NUR WULAN SEPTIYANI

3B / E0018080
SINTESIS OBAT
Gugus pelindung link 1 1-12 menit
Tujuan Gugus pelindung:
Digunakan untuk menyelesaikan masalah kemoselikfiktas yang simple.
Apa itu kemoselikfiktas? Didalam molekul tersebut terdapat dua gugus yang sama-sama
bias bereaksi dengan reagen yang lain, tetapi tidak ingin kedua gugus fungsi itu bersama,
hanya ingin satu gugus fungsi saja yang bereaksi. Artinya: disini ada masalah, ketika
mereaksikan suatu gugus fungsi, gugus fungsi yang lain juga ikut bereaksi.
Gugus pelindung adalah suatu trik atau suatu teknik bagaimana mereaksikan hanya satu
gugus fungsi didalam molekul. Seusai namanya gugus pelindung ini bersifat melindungi.

Bagaimana cara gugus fungsi ini melindungi gugus fungsi dalam suatu molekul?
Dalam gambar ini, memiliki 1 molekul dirubah menjadi 2 molekul, artinya gugus keton yang
ada disini dirubah menjadi gugus hidroksil, tentunya dengan reaksi reduksi menggunkan
hidrida. Bagaimana mekanismenya?

Bahwa natrium borohidrida akan memberikan H- , dimana hidogen ini memiliki

kelebihan 1 elektron , yang paling elektrofil ini adalah keton. Hidrida bersifat sebagai
nukleofil adalah bagian karbonil yang asam sehingga double bon ini akan menuju ke atom O
sehingga atom O suatu saat akan brmuatan negative , dan kelebihan atom O ini akan
menyerang suatu hydrogen H + buka H-, hasil akhirnya adalah: Reduksi dari keton menjadi
sebuah hidroksil.
Kenapa hidrida lebih cenderung masuk gugus keton?
Karena gugus ester mempunyai resonansi membuat gugus ester merupakan elektrofil yang
lebih lemah. Karbonil dari gugus ester itu bersifat kurang asam disbanding keton, keton lebih
elektrofilik dibanding ester.
Bagaimana cara mereduksi bagian ester menjadi hidroksil?
Dengan melalui gugus pelindung, melindungi gugus keton menjadi sebuah gugus asetal ,
asetal berfungsi melindungi gugus keton. Kemudian setelah menjadi senyawa nomor 4
baru direduksi dengan suatu hidrida, maka satu-satunya gugus yang bertindak sebagai
elektrofil adalah gugus ester, karena asetal bukan suatu elektrofil.
Bagaimana kita membuat suatu asetal dari keton?
Yaitu menggunakan suatu diol dan sedikit asam
3 prinsip gugus pelindung:
1. gampang dimasukan kedalam molekul kamu
2. Bersifat resisten terhadap reagen yang akan bereaksi gugus fungsi yang kamu
lindungi.
3. bersifat mudah dikeluarkan kembali dari molekul tersebut.

3 mekanisme umum menggunakan gugus pelindung:

1. freedle crafs
2. prinsip sterik
3. strategi Achilles heel

Penggunaan eter dan amida sebagai gugus pelindung :

A. Penggunaan eter untuk memodifikasi molekul yg memiliki alkohol / gugus hidroksi
B. Reaksi untuk merubah amina menggunakan protecting group berupa amida
3 bagian :
1. Melindungi gugus fungsi tersebut
2. Reaksi utk memodifikasi alkil yang terikat pada gugs fungsi
3. Reaksi untuk mengeluarkan gugus pelindung menjadi normal.
 Alkohol yang akan memodifikasi senyawa alkil dari senyawa R2,untuk merubah R2 ini,
gugus hidroksil harus dilindungi terlebih dahulu. Karena ada atom O yang reaktif, caranya
melindungi gugus hidroksil tersebut dengan menggunakan eter. Suatu metil akan masuk
pada hidroksil membentuk suatu eter. Atom O tidak reaktif pada reagen reagen pada saat
melakukan memodifikasi untuk merubah R1 menjadi R2.Setelah memodifikasi R1 menjadi
R2 pada (senyawa no 15 )ini tahap akhirnya harus mengeluarkan gugus pelindung HI
sehingga kita mendapatkan lagi suatu hidroksil.
Prinsip yang sama digunakan pada amina (senyawa 17) memodifikasi R1 pada amina
menjadi R2 yang terikat pada amina. Dengan prinsip memasukan gugus pelindung pada
amina, agar amina ini tdk begitu reaktif dan dpt melindunginya dengan suatu gugus amida
sehingga N pada amida kurang reaktif. Karena jika ada amida rangkap dua O dari O ini akan
pindah keatas karena O penarik elektron. Sehingga amina akan beresonansi untuk
menstabilkan sebelahnya sehingga amina ini menjadi kurang nukleofil. Setelah
memasukkan amida,untuk merubah R1 menjadi R2. Kemudian kita harus mengeluarkan
kembali gugus amida menjadi semula gugus amina senyawa 20. Namun sayangnya reaksi
seperti itu tidak serrinh digunakan karena proses pengeluaran gugus pelindung untuk
menjadi gugus yang pertama. Contohnya pafda amida kita harus berfeluks dengan 10%
NaOH pada satu malam yaitu 100 derajat semalam.

