GEJALA TRAKTUS URINARIUS BAWAH :

APA YANG BARU DALAM PENATALAKSANAAN?

Journal Reading
Oleh :
Pembimbing Supervisor: Pembimbing Residen:
dr. Muh Asykar A. Palinrungi, Sp.U dr. Ayu Yuniandini

Departemen Ilmu Kedokteran Bedah

Fakultas Kedokteran
Universitas Hasanuddin
PENDAHULUAN
Sejumlah obat-obatan telah tersedia untuk terapi lower urinary tract symptoms (LUTS),
termasuk a-blockers, 5a- reductase inhibitors, antimuscarinics, phosphodiesterase type 5
inhibitors (PDE5Is), dan intradetrusor injections of botulinum toxin.
Banyak dari agen ini dibuat sebagai gold standard pengobatan kondisi-kondisi seperti
overactive bladder (OAB), LUTS dikarenakan benign prostatic hyperplasia (BPH), atau
neurogenic detrusor overactivity (NDO). Bagaimanapun, tidak semua pasien dengan LUTS
dapat ditangani secara memuaskan dengan terapi yang ada. Oleh karena itu, penelitian dan
riset klinis berlanjut. Artikel ini membantu untuk meninjau kembali perkembangan terkini pada
pengobatan LUTS.
 PEROLEH BUKTI
Rekaman diidentifikasi melalui
Identifikasi

Medline, clinicalrials.gov, dan Dilakukan Februari 2018

pencarian Embase (n = 1987)

Rekaman disaring setelah

Skrining

duplikat dihapus (n = 1273)

Rekaman dikecualikan tertelah

judul dan abstrak ditinjau
(n = 1082)
Studi dinilai untuk kelayakan
Egibilitas

berdasarkan evaluasi teks

lengkap (n = 191)

Studi dikecualikan setelah

seluruh teks dievaluasi (n = 177)
Inklusi

Studi termasuk dalam

systematic review terkini (n =
14)

Continous ….
 PERPADUAN BUKTI

 Overactive Bladder
 BPH/LUTS pada pria
 Nokturia
 Bladder pain syndrome/interstitial cystitis
 Neurogenik detrusor overactivity
Perpaduan
 kombinasiBukti
dari tolterodine dan pilocarpine (short-acting muscarinic agonist dengan selectivity for
Overactive Bladder
salivary gland reseptors) yang dimaksudkan untuk meminimalkan mulut kering tanpa mengganggu
 efektivitas
Disetujui untuk mengobati Tholenix
antimuskarinik. OAB pada tahun 2014
ditemukan berdasarkanmulut
menyebabkan beberapa RCT
kering lebih kurang dibandingkan
 dengan
 Pada
Sebuah studi fase2010-an,
awal
tolterodine 2saja
acak baru-baru
beberapa
sambil ini membuktikan
RCT bahwa
telah menunjukkan
mempertahankan efektivitas instilasisecara
PDE5I
pengobatan tunggal toksin onabotulinum
signifikan
dalam memperbaiki
percobaan fase 2. A-liposom
LUTS pada pria
 percobaan
 Satu
yang dienkapsulasimgdapat
Tadalafil 5fase yangmengurangi
3sehari gejala
sekali disetujui
sedang OAB
oleh
berlangsung FDAtanpa
untuk dan perlu
EMAinjeksi jarum
pada 2011.
mengkonfirmasi cystoscopic
temuan dengan
ini dan lainnya memfasilitasi
baru-baru
• ini
Senyawa
 Hasil positif

