakhir
Injeksi intradestrusor
Abobotulinum NDO Bladder chemodenervation 600 U P3: sementara NA NA NA
toxin A berlangsung
800 U
NA = not available; NR = not reported; OAB = overactive bladder; P2 = phase 2; P3 = phase 3; UUI = urgency urinary incontinence.
Tabel 2 – Obat-obatan untuk LUTS/BPH, nocturia, NDO, dan BPS/IC dengan uji coba yang sedang berjalan atau yang baru saja selesai

17
3.3. Nocturia

3.3.1. Desmopressin nasal spray

Semprotan hidung desmopresin asetat adalah formulasi

baru desmopresin dosis rendah yang ditandai dengan

penambahan cyclopentadecanolide, eksipien yang

meningkatkan bioavailability (ketersediaan) obat (Serenity

Pharmaceuticals) [32]. Itu adalah yang pertama dan masih

merupakan satu-satunya pengobatan nokturia karena poliuria

nokturnal yang disetujui oleh FDA pada 2017. Data dari dua

fase 3 RCT (NCT01357356 dan NCT01900704) yang menjadi

dasar persetujuan FDA disajikan di beberapa kongres, tetapi

masih diterbitkan dalam bentuk abstrak saja, dan terbukti

pengurangan yang signifikan lebih besar dalam jumlah rata-rata

episode nokturia / hari dibandingkan dengan plasebo, dan 49%

pasien yang menerima dosis 1,5 mg mengalami pengurangan

episode nokturia sebesar 50% atau lebih dibandingkan dengan

30 % menerima plasebo (p <0,0001), dengan tingkat efek

samping yang agak rendah, terutama hiponatremia (0,9-1,2%)

[32].

3.3.2. Desmopressin orally disintegrating tablets

Desmopressin orally disintegrating tablets (Desmopresin

secara oral tablet) dalam dosis rendah terhadap gender tertentu,

yang dirancang khusus untuk pria (50 mg) dan wanita (25 mg)

telah disetujui di Kanada, Australia, dan Eropa pada 2015-2016

18
 berdasarkan publikasi dua fase besar 3 RCT dilakukan, masing-

masing, pada pria dan wanita [32]. Persetujuan di negara-

negara ini adalah tonggak penting dalam membuat obat ini

tersedia juga untuk pasien usia lanjut (> 65 tahun) yang

didiagnosis dengan nokturia karena poliuria nokturnal; populasi

pasien yang besar yang sebelumnya memiliki pilihan

pengobatan terbatas sebagai persetujuan untuk wafer sublingual

desmopresin (Minirin Melt) memiliki batasan usia atas 65

tahun. Mengutip manfaat yang tidak pasti relatif terhadap

risiko, tablet disintegrasi oral gagal menerima persetujuan FDA

untuk nokturia.

3.3.3. Fedovapagon

Fedovapagon adalah agonis reseptor vasopresin V2 yang

poten yang telah menunjukkan efikasi dalam mengurangi

volume urin nokturnal pada penelitian pendahuluan yang tidak

dipublikasikan [32]. Fedovapagon memiliki waktu paruh lebih

lama daripada desmopresin, yang dapat membuat obat ini lebih

mungkin menghasilkan antidiuresis yang berkepanjangan

dibandingkan dengan desmopresin, tetapi juga kemungkinan

pada risiko hiponatremia yang lebih tinggi. Percobaan klinis

fase 2/3 telah dilakukan di AS termasuk 432 pasien (studi

EQUINOC, NCT02637960) dengan perusahaan yang

memasarkan obat yang menyatakan dalam siaran pers pada

Oktober 2017 bahwa “semua titik akhir primer dipenuhi

19
 dengan pengurangan nocturnal void (pengosongan kandung

kemih pada malam hari) dan peningkatan kualitas hidup

melalui skor hasil laporan pasien”(https: //www.vantia. com),

tetapi data masih belum dipublikasikan atau disajikan dalam

pertemuan ilmiah.

3.4. Bladder pain syndrome/interstitial cystitis

3.4.1. Toksin Onabotulinum A

Sementara toksin onabotulinum telah disetujui oleh FDA

dan EMA pada 2011 untuk NDO dan pada 2014 untuk OAB,

RCT fase 2 baru-baru ini menyarankan bahwa suntikan

intradetrusor toksin botulinum juga mungkin efektif dalam

memperbaiki bladder pain syndrome / sistitis interstitial (BPS /

IC) kemungkinan dengan mengurangi kepekaan saraf pusat dan

perifer, menurunkan pelepasan neurotransmitter yang

berbahaya, dan menargetkan peradangan neurogenik [33,34].

