A.

Imunotherapi menggunakan monoclonal antibodi

Antibodi memiliki sifat yang membuatnya sangat berguna untuk

sistem kekebalan tubuh. Antibodi dapat mengikat dengan kuat target secara
spesifik, dan dapat mengarahkan sistem kekebalan untuk menghancurkan
target itu. Sifat yang sama juga bisa membuat antibodi bermanfaat dalam
mengobati penyakit. Tetapi terdapat beberapa masalah, Sel B plasma
menghasilkan satu ton antibodi, tetapi sel plasma B memiliki masa hidup
yang sangat singkat biasanya hanya beberapa hari.. Dua ilmuwan bernama
George Köhler dan Cesar Milstein mengakui bahwa banyak sel darah
kanker adalah "abadi" dan bisa ditumbuhkan di laboratorium hampir tanpa
batas.

Mereka berhipotesis jika mereka bisa memadukan sel B kanker dan

tidak membuat antibodi dengan sel B yang sedang dibuat, maka antibodi
yang mereka inginkan untuk diproduksi massal, dan mungkin dapat
membuat sel hybrid - hybridoma. Idealnya, hibrida ini akan menggabungkan
kualitas terbaik dari keduanya orang tua nya. Hibridoma dapat
menghasilkan jumlah besar dari antibodi yang diinginkan, dan dapat
digunakan sebagai pembuat antibodi .

B. Menggunakan antibodi monoklonal untuk mengobati penyakit imun

Beberapa terapi antibodi monoklonal dirancang untuk mengikat

protein tertentu dan menjaganya agar tidak berfungsi. Salah satu penyakit
imun yaitu peradangan terkait dengan reumatoid arthritis terutama
disebabkan oleh faktor nekrosis tumor (FNT), sitokin yang diproduksi oleh
makrofag yang menyusup ke dalam sendi di bawah arahan sel T. Antibodi
monoklonal (misalnya Humira (adalimumab) dapat memblokir aksi FNT,
baik dengan mengikat ke FNT atau ke reseptor. Antibodi ini diberikan
melalui suntikan di kulit, biasanya setiap dua minggu. Meskipun
penghambat FNT bekerja, penting untuk diingat bahwa FNT adalah sitokin
yang merupakan bagian penting dari pertahanan kekebalan tubuh. Karena
dapat menghambat pasien rentan infeksi.

1
 Psoriasis plak adalah penyakit autoimun lain yang sedang dirawat
dengan antibodi monoklonal. Kelemahan penyakit ini adalah sitokin IL-17,
yang bisa menyebabkan sel-sel kulit (keratinosit) berkembang biak.
Proliferasi yang salah ini menghasilkan tambalan (Plak) kulit menebal dan
bersisik yang menjadi ciri penyakit. Antibodi monoklonal (mis., Cosentyx
(secukinumab) yang memblokir interaksi antara IL-17 dan reseptornya pada
keratinosit cukup efektif mengobati psoriasis plak sedang hingga parah.
Namun, salah satu fungsi normal IL-17 adalah untuk membantu
mempertahankan terhadap infeksi jamur (misalnya Candida albicans).
Karena itu, pasien yang diobati dengan IL-17 blocker miliki peningkatan
kerentanan terhadap infeksi ragi.