akses toksin
Studi pengganti
dari
dilaporkanfasestudi
onabotulinum
2 dengan
pada MK-0634
fase
pertemuan 3kecil,
A, yang
yang
gisedenafildilakukan
merupakan
padadengan
ICS three-armed
2017, di
pasien Jepang
molekul
OAB
masih oleh
besar
tidak
belum Kissei
(sekitar
memenuhi
ada naskahbaru-baru
150 kDa),
titik ini
keyang
akhir
lengkap dilaporkan
pleksus
primernyasaraf submukosa.
meskipun
tersedia, kepuasan pasien
Percobaan trial membandingkan obat antiepilepsi gabapentin dengan
• ditemukan dan dikembangkan oleh Kissei Pharmaceuticals.
• mengkonfirmasikan
menunjukkan
dengan formulasi
Tidak kemanjuran
50
jelas apakah
secara dan
uji
keseluruhan 100mg
coba dalam
fase
lebih
efektivitas baik studi
3sekali fase
sehari
direncanakan.
dibandingkan
noninferior dari 2pertama
di
(titik OAB
akhir
dengan
tolterodine tetapi
/ primer:
plasebo. perubahan
pilocarpine versus rata-ratasaja
tolterodine jumlah
plasebo dan, sebagai
ditemukan kontrol
danaktif, solifenacin pada
kali pasien OAB.
dikembangkan olehdan
• selektif untuk ß adrenoceptor dan telah menunjukkan harapan dalam studi
 secara
miksi 
dihentikan
Percobaan karena
haripenemuan
perSebaliknya,
signifikan
pada 1 toksisitas
dosis
vardenafil
menurunkan
minggu:
Gabapentin
3-
2telah
dan yang
fase
tingkat
2,08 tidak
baru
menunjukkan
angka
vs
solifenacin2,03 dapat
lainnya
mulut
vslalu
lebih diterima
baru-baru
kecenderungan
kering.
1,21
efektif vs (30% pada
ini
2,06
daripada mulai
keampuhan
vs 42,9%;
dalam
plasebomenemukan
p klinis (pformulasi
= 0,0009).
kelompok
(perubahan =vibegron
dalam lain
0,06 untuk
jumlah (campuran
50titik akhir primer)
rata-rata
GlaxoSmithKline, diakuisisi oleh Velicept pada 2015
hidrogel)
untuk gejalapenyimpanan
disetujui
eksperimental.
dari onabotulinum FDA
toxin dan EMA
Aimidafena,
pada instillation
pasien pada
priauntuk
dandan2012
OAB.
wanita
spesies miksi
praklinis.
mg, vibegron 100 mg, / 24 jam
plasebo, pada
dan 12 minggu: 1,2 2,5; pdalam
masing-masing; <0,001puji coba fase 2 yang
dibandingkan
<0,0001) dengantidakbaseline)
dipublikasikan
• Beberapa  Telah
data uji untuk
publikasi
coba melanjutkan
dari
faseefektif
1 telahempat pengembangan
RCT fase 3 besar
dilaporkan. program
 Tadalafil baru-baru ini terbukti sebagai terapi OAB pada pasien wanita dalam lebihfase 3 placebo-controlled
• ditemukan
 Tingkat danGabapentin
efek samping  tiga
dikembangkan
terkait memiliki
obatfase oleh
vs efek
adalah lebih besar pada nokturia dan
Merck.
placebo
7,6%, 5,4%, 5,1%, dan 10,3%
b3-adrenoceptor,
menunjukkan
dalam vibegron sedikit
50 kejadian
• Percobaan fase 3Solabegron,
jumlah telah dimulai selektif
tetapi ditarikuntuk
pada/ 72tahun 2010.12 minggu:melemaskan
RCT (perubahan
yang tidak satu fase
urgensi
diharapkan. vsinkontinensia
tolterodine urin jam pada 3,2 dan 0,3 pada kelompok tadalafil
• percobaan
mg, vibegron fase
100 2
mg, yang selesai
plasebo, dan dengan
kelompok temuan imidinyang menjanjikan
fenacin.
• plasebo,
• MirabegronPercobaan Intravesica
 masing-masing;
Temuan terbaru
lain p instillation
fase 3potongan-potongan dariyang
dinyatakan RCT
sebagai terisolasi
menunjukkan
"selesai" pada otot kaninus dan
clinical.trials.gov otot merupakan
polos
dan Meskipun jumlah pasien <0,05), yang menyarankan
terbatas bahwa
dalam penelitian iniTholenix
PDE5Is mungkin
mungkin jalur terapi yang
tidak menghasilkan
ditunda tetapi
 Perusahaan lain,
tetapi Uvan,of
baru-baru
masih onabotulinum
kemanjuran
akan
belum inidipublikasikan.
dikeluarkan
dankemih
memulai toxin
keamanankepada
program A Kissei
terapi untuk
kombinasi
registrasi fase 3 internasional untuk
• Solabegron
menarik pada OAB. kandung
Namun, manusia dan meningkatkan ambang miksi
hasilpada
yangpasien
kuat, obatpria antiepilepsi terkait pregabalin sendiri atau dalam kombinasitonus
mekanisme yang mendasari tidak sepenuhnya jelas. Pengurangan otot polos
dengan
pengembangan
vibegron (menurut untuk
situs pasar Jepang.
• Situsaksi
detrusor,
• Ritobegron
web padaweb
Kissei
tolterodine padaperusahaan).
menyatakan
mirabegron
jalur juga hewan
saraf +bahwa
aferen
telah percobaan percobaan
solifenacin
tulang
menunjukkan belakang, ini gagal
dan
efek positif
mencapaiperfusi
peningkatan
dalam studi fase
titik darah saluran kemih atau inflamasi
2 pada pasien OAB.
akhirkemih
kandung utamanya mirabegron
semua
Antiepileptik
dantelahbahwa
dapat
Solabegron
+ a-blocker
program
disarankan. ini telah ditunda
bertindak Mekanisme
sebagian besar aksi pada
yang jalur
terakhir ini dapatkortikotropin
pelepasan atau pada Gabapentin
membuat phosphodiesterase
• Vibegron
(PDEIs) relevan khususnya untuk fenotip sindrom Ritobegron
metabolik OAB berdasarkan penelitian eksperimental
dan obat
sensitisasi sentral,
Mirabegron mekanisme patofisiologis OAB yang baru-baru ini diusulkan.
epilepsi
lainnya
ß3-agonist baru Phosphodiesterase inhibitors
Vibegron
Perpaduan Bukti
BPH/LUTS pada PRIA