Apakah uji coba fase 3 akan direncanakan atau tidak sampai

saat ini tidak diketahui.

3.4.2. Antibodi anti-NGF

Peran neurotrofin — terutama nerve growth factor (faktor

pertumbuhan saraf) (NGF) —dalam patofisiologi BPS / IC

melalui sensitisasi ujung saraf pusat dan perifer telah

ditekankan dalam beberapa penelitian eksperimental [35]. Oleh

karena itu, penargetan jalur NGF telah dianggap menjanjikan

pada pasien dengan BPS / IC. Sementara dua uji coba fase 2

20
 menyelidiki fulranumab [36] dan tanezumab (NCT00999518),

antibodi monoklonal anti-NGF lainnya, dihentikan karena

masalah keamanan, uji coba fase 2 besar lainnya sedang

berlangsung (studi SERENITY) untuk menilai keamanan dan

efikasi lain Antibodi -NGF (ASP6294) di BPS / IC

(NCT03282318).

3.4.3. AQX 11-25

Dengan mengaktifkan jalur SHIP-1, AQX 11-25 dapat

memiliki aksi anti-inflamasi. AQX 11-25 dapat ditoleransi

dengan baik, dan dikaitkan dengan berkurangnya nyeri

kandung kemih dan gejala berkemih dibandingkan dengan

plasebo dalam percobaan fase 2 yang baru-baru ini diterbitkan

[37]. Percobaan besar fase 3 sedang berlangsung untuk

mengkonfirmasi temuan ini (LEADERSHIP 301,

NCT02858453).

3.5. Neurogenic detrusor overactivity

3.5.1. Racun Abobotulinum A

Sementara onabotulinum toxin A (Botox) telah disetujui

untuk mengobati NDO di sebagian besar negara pada tahun

2011, toksin lain, abobotulinum toxin A (Dysport), ditemukan

menghasilkan peningkatan yang signifikan pada parameter

urodinamik pada pasien NDO dengan sklerosis multipel atau

cedera saraf tulang belakang di uji coba fase 2 [38] dan saat ini

21
 sedang diselidiki dalam dua RCT (THE CONTENT trials,

NCT02660359 dan NCT02660138).

3.5.2. Mirabegron

Hanya sedikit data dari seri pusat tunggal yang tersedia

mengenai hasil keamanan dan efikasi mirabegron pada pasien

dengan NDO sejauh ini [39], tetapi dua percobaan fase 3

sedang berlangsung pada pasien dengan cedera tulang belakang

dan multiple sclerosis (NCT02044510 dan NCT02751931 ).

4. Kesimpulan

Pengobatan medis LUTS tetap menjadi bidang penelitian aktif

dengan berbagai obat yang muncul. Dua formulasi baru desmopressin

telah disetujui di AS (desmopressin nasal spray) dan Eropa/ Kanada/

Australia (desmopressin orally disintegrated tablet). Beberapa RCT fase 3

dalam pengobatan OAB (antiepilepsi, PDEI, dan ß 3-agonis lainnya),

LUTS/BPH (injeksi intraprostatic PRX-302, toksin botulinum, NX-1207,

dan kombinasi terapi PDE5Is + -blockers atau finasterine), nocturia

(fedovapagon), BPS/IC (AQX 11-25), dan NDO (mirabegron dan

abobotulinum toxin A) sedang berlangsung atau baru saja selesai. Setelah

diinvestigasi baru-baru ini, semua obat yang dibahas dalam ulasan ini

kurang memiliki data jangka panjang, yang selalu penting dalam

pengaturan pengobatan farmakologis baru

22
 DAFTAR PUSTAKA

1. Chughtai B, Thomas D, Kaplan S. a-Blockers, 5-a-reductase

inhi- bitors, acetylcholine, b3 agonists, and phosphodiesterase-5s

in medical management of lower urinary tract

symptoms/benign prostatic hyperplasia: how much do the

different formulations actually matter in the classes? Urol

Clin North Am 2016;43:351–6.

2. Nitti VW, Chapple CR, Walters C, et al. Safety and tolerability

of the b3-adrenoceptor agonist mirabegron, for the treatment of

overac- tive bladder: results of a prospective pooled analysis of

three 12- week randomised phase III trials and of a 1-year

randomised phase III trial. Int J Clin Pract 2014;68:972–85.

3. Gibson W, MacDiarmid S, Huang M, et al. Treating overactive

bladder in older patients with a combination of mirabegron and

solifenacin: a prespecified analysis from the BESIDE study.

Eur Urol Focus [In press].

https://doi.org/10.1016/j.euf.2017.08.008.