Antibodi monoklonal juga digunakan untuk menghilangkan sel-sel

sistem kekebalan tubuh yang bertanggung jawab untuk menyebabkan
penyakit. Campath-1H (alemtuzumab) adalah monoklonal antibodi yang
berikatan dengan CD52, sebuah antigen yang berlimpah pada permukaan sel
B, sel T, dan monosit - tetapi tidak di permukaan jenis sel lainnya. Saat
Campath-1H berikatan dengan CD52, ia dapat memicu penghancuran sel
targetnya baik dengan memperbaiki komplemen dan membanjiri sel
pertahanan anti-komplemen atau dengan seluler yang tergantung-antibodi
sitotoksisitas (ADCC), di mana monoklonal antibodi mengidentifikasi target
dan fagosit untuk melakukan penghancuran. Yang penting, meski antibodi
monoklonal ini dapat menguras sel B dan T, tetapi tidak menghancurkan sel
darah yang menghasilkan limfosit ini. Setelah imunoterapi dihentikan, baru
sel B dan sel T dapat dibuat untuk menggantikan sel yang telah dihancurkan.
Campath-1H saat ini digunakan untuk mengobati banyak sclerosis, penyakit
autoimun yang dimediasi oleh reaktif-diri Sel T.

Antibodi monoklonal dipelopori oleh Köhler dan Milstein dibuat

dengan menggabungkan dua sel tikus, jadi antibodi ini berasal dari tikus.
Akibatnya, antibodi ini bisa dilihat sebagai sel asing oleh sistem kekebalan
tubuh manusia dan dapat dihancurkan, membatasi waktu bahwa mereka
akan bertahan hidup dalam tubuh seorang pasien. Untuk menghindari

2
 masalah potensial ini, rekayasa genetika dapat digunakan untuk
menggantikan sebagian besar atau semua dari urutan DNA asing yang
mengkodekan antibodi molekul dengan urutan manusia yang sesuai.
Sebagai akibatnya, sistem kekebalan tubuh pasien akan toleran terhadap
antibodi monoklonal yang cocok pada manusia . Campath-1H adalah
antibodi yang cocok pada manusia pertama yang disetujui oleh FDA.

C. Menggunakan antibodi monoklonal untuk mengobati kanker

Antibodi monoklonal digunakan untuk mengobati beberapa jenis

kanker. Rituximab adalah antibodi monoklonal itu mengikat protein yang
disebut CD20 pada permukaan sel B, dan menandai sel-sel ini untuk
dihancurkan oleh antibodi-dependent sitotoksisitas seluler. Antibodi Ini
adalah antibodi monoklonal yang pertama disetujui oleh FDA untuk
pengobatan kanker, dan telah digunakan dengan sangat sukses untuk
mengobati non-Hodgkin limfoma. Kanker sel darah yang muncul ketika sel
B menderita mutasi yang menghambat proses pematangannya. CD20
diekspresikan pada permukaan sel B yang belum matang (misalnya sel
limfoma non-Hodgkin), tetapi tidak ditemukan pada permukaan sel darah
induk yang berfungsi untuk mengisi kembali sistem darah. Selain itu, CD20
tidak diekspresikan pada Sel B yang telah matang menjadi penghasil
antibodi. Rituximab akan mengikat dan mengekspresikan sel limfoma dan
menandai mereka untuk penghancuran, namun akan membuat sel darah
induk dan plasma berumur panjang pada sel B . Sebagai akibat dari infeksi
sebelumnya atau vaksinasi.

Ahli imunologi beralasan bahwa jika pasien kanker memang

memiliki sel T dapat menargetkan tumornya, sel-sel ini mungkin ditahan
dengan pemeriksaan protein. Jika demikian, mungkin untuk menghidupkan
kembali respons imun anti-tumor dengan merawat pasien dengan antibodi
monoklonal yang akan menghalangi interaksi antara protein dan sel T. Salah
satu penghambat pemeriksaan yang pertama untuk adalah antibodi
monoklonal yang disebut ipilimumab yang dapat mengikat CTLA-4 pada
permukaan sel T dan mencegah protein pos pemeriksaan ini dapat menyerap