 Sebagaimana ditekankan dengan jelas dalam meta-analisis terbaru di lapangan,

 volume
 Mengurangi Tidak prostat
ada perbedaan
pada tingkatyang signifikan
sel melalui dalam perbaikan
sifat proapoptosis selektif.LUT antara injeksi
belum ada inovasi besar dalam terapi medis LUTS yang dikaitkan dengan BPH
intraprostatik
 Dalam uji fase 2, Suntikanonabotulinum
intraprostatik toksin
NX-1207A dan
telahplasebo
terbuktiyang ditemukan dalam dua besar uji
berhubungan
selama beberapa tahun terakhir, dan tidak ada obat atau kombinasi obat yang baru
coba fase
dengan perbaikan gejala2, tetapi sulitdengan
pada pria untuk ditafsirkan
LUTS karena karena
BPH.efek plasebo yang sangat tinggi dalam
digunakan untuk mengobati LUT yang dikaitkan dengan BPH menunjukkan hasil
dua studi
 Analisis gabungan dariini,
duayang dikonfirmasi
uji coba dalam percobaan
fase 3 baru-baru fase 2 terbaru yang lebih kecil.
ini telah diterbitkan,
yang unggul dari a-blocker tradisional. Namun, uji coba fase 3 menilai injeksi

memenuhi titik akhir utamanyafase
Dalam percobaan hanya3 pada
yang kunjungan
baru-baru tindak
ini diterbitkan yang dilakukan di Perancis,
lanjut terakhir
intraprostatik dari dua obat baru-baru ini telah diterbitkan.
(median tindak lanjut:et3,67
Robert al tahun;
mengamati perbaikan
perubahan rata-rataLUTS yang Gejala
dalam Skor lebih Prostat
rendah dengan injeksi
Internasionalintraprostatik toksin
[IPSS]: 5,7 dan onabotulinum
4,0 dalam kelompok A 200U dan
NX-1207 versus perawatan medis BPH yang
plasebo,
dioptimalkan
masing-masing; (perubahan
p <0,0001), dalam
sedangkan IPSSdilakukan
uji ulang pada 4 bulan: 4,8 vs
rata-rata 3.9).4,27
setiap
Intravesica instillation
 Efek plasebo
tahun. Sebaliknya, yang
perubahan disebutkan
IPSS di atas,
tidak berbeda yang
antara tidak
kedua ditangani
kelompok oleh desain penelitian
pada of onabotulinum toxin A
12 bulan (5.0selanjutnya
vs 5.8; p =(tidak
0.58).ada kelompok kontrol plasebo), membuat pengembangan lebih lanjut
darisamping
 Tidak ada efek toksin onabotulin
terkait obatintraprostatik toksin A injeksi tidak mungkin terjadi.
yang dilaporkan.