Penggunaan amida berguna untuk mono brominasi pada suatu anylin. Suatu anylin
kita brominasi akan masuk pada orto dan para. Brominasi suatu amina menjadi tersibstusi
para yang disebut monobrominasi. Caranya melindungi gugus amina ini menjadi gugus
amida dengn bantuan suatu Ac2O hasilnya adalah suatu anylin yang terikat sbg amida.
Kemudian direaksikan, brominasi akan masuk secara para. Tahap selanjutnya
mengeluarkan gugus amida menjadi gugus semula yaitu gugus amina.
 Jalur kedua, menggunakan startegi achilles heel Adalah kelemahan dari sesuatu,
menggunakan suatu molekul yang ikatannya lemah. Contoh merubah suatu alkohol yang
alkilnya dimodifikasi dari R menjadi R1.Kita menggunakan suatu molekul DHP. Pada DHP
ini dpt melihat resonansi, krna resonansi ini membuat karbon haffa dari dihidropiran menjadi
suatu elekrofil. Ini menjadi mangsa bagi suatu alkohol yang memilki atom O yang nukleofil
yang dapat memangsa yang menyerang elektrofil dari dihidropiran akhirnya membentuk
molekul DHP. DHP ini dapat reaksikan untuk merubah menjadi R2/R1. Setelah memodifikasi
R tersebut menjadi R1 selanjutnya mengeuarkangugus pelindung (DHP).
Pada senyawa 30, ikatan a yairu ikatan eter, ikatan b asetal. Ikatan yang paling lemah
yaitu ikatan asetal karena pada sebelahkanan atom O tersebut ada atom O yang bersifat
menarik elektron. Pada ikatan a sebelah kiri atom O tsb yaitu alkil yang merupakan
pendorong elektron. Ikatan a jauh lebih kuat dari ikatan b. Kita menfaatkan sisi lemah dari
molekul, ketika meberikan asam yang berair (reaksi hidrolisis) maka ikatan pada b akan
terputus, hasil akhirnya gugus hidroksil dengan alkil yang telah dimodifikasi.
Contoh senyawa amina :

Prinsip dari contoh Amina yaitu menggunakan prinsip kelemahan (alkil asilasi) dan
juga menggunakan protecting grup berupa amida. Pada reaksi ini harus familiar dengan
benzil kloroformat. Jika pada benzil kloroformat kita keuarkan formatnya ini disebut dengan
karbobenziloxy atau dengan CBZ atau Z. Ini adalah reagen yang cukup terkenal didunia
industri. Jadi pada reaksi ini ingin memodifikasi alkil R1 pada amina menjadi R2 amina.
Pada reaksi ini kita menggunakan prinsip alkilasi suatu kelemahan dari suatu molekul
melalui pembentukan suatu amida.
Jika gugus amida sudah dibuat maka bisa leluasa untuk melakukan reaksi apa saja
untuk memodifikasi R1 menjadi R2. Kemudian bisa perhatikan pada senyawa 35 ini Bisa
dibuat 2 bagian, bagian sebelah kanan fenil dan bagian sebelah kiri adalah ester. Antara
benzil dengan O itu adalah ikatan yang sangat lemah karena benzil ini bersifat menarik
elektron dan O pada ester juga bersifat menarik elektron. Jadi suatu saat jika dihidrogenasi
dengan katalis dan h2 maka senyawa ini anan putus pada antara benzil dengan O.
Pada senyawa 36 yang dihasilkan ada satu amida dan ester berubah menjadi
karboksilat. Senyawa ini dapat melakukan resonasi dengan ujungnya pemutusan pada
ikatan amida hasil akhirnya adalah suatu dekarboksilasi atau pengeluaran CO2 dan intinya
mendapatkan kembali amina namun dengan melalui alkil yang sudah dimodifikasi dari reaksi
yang dibuat.

