1.

Perkenalan

Dosis oral obat adalah rute pemberian yang paling umum karena preferensi pasien dan biaya

pembuatan yang lebih rendah dibandingkan dengan rute lain. Namun, penyerapan obat oral

adalah proses kompleks yang dipengaruhi oleh banyak faktor yang terkait dengan sifat

fisikokimia obat, sifat bentuk sediaan yang diberikan (mis. Tablet, kapsul, larutan), dan

fisiologi gastrointestinal (GI) [1-3]. Representasi skematis dari berbagai tahap dan faktor

yang terlibat dalam penyerapan oral disajikan pada Gambar. Absorpsi obat dari saluran GI

dapat sangat bervariasi dengan mengacu pada tingkat dan / atau tingkat penyerapan, baik

antara subjek dan antara kesempatan dalam suatu subjek. . Variabilitas dalam penyerapan

sebagian disebabkan oleh variabilitas dalam faktor-faktor yang mempengaruhi penyerapan

sepanjang saluran GI. Di antara faktor-faktor ini adalah pH GI dan waktu transit GI,

keduanya memiliki variabilitas yang cukup besar di antara dan di dalam subjek (mis. [4-6]).

Lebih lanjut menambah kompleksitas penyerapan adalah keberadaan makanan serta banyak

faktor lain seperti usia dan penyakit GI / sistemik. Interaksi obat-makanan dapat

menghasilkan salah satu dari empat kemungkinan yang muncul: penyerapan yang tertunda,

penurunan penyerapan, peningkatan penyerapan, dan kadang-kadang, penyerapan obat yang

tidak terpengaruh [7]. Efek makanan pada penyerapan oral dapat merupakan hasil dari

perubahan variabel fisiologis GI, seperti pH GI, waktu pengosongan lambung (GET) waktu

transit usus kecil (SITT). Selain itu, makanan mungkin memiliki efek langsung pada

penyerapan seperti dalam kasus pengikatan obat dengan komponen makanan. Interaksi obat-

makanan selanjutnya tergantung pada jenis makanan yang dicerna serta sifat formulasi yang

diberikan. Oleh karena itu, memeriksa efek makanan pada penyerapan obat dan ketersediaan

hayati merupakan persyaratan utama pihak berwenang untuk menjamin keamanan dan

kemanjuran produk obat sebelum persetujuan pemasaran (mis. [8]). Evaluasi dan prediksi

kuantitatif efek makanan dan pH pada penyerapan obat oral dapat bermanfaat selama proses
penemuan dan pengembangan obat. Terlepas dari kompleksitas faktor-faktor yang

mempengaruhi penyerapan oral, banyak model matematika telah digunakan untuk

menggambarkan dan memprediksi penyerapan dan profil farmakokinetik plasma (PK) dari

obat yang diberikan secara oral. Model-model ini berkembang dari model yang sangat

sederhana dan empiris untuk model yang lebih rumit berbasis fisiologis [9,10]. Tujuan artikel

ini adalah untuk meninjau prinsip-prinsip fisiologis dan fisikokimia dari pengaruh pH

makanan dan gastrointestinal terhadap penyerapan dan bioavailabilitas obat oral dengan studi

kasus yang disajikan dari literatur, dan untuk meninjau model penyerapan empiris dan

seluruh tubuh fisiologis- model berbasis farmakokinetik (PBPK) yang digunakan untuk

menggambarkan / memprediksi penyerapan obat oral.

2. Skema klasifikasi biofarmasi

Skema klasifikasi biofarmasi (BCS), pertama kali diperkenalkan oleh Amidon et al. pada

tahun 1995 [11], mengklasifikasikan senyawa obat menjadi empat kelas berdasarkan

kelarutan berair dan permeabilitas usus (Kelas I-IV, Tabel 1). BCS memungkinkan untuk

prediksi farmakokinetik in vivo dari suatu produk obat dari pengukuran in vitro kelarutan dan

permeabilitas, dan oleh karena itu, memberikan dasar untuk membangun in vitro-in vivo

Correlations (IVIVC) BCS juga digunakan