4. Ichihara K, Masumori N, Fukuta F, TsukamotoT, Iwasawa A,

Tanaka Y. A randomized controlled study of the efficacy of

tamsulosin monother- apy and its combination with mirabegron

for overactive bladder induced by benign prostatic obstruction. J

Urol 2015;193:921–6.

23
5. Michel MC, Gravas S. Safety and tolerability of b3-adrenoceptor

agonists in the treatment of overactive bladder syndrome—

insight from transcriptosome and experimental studies. Expert

Opin Drug Saf 2016;15:647–57.

6. Medicines and Healthcare Regulatory Agency; 2015.

https://www. gov.uk/drug-safety-update/mirabegron-

betmiga-risk-of-severe- hypertension-and-associated-

cerebrovascular-and-cardiac-events.

7. Michel MC, Harding SE, Bond RA. Are there functional b3-

adreno-ceptors in the human heart? Br J Pharmacol

2011;162:817–22.

8. Mo W, Michel MC, Lee XW, Kaumann AJ, Molenaar P. The b3-

adrenoceptor agonist mirabegron increases human atrial force

through b1-adrenoceptors: an indirect mechanism? Br J

Pharmacol 2017;174:2706–15.

9. Michel MC, Korstanje C. b3-Adrenoceptor agonists for

overactive bladder syndrome: role of translational

pharmacology in a reposi- tioning clinical drug development

project. Pharmacol Ther 2016;159:66–82.

10. Ohlstein EH, von Keitz A, Michel MC. A multicenter, double-

blind, randomized, placebo-controlled trial of the b3-adrenoceptor

24
 ago- nist solabegron for overactive bladder. Eur Urol

2012;62:834–40.

11. Abe Y, Nakano Y, Kanazawa T, Furihata T, Endo T, Kobayashi

M. Investigation of drug-drug interactions between ritobegron, a

selec- tive b3-adrenoceptor agonist, with probenecid in healthy

men. Clin Pharmacol Drug Dev 2016;5:201–7.

12. Edmondson SD, Zhu C, Kar NF, et al. Discovery of vibegron: a

potent and selective b3 adrenergic receptor agonist for the treatment

of overactive bladder. J Med Chem 2016;59:609–23.

13. Yoshida M, Takeda M, Gotoh M, Nagai S, Kurose T. Vibegron,

a novel potent and selective b3-adrenoreceptor agonist, for the

treatment of patients with overactive bladder: a randomized,

double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Eur Urol [In

press]. https://doi. org/10.1016/j.eururo.2017.12.022.

14. Gacci M, Andersson KE, Chapple C, et al. Latest evidence on

the use of phosphodiesterase type 5 inhibitors for the treatment

of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic

hyperplasia. Eur Urol 2016;70:124–33.

15. Giuliano FA, Lamb J, Crossland A, Haughie S, Ellis P, Tamimi

NA. A placebo-controlled exploratory study investigating the

efficacy and safety of the phosphodiesterase type 5 inhibitor UK-

369,003 for the treatment of men with storage lower urinary tract

25
 symptoms associated with a clinical diagnosis of overactive

bladder. BJU Int 2010;106:666–73.

16. Chen H, Wang F, Yu Z, et al. Efficacy of daily low-dose tadalafil

for treating overactive bladder: results of a randomized, double-

blind, placebo-controlled trial. Urology 2017;100:59–64.

17. Ding H, Li N, He X, Liu B, Dong L, Liu Y. Treatment of

obesity- associated overactive bladder by the phosphodiesterase

type-4 inhibitor roflumilast. Int Urol Nephrol 2017;49:1723–30.

18. Andersson KE. New pharmacologic targets for the treatment of

the overactive bladder: an update. Urology 2004;63(3 Suppl

1):32–41.

19. Chua ME, See MC 4th, Esmenˇ a EB, Balingit JC, Morales ML Jr.

Efficacy and safety of gabapentin in comparison to solifenacin

succinate in adult overactive bladder treatment. Low Urin

Tract Symptoms [in press]. https://doi.org/10.1111/luts.12152.

20. Marencak J, Cossons NH, Darekar A, Mills IW. Investigation of

the clinical efficacy and safety of pregabalin alone or combined

with tolterodine in female subjects with idiopathic overactive

bladder. Neurourol Urodyn 2011;30:75–82.

21. Reynolds WS, Dmochowski R, Wein A, Bruehl S. Does central

sensitization help explain idiopathic overactive bladder? Nat Rev

Urol 2016;13:481–91.

26
22. Dmochowski RR, Staskin DR, Duchin K, Paborji M, Tremblay

TM. Clinical safety, tolerability and efficacy of combination

tolterodine/ pilocarpine in patients with overactive bladder. Int J

Clin Pract 2014;68:986–94.