Fexapotide triflutate (NX-1207)

 Perpaduan Bukti

Nokturia
Formulasi baru desmopresin dosis rendah, dengan penambahan
 Agonis Dosisvasopresin
reseptor rendah terhadap gender
V2 yang poten yangtertentu, yang dirancang khusus untuk pria (50 mg) dan wanita (25 mg) telah
telah menunjukkan
cyclopentadecanolide, eksipien yang meningkatkan bioavailability
efikasi dalam mengurangi
disetujui volumeAustralia,
di Kanada, urin nokturnal
danpada
Eropapenelitian
pada 2015-2016 berdasarkan publikasi dua fase besar 3 RCT dilakukan,
obat.
pendahuluan yang tidak dipublikasikan.
masing-masing, pada
 Pengobatan polyuria nokturia yangpria dan dan
pertama wanita. Persetujuan
satu-satunya yang di negara-negara ini adalah tonggak penting dalam membuat
 Memiliki waktu paruh lebih lama daripada desmopresin, yang dapat
disetujui obat ini tersedia
oleh FDA pada 2017. juga untuk pasien usia lanjut (> 65 tahun) yang didiagnosis dengan nokturia karena poliuria
membuat obat ini lebih mungkin menghasilkan antidiuresis yang
 Data darinokturnal; populasi
dua fase 3 RCT pasien yang
(NCT01357356 danbesar yang sebelumnya memiliki pilihan pengobatan terbatas sebagai persetujuan
NCT01900704)
berkepanjangan dibandingkan dengan desmopresin, tetapi juga
yang menjadi
untukdasar persetujuan
wafer sublingual FDAdesmopresin
disajikan di beberapa
(Minirin Melt) memiliki batasan usia atas 65 tahun. Mengutip manfaat yang
kemungkinan pada risiko hiponatremia yang lebih tinggi.
kongres, tetapi pasti
masihrelatif
diterbitkan dalamrisiko,
bentuktablet
abstrakdisintegrasi
saja, dan oral gagal menerima persetujuan FDA untuk nokturia.
 Percobaan tidak terhadap
klinis fase 2/3 telah dilakukan di AS termasuk 432 pasien
terbukti pengurangan yang signifikan lebih besar dalam jumlah
(studi EQUINOC, NCT02637960) dengan perusahaan yang
rata-rata episode nokturia / hari dibandingkan dengan plasebo, dan
memasarkan obat yang menyatakan dalam siaran pers pada Oktober Fedovapagon
49% pasien yang menerima dosis 1,5 mg mengalami pengurangan
2017 bahwa “semua titik akhir primer dipenuhi dengan pengurangan
episode nokturia sebesar 50% atau lebih dibandingkan dengan 30
nocturnal void (pengosongan kandung kemih pada malam hari) dan
% menerima plasebo (p <0,0001), dengan tingkat efek samping
peningkatan kualitas hidup melalui skor hasil laporan Desmopressin
yang agak rendah, terutama hiponatremia (0,9-1,2%) orally
pasien”(https: //www.vantia. com), tetapi data masih belum
disintegrating
dipublikasikan atau disajikan dalam pertemuan ilmiah.