Penggunaan CBZ sangat dipakai dalam dunia industru terutama untuk membuat
aspartam. Jadi aspartam ini merupakan senyawa yang 150 kali lebih manis darpada gula
yangnkita [pakai sehari-hari dan ini biasa dipakai dalam soft drink. Jika melakukan
retrosintesis pasti melakukan diskoneksi pada gugus amida. Kemudian akan mendapatkan
starting material berupa asam aspartat dan fenilalanin metil ester. Untuk starting material no
40 itu tidak ada masalah. Masalahnya ada pada asam aspartat ada begitu banyak gugus
fungsi didalam ini yang dimaksud dengan permasalahan kemoksilifitas. Maka solusinya
harus bekerja banyak pada aspartam yaitu :
1. memasukan gugus cbz kedalam asam aspartat kemudian cbz akan membntuk ikatan
amida denan amina yang ada pada asam aspartat
2. karena masih ada dua gugus fungsi yang bisa bereaksi maka direaksikan lagi dengan
suatu benzil kedua gugus fungsi ini terlindungi sama seperti gugus amida yang juga
terlindungi.
Jika ketiga gugus fungsi ini dilindungi jalan reaksinya adalah harus membuat satu
gugus fungsi diantara mereka untuk bisa bereaksi. Jadi caranya yaitu Merubah gugus fungsi
yang dilindungi pada keadaan awalnya menjadi gugus karboksilat. Dengan penambahan
reagen ini bisa mengeluarkan satu benzil sehingga menghasilkan karboksilat seperti diawal.
Dengan catatan gugus benzil yang ini tidak keluar dari molekul tersebut.

Pada senyawa 43 dimana hanya satu saja gugus fungsi yang bisa direaksi dengan
reagen toluena sehingga menghasilkan triklorofenil ester. Bila senyawa aspartat direaksikan
dengan starting material fenilalanin metil ester gugus amina ini bertindak sebagai nukleofil
untuk menyerap karbonil. Hasil akhirnya adalah terjadi atau terbentuknya gugus amida
seperti gambar dibawah ini jadi sudah didapatkan molekul seperti keinginan kita tetapi disini
masih ada gugus pelindung pada molekul tersebut. Untuk mengeluarkan gugus pelindung
tersebut cukup menggunakan reagen NHCBZ akhirnya gugus pelindung ini keluar dan
menghasilkan aspartam.
Kemudian jalur dari penggunaan protekting yang terakhir adalah dengan prinsip steril
inden contoh: alkohol. Gugus pelindung yang lebih populer adalah gugus silir contoh :
TriMETHYSILYL,TMS ada 3 metil yang terikat pada silikon di tengah,TES ada 3 etoil yang
terikat pada silikon,TIPS 3terikat 3 isi propil,TBS ,t-BuPh2Si 2 fenil dan butil yang terikat
pada silikon.
Contoh senyawa 50 :

Starting metil adalah senyawa nomor 50,mempunyai 2 gugus fungsi yang aktif untuk
menjadi epitilen harus mereaksikan gugus fungsi CHO menjadi suatu aldehid akan di
reaksikan dengan iso propenil gridnade akan masuk kedalam gugus aldehid tersebut,gugus
hiroksil ikut teroksodasi,harus melindungi gugus hodroksil.
Yang pertama masukan butil dimetil silir kloraid harus di ikatan pada suatu halida ,silir
akan berikatan dengan eter dengan O akan menghasilkan senyawa 51 yang hanyta satu
gugsu fungsi yang dapt direaksikan menjadi suatu aldehid pada senyawa 52 ,kemudian
masukuan iso propil kedalam gugus aldehid tersebut membentuk senyawa 51,molekul target
memiliki gugus asetal,gugus pelindung menjadi gugus awalnya yaitu hidroksil ,kemudian
menggunakan reagen akan mendapatkan senyawa epitelon b dimana ada gugus asetal dan
iso propenil dan dalam molekul tersebut.
INTERKONVERSI GUGUS FUNGSIONAL (IGF)
Interkonversi gugus fungsional adalah tidak semua ikatan antar atom bisa
didiskoneksi dalam keadaan seperti ini, maka strategi yang dilakukan adalah dengan cara
mengubah langsung gugus fungsi (A) menjadi gugus fungsi (B), gugus fungsi B tersebut
dapat dikonversi menjadi gugus A. Hal ini memerlukan pengetahuan yang cukup tentang
reaksi-reaksi organik ( Dasar kimia organik harus kuat).
IGF yang paling sering ditemui adalah amina → nitro; alkohol sekunder, keton: OH
fenol → N2
Contoh :
1. ANILIN

Anilin tidak bisa didiskonek karena C benzen negatif N nya juga sama negatif, jadi
sama sama negatif tidak bisa didiskonek, sedangkan yang bisa didiskonek yaitu sinton
positif dengan sinton negatif sehingga untuk Anilin ini tidak mengalami diskoneksi,
melainkan mengalami interkonversi gugus fungsional (igf), Jadi NH2 ini bisa dibuat dari nitro,
jadi anilin itu dibuat dari nitro benzena, nitrobenzena inilah yang sebagai strating awal dan
tiak ada sinton.
Sintesis majunya nitro benzena kalo direduksi menggunakan gas hidrogen (gas yang
mudah meledak) kemudian katalisator paladium dan arang atau karbon itu nitro akan
direduksi H2 menjadi NH2 dan kemudian menjadi anilin
MEKANISME REAKSI REDUKSI NITRO