23. Lee K, Ko KJ, Yoon SJ, et al. Efficacy and safety of combination

of tolterodine and pilocarpine in overactive bladder patients: a ran-

domized double-blind multicenter phase 3 study. Neurourol Uro-

dyn 2017;36(Suppl 3):S45–6.

24. Cruz F, Nitti V. Chapter 5: clinical data in neurogenic detrusor

overactivity (NDO) and overactive bladder (OAB). Neurourol Uro-

dyn 2014;33(Suppl 3):S26–31.

25. Chuang YC, Kaufmann JH, Chancellor DD, Chancellor MB, Kuo HC.

Bladder instillation of liposome encapsulated onabotulinumtoxinA

improves overactive bladder symptoms: a prospective, multicenter,

double-blind, randomized trial. J Urol 2014;192:1743–9.

26. Dahm P, Brasure M, MacDonald R, et al. Comparative

effectiveness of newer medications for lower urinary tract

symptoms attributed to benign prostatic hyperplasia: a

systematic review and meta- analysis. Eur Urol 2017;71:570–

81.

27
27. Shore N, Cowan B. The potential for NX-1207 in benign

prostatic hyperplasia: an update for clinicians. Ther Adv Chronic

Dis 2011;2:377–83.

28. Shore N, Tutrone R, Efros M, et al. Fexapotide triflutate: results

of long-term safety and efficacy trials of a novel injectable

therapy for symptomatic prostate enlargement. World J Urol [in

press]. https:// doi.org/10.1007/s00345-018-2185-y.

29. McVary KT, Roehrborn CG, Chartier-Kastler E, et al. A

multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled study

of onabotuli- numtoxin A 200 U to treat lower urinary tract

symptoms in men with benign prostatic hyperplasia. J Urol

2014;192:150–6.

30. Totaro A, Pinto F, Pugliese D, et al. Intraprostatic botulinum

toxin type A injection in patients with benign prostatic

hyperplasia and unsatisfactory response to medical therapy: a

randomized, double- blind, controlled trial using urodynamic

evaluation. Neurourol Urodyn [in press].

https://doi.org/10.1002/nau.23390.

31. Robert G, Descazeaud A, Karsenty G, et al. Prostatic injection of

botulinum toxin is not inferior to optimized medical therapy in

the management of lower urinary tract symptoms due to benign

pros- tatic hyperplasia: results of a randomized clinical trial.

28
 World J Urol [In press]. https://doi.org/10.1007/s00345-018-

2193-y.

32. Cohn JA, Kowalik CG, Reynolds WS, et al. Desmopressin

acetate nasal spray for adults with nocturia. Expert Rev Clin

Pharmacol 2017;10:1281–93.

33. Kuo HC, Jiang YH, Tsai YC, Kuo YC. Intravesical botulinum

toxin-A injections reduce bladder pain of interstitial

cystitis/bladder pain syndrome refractory to conventional

treatment—a prospective, multicenter, randomized, double-

blind, placebo-controlled clinical trial. Neurourol Urodyn

2016;35:609–14.

34. Pinto R, Costa D, Morgado A, et al. Intra-trigonal onabotulinum

toxin A improves bladder symptoms and quality of life in

bladder pain syndrome/interstitial cystitis patients—a pilot,

single centre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial.

J Urol [in press]. https://doi.org/10.1016/j.juro.2017.10.018.

35. Cruz CD. Neurotrophins in bladder function: what do we

know and where do we go from here? Neurourol Urodyn

2014;33:39–45.

36. Wang H, Russell LJ, Kelly KM, Wang S, Thipphawong J.

Fulranumab in patients with interstitial cystitis/bladder pain

29
 syndrome: obser- vations from a randomized, double-blind, placebo-

controlled study. BMC Urol 2017;17:2.

37. Nickel JC, Egerdie B, Davis E, Evans R, Mackenzie L,

Shrewsbury SB. A phase II study of the efficacy and safety of

the novel oral SHIP1 activator AQX-1125 in subjects with

moderate to severe interstitial cystitis/bladder pain syndrome. J

Urol 2016;196:747–54.

38. Denys P, Del Popolo G, Amarenco G, et al. Efficacy and safety

of two administration modes of an intra-detrusor injection of 750

units dysport1 (abobotulinumtoxinA) in patients suffering from

refrac- tory neurogenic detrusor overactivity (NDO): A

randomised pla- cebo-controlled phase IIa study. Neurourol

Urodyn 2017;36:457– 62.

39. Wöllner J, Pannek J. Initial experience with the treatment of

neu- rogenic detrusor overactivity with a new b-3 agonist

(mirabegron) in patients with spinal cord injury. Spinal Cord

2016;54:78–82.

30
31