Desmopresin nasal spray

 Perpaduan Bukti Bladder pain syndrome/interstitial cystitis
 Peran neurotrofin terutama nerve growth factor (faktor pertumbuhan saraf) (NGF) dalam patofisiologi
 Disetujui oleh FDA dan EMA pada 2014 untuk OAB
 Dengan
RCT fase BPS / IC melalui
2 baru-baru sensitisasi ujung saraf pusat dan perifer telah ditekankan dalam beberapa
ini menyarankan
 mengaktifkan jalur SHIP-1, AQXbahwa11-25 dapat
penelitian
suntikanaksiintradetrusoreksperimental
toksinAQX Oleh juga
botulinum karena itu, penargetan jalur NGF telah dianggap menjanjikan pada
mungkin
memiliki anti-inflamasi. 11-25 dapat ditoleransi
pasien
efektif dalam dengan BPS
memperbaiki / IC.
dengan baik, dan dikaitkan bladder
dengan pain syndromenyeri
berkurangnya /
 Sementara dua uji coba fase 2 menyelidiki fulranumab dan tanezumab, antibodi monoklonal anti-
sistitis interstitial
kandung kemih dan (BPS / IC)berkemih
gejala dengan mengurangi
dibandingkan dengan
kepekaan NGF lainnya,
sarafpercobaan
pusat dan dihentikan
perifer, karena masalah keamanan, uji coba fase 2 besar lainnya sedang
menurunkan
plasebo dalam fase 2 yang baru-baru ini
pelepasan berlangsung (studi SERENITY)
neurotransmitter yang berbahaya,untukdan
menilai keamanan dan efikasi lain Antibodi NGF di BPS / IC
diterbitkan
menargetkan
 Percobaan peradangan
besar neurogenik.
fase 3 sedang berlangsung untuk AQX 11-25
 mengkonfirmasi
Uji coba fase 3 akan direncanakan
temuan ini atau tidak sampai Antibodi Anti
NGF
saat ini tidak diketahui.

Toxin Onabotolinum A
 telah disetujui untuk
onabotulinum mengobati NDO di sebagian
toxin A (Botox) besar negara pada tahun
Racun 2011
Abobotulinum
A ditemukan menghasilkan peningkatan yang
signifikan pada parameter urodinamik pada
abobotulinum pasien NDO dengan sklerosis multipel atau
toxin A cedera saraf tulang belakang di uji coba fase
(Dysport) 2 dan saat ini sedang diselidiki dalam dua
Neurogenic RCT (THE CONTENT trials, NCT02660359
dan NCT02660138).
detrusor
overactivity

Hanya sedikit data dari seri tetapi dua percobaan

pusat tunggal yang
tersedia mengenai hasil
Mirabegron keamanan dan efikasi
mirabegron pada pasien
dengan NDO sejauh ini
fase 3 sedang
berlangsung pada
pasien dengan cedera
tulang belakang dan
multiple sclerosis

Continous ….
 Obat-Obatan baru untuk OAB
  Mekanisme aksi Dosis Tahap Jumlah pasien pada Efikasi pada uji coba Kejadian efek samping
Pengembangan uji coba tahap 3 tahap 3 obat pada uji coba fase 3
Phosphodiestera Menurunkan tonus P3: completed 96 (2 arms) Superior daripada Tidak ada kejadian efek
Tadalafil 5 mg
se inhibitors otot halus detrusor? P2: completed 396 (2 arms) placebo samping serius
Menargetkan 1x/hari Tidak ada trend = placebo untuk kejadian
     
peradangan signifikan (p = 0.06) efek samping serius
Vardenafil 10 mg
kandung kemih?
2x/hari
New b3 agonists Stimulasi selektif b3 50mg/125mg2/hari P2: completed 258 (3 arms) Superior terhadap = Placebo
Solabegron sympathetic 50mg/100mg1/hari P3: Completed 1232 (4 arms) placebo (125 mg) = Placebo, less than
Vibegron NR P3: Completed 750 (3 arms) Superior terhadap imidafenacin
Ritobegron placebo NR
 
NR
Tolterodine/piloca Pilocarpine secara Tolterodine 3 P 3: berlangsung NA NA NA
rpine selektif mg/pilocarpine P3: completed 364 (2 arms) Noninferior terhadap Mulut kering jarang
menghambat aksi 13.5 mg 2 /hari tolterodine sendiri dibandingkan tolterodine
 
antimuscarinics Tolterodine 2 sendiri
kelenjar saliva mg/pilocarpine
9mg x 2/hari
Gabapentin Menargetkan kontrol Dimulai 100 mg P2: completed 94 patients (3 arms) Mirip dengan Mirip dengan placebo dan
saraf pusat 1 /hari dan dititrasi solifenacin kecuali kurang dari solifenacin
   