Nitro Menjadi Anilin

Nitro direduksi dengan hidrogen dengan katalisator paladium atau Zn. Nitro itu N +
dan O- dan O rangkap dua disini maka gugus O - ini akan terprotonasi oleh hidrogen dari gas
hidrogen atau asam kuat (HCl) juga, kemudian nitro mengalami dilokalisasi elektron dan
akan mengalami protonasi juga, dua-duanya mengalami protonasi OH-OH, lalu terjadilah
protonsift (pergeseran proton) lalu menjadi ikatan rangkap dan menjadi H2O+ , H2O lepas
kemudian tinggal gugus NO ikatan rangkap saja , adanya hidrogen atau proton dari asam
hidrogen akan diambil oleh nitrogen dan terjadi delokalisasi menjadi negatif dan terprotonasi
karena gas hidrogen kemudian dialirkan dan terjadi serah trima proton lagi menjadi H 2O
putus sehingga disini N menjadi negatif dan akhirnya menjadi anilin.
2. ASETOFENON

merupakan gugus keton dan bisa digunakan interkonversi gugus fungsional, IGF
bisaa menggunakan alkohol sekunder Jadi O disini menjadi OH , 1- Phenylethanol sebagai
strating materialnya asetofenon sebagai molekul targetnya . 1- Phenylethanol direkasikan
dengan oksidator pyridinium chlorochromate dengan natrium karbonat basah dalam pelarut

Dichloromethana pada suhu 25°C, alkohol sekunder akan dioksidasai menjadi keton .
MEKANISME REAKSI OKSIDASI ALKOHOL SEKUNDER

OH dengan kromat , OH sebagai nukleofil menyerang Cr yang elektrofil , ikatan rangkapnya

terdilokalisasi di O menjadi O- . Alkohol menempel di CR dan O nya berubah menjadi positif
, H nya dilepas diikat oleh basa, H satunya ditarik oleh basa kemudian elektron
terdilokalisasi menjadi ikatan rangkap , kalo sudah jadi ikatan rangkap O dan Cr akan putus
dan kmbali menjadi CrO3 dan asetofenon sebagai molekul target
 3. MEMBUAT FENOL

Benzena dengan fenil alkohol sebagai molekul target , fenol senyawaa IGF- nya
adalah benzenadiazonium ini jika direaksikan dan dipanaskan dengan air dengan katalis
basa kuat pada suhu 80°C akan berubah menjadi fenol.
MEKANISME REAKSI SUBSTITUSI NUKLEOFILIK

H2O atau air bersifat nukleofil , semakin nukleofil kalo H nya ditarik oleh Na menjadi Na + +
H2O , kalo sudah menjadi OH dan menyerang langsung lepas , lepasnya sebagai gas
nitrogen .

N dengan N disini diputus nanti akan mendapatkan N yang negatif dengan yang
positif, N yang negatif ditambahkan hidrogen sebanyak 2 dan strating materialnya adalah
anilin , sinton B kemudian N positif dikasih H , N yang mengandung H asam itu adalah
asam nitrit merupakan hasil reaksi antara natrium nitrat dengan HCl dan sangat mudah
menguap, strating material B yaitu natrium nitrit dengan asam klorida , sintesinya anilin
direkasikan dengan natrium nitrit dan HCl akan terbentuk garam benzena diazonium

Yang diperlukan yaitu reaksi antara HCl dengan HNO 3 asam nitrat atau kalsium nitrat
, OH nya akan terprotonasi oleh HCl menjadi H2O disini positif lalu akan lepas ikatan N dan
O terdelakolasi disini menjadi ikatan rangkap sehingga terbentuklah ion nitronium + HCl .
Anilin dengan ion nitronium , anilin N nya nukleofil N nya + merupakan elektrofil ini
menyerang dan terdelakolasi menjadi negatif N nya menjadi positif dan Hnya lepas diAMBIL
OLEH O YANG NEGATIF INI BIAR NETRAL MENJADI OH , N dengan H putusnya
terdelakolasi menjadi N ikatan Rangkap ,dan tetap positif-positif , selanjutnya karena
berusaha menstabilkan diri maka terdelakolasi NO nya menjadi O negatif ada H diambil
menjajdi OH , ikatan N dengan H putus dan elektronnya terdelakolasi menjadi ikatan
rangkap 3 . disini dengan OH-OH adanya H2O akan terprotonasi menjadi OH2+ kemudian
akan lepas sebagai 2H2O dan terbentuklah garam diazonium.