3
jumlah protein B7 yang terbatas pada APC. Pemeriksaan jenis ini paling
efektif dalam mengobati melanoma metastasis, dan telah memperpanjang
hidup beberapa orang pasien. Namun, salah satu fungsi normal CTLA-4
adalah untuk memberikan perlindungan terhadap autoimun dengan membuat
lebih sulit untuk mengaktifkan kembali sel T yang reaktif. Karena itu,
antibodi monoklonal CTLA-4 dapat menyebabkan efek samping yang serius
seperti kolitis dan peradangan hati . Kondisi ini umumnya terkait dengan
gangguan autoimun.
Baru-baru ini, antibodi monoklonal telah dibuat untuk dapat
mengikat PD-1 pada sel T atau ke PD-L1 dan menghalangi interaksi kedua
protein ini. PD-1 menyebabkan tipe autoimun yang kurang serius, efek
samping dari CTLA-4, dan blocker PD-1 telah digunakan untuk mengobati
banyak kanker yang berbeda dengan tingkat respons mulai dari 15% hingga
90%. Hodgkin limfoma, melanoma lanjut, dan kanker paru-paru adalah di
antara jenis kanker yang telah berhasil diobati. Bahkan untuk kanker
kandung kemih, di mana tingkat responsnya hanya sekitar 15%, dan di mana
pasien yang tidak diobati biasanya bertahan hidup kurang dari satu tahun,
pengobatan dengan monoklonal antibodi yang menghalangi interaksi PD-1 /
PD-L1 memperpanjang hidup beberapa pasien selama lebih dari tiga tahun.
Pemeriksaan ini berfungsi sebagai pengobatan kanker jika sistem kekebalan
tubuh pasien yang sudah membuat sel T anti-tumor yang efektivitasnya
terbatas baik karena jumlahnya terlalu sedikit atau karena tidak berfungsi
dengan baik.
Fungsi CTLA-4 dan PD-1 adalah non-redundan. CTLA-4
bertindak pada organ limfoid sekunder mencegah aktivasi sel T.
Sebaliknya, PD-1 biasanya berfungsi di tempat kanker sebagai regulator
negatif respon anti-kanker. Akibatnya, uji klinis saat ini berlangsung untuk
menguji apakah memblokir kedua pemeriksaan lebih efektif daripada hanya
memblokir satu atau beberapa lainnya, dan untuk menentukan seberapa
toksik terapi kombinasi ini mungkin sistem kekebalan sedang mencoba
untuk melumpuhkan kanker, tetapi mungkin terlalu sedikit sel T yang
spesifik untuk tumor.

4
D. Imunoterapi Menggunakan Sel T

Sel T juga dapat digunakan untuk mengobati penyakit. Imunoterapi

sel T menggunakan sel T yang telah dimodifikasi oleh rekayasa genetika
untuk membuatnya lebih baik, lebih cepat, dan lebih kuat. Imunoterapi
kanker menggunakan adopsi transfer sel .Ahli bedah mengangkat tumor dari
pasien kanker (misalnya melanoma), mereka sering menemukan bahwa
kanker jaringan telah diinfiltrasi oleh sel T ysitu sel yang mereka bernama
"tumor infiltrating limfosit" atau TIL. Sel-sel ini dapat diperiksa, bila
ditemukan beberapa TIL memiliki reseptor yang bisa mengenali antigen
diungkapkan oleh sel-sel kanker.
Untuk menguji ide ini, ahli imunologi merancang prosedur berikut
ini : Mereka membagi sel yang dipulihkan dari tumor pasien, dan
membiakan sel-sel ini secara mandiri dengan adanya IL-2 menyebabkan
tumor menginfiltrasi limfosit berkembang biak. Selanjutnya, masing-masing
sel ini diuji untuk mengidentifikasi sel T yang memiliki aktivitas tertinggi
melawan sel-sel tumor.
Transfer sel adoptif memiliki beberapa keunggulan. Imunoterapi ini
bergantung pada perluasan secara alami terjadi, sel T spesifik tumor, dan
tidak perlu tahu antigen mana yang dikenali oleh TIL terpencil. Juga,
sebagian besar TIL menargetkan neoantigen. Hasil dari, bahkan ketika
sejumlah besar TIL diberikan, perawatan ini umumnya tidak menyebabkan
autoimunitas. Di sisi lain, karena TIL biasanya mengenali mutasi protein
yang unik dari setiap pasien, tetapi biaya pemeriksaan dari ACT ini terlalu
mahal.

E. Imunoterapi Kanker Menggunakan Rekayasa Sel T

Tujuan dari transfer sel adopsi adalah untuk meningkat jumlah

limfosit spesifik tumor alami pasien sehingga cukup banyak untuk menjaga
sistem kekebalan tubuh pasien. Namun, imunoterapi jenis ini gagal jika sel T
spesifik tumor tidak ada atau tidak dapat diisolasi. Selain itu, TIL dapat

5
menghancurkan sel-sel kanker yang molekul MHC-nya mampu menyajikan
antigen tumor yang TIL kenali, dan sel kanker terkenal karena bermutasi
untuk mencegah antigen presentasi. Selain itu, tumor secara genetik bersifat
heterogen, sehingga beberapa sel tumor dapat mengekspresikan target TIL
antigen, sedangkan sel-sel lain dalam tumor mungkin tidak. Untuk
menghindari potensi masalah ini, ahli imunologi mengeksplorasi cara-cara
menggunakan rekayasa genetika untuk "meningkatkan" sel T pasien, dan
untuk menggunakan sel T yang dimanipulasi ini untuk obati kanker pasien
itu.
Meskipun sejumlah pendekatan sedang dilakukan digunakan untuk
merekayasa sel T untuk melawan kanker, tetapi sejauh ini terapi yang
digunakan telah memberikan hasil terbaik yang disebut antigen "chimeric"
terapi sel T reseptor (CAR). Konsep di balik terapi sel T CAR adalah
menggunakan rekayasa genetika. Untuk memodifikasi sel T pasien sehingga
mereka menghasilkan reseptor sel T buatan. TCR sintetis ini biasanya
memiliki tiga bagian: Pertama adalah domainnya berada di permukaan sel T
yang direkayasa, dan yang dapat mengikat sel yang diinginkan antigen
permukaan pada sel kanker.Domain ini biasanya merupakan ikatan rantai
berat / ringan tunggal wilayah dipinjam dari molekul antibodi yang
mengenali antigen target. Pengakuan ekstraseluler ini domain terhubung ke
protein kedua di dalam sel yang mengandung protein CD3 sel T, yang dapat
memberi sinyal bahwa reseptor target telah terlibat. Dan untuk menyediakan
sinyal co-stimulator yang diperlukan, protein CD3ζ bergabung dengan
domain pensinyalan dari co-stimulator molekul seperti CD28. Idenya di sini
adalah pengakuan itu domain sel T CAR akan mengidentifikasi target, CD3
protein akan mengirim sinyal aktif TCR, dan CD28 domain akan
memberikan co-stimulasi yang diperlukan - semuanyasatu protein chimeric.

Saat ini, imunoterapi sel T CAR sangat rumit dan tidak

menyenangkan bagi pasien, dan biasanya digunakan sebagai jalan terakhir
bagi orang-orang dengan putus asa prognosa. Perawatan sel T CAR Novartis
untuk anak-anak dengan leukemia stadium akhir adalah terapi pertama yang
digunakan sel T direkayasa untuk mencapai pasar. Imunoterapi ini dapat

6
menghasilkan remisi jangka panjang dan bahkan penyembuhan. Namun,
karena sel T CAR harus direkayasa untuknya setiap pasien individu, terapi
yang sangat personal ini mahal: sekitar US $ 500.000 per pasien. Pendekatan
lain yang menggunakan senjata sistem kekebalan tubuh untuk mengobati
kanker ada dalam berbagai tahap pengujian. Kita semua dapat berharap
bahwa eksperimen sukses karena, seperti sekarang, sekitar satu dari kita
bertiga akan terkena kanker. Tapi tolong ingat satu hal: Diperkirakan 20-
40% dari semua kanker dapat dicegah dengan menjalani gaya hidup sehat.