sampai 1500 mg 1 untuk nocturia
 
/hari (superior terhadap
solifenacin) dan
 
superior terhadap
placebo
Intravesical Bladder 100 U liposomal P2: completed 62 (2 arms) NA Superior terhadap Mirip dengan placebo
instillation of chemodenervation formulation P2: ongoing placebo (tidak NA
onabotulinum 100/300/500 U menyakinkan untuk
 
toxin A hydrogel UUI)
admixture NA
 
Continous ….
 Obat-obatan untuk LUTS/BPH, nocturia, NDO, dan BPS/IC dengan uji coba yang
sedang berjalan atau yang baru saja selesai
Obat Indikasi Mekanisme aksi Dosis Tahap Jumlah pasien pada Efikasi pada uji Keamanan pada
Pengembangan uji coba fase 2/3 coba fase 2/3 uji coba fase 2/3
Obat-obatan oral
Desmopressin Nocturia Menurunkan urine 0.75-1.5 ug Disetujui oleh FDA 1333 (3 arms) Superior Mirip placebo
acetate nasal output/meningkatkan sekali sehari Fase 3 selesai terhadap placebo
spray reabsorpsi cairan ginjal  
 
Desmopressin Nocturia Menurunkan urine 50/70 ug (pria) Disetujui EMA, 385 (3 arm) Superior Mirip placebo
oral tablet dosis output/meningkatkan sekali sehari serta di Kanada / 261 (2 arm) terhadap placebo Mirip placebo
rendah reabsorpsi cairan ginjal 25 ug (wanita) Australia Superior
  sekali sehari Fase 3 selesai terhadap placebo
Fedovapagon Nocturia Menurunkan urine 2 mg sekali Fase 3 selesai NA NA NA
  pada pria output/meningkatkan sehari
reabsorpsi cairan ginjal
Rosiptor (AQX- BPS/IC Anti inflamasi dengan 100/200 mg P3: sementara NA NA NA
1125) mengaktifkan jalur SHIP-1 sehari sekali berlangsung
Mirabegron NDO Stimulasi b3 simpatis selektif 5o mg sehari P3: sementara NA NA NA
sekali berlangsung
Injeksi intraprostatic
Onabotulinum BPH/ Relaksasi otot uretra 200 U P3 : selesai 127 (2 arm) Mirip pengobatan Mirip placebo
toxin A LUTS prostatika 200-300 U P3 : selesai 20 (2 arm) optimal medis Mirip placebo
Mereduksi volume prostat Mirip placebo
Fexapotide BPH/ Mereduksi volume prostat 2.5 mg P3 : selesai 995 (2 arm) Superior placebo Mirip placebo
triflutate LUTS pada follow up
terakhir
Injeksi intradestrusor
Abobotulinum NDO Bladder 600 U P3: sementara NA NA NA
toxin A chemodenervation 800 U berlangsung    
  NA = not available; NR = not reported; OAB = overactive bladder; P2 = phase 2; P3 = phase 3; UUI = urgency urinary incontinence.

Continous ….
 KESIMPULAN
Pengobatan medis LUTS tetap menjadi bidang penelitian aktif dengan berbagai
obat yang muncul. Dua formulasi baru desmopressin untuk nokturia telah disetujui, di
AS (desmopressin nasal spray) dan Eropa/ Kanada/ Australia (desmopressin orally
disintegrated tablet). Beberapa RCT fase 3 dalam pengobatan OAB (antiepilepsi,
PDEI, dan ß3-agonis lainnya), LUTS/BPH (injeksi intraprostatic PRX-302, toksin
botulinum, NX-1207, dan kombinasi terapi PDE5Is + a-blockers atau finasterine),
nocturia (fedovapagon), BPS/IC (AQX 11-25), dan NDO (mirabegron dan
abobotulinum toxin A) sedang berlangsung atau baru saja selesai. Setelah
diinvestigasi baru-baru ini, semua obat yang dibahas dalam ulasan ini kurang memiliki
data jangka panjang, yang selalu penting dalam pengaturan pengobatan farmakologis
baru.

*randomized controlled trials (RCTs)

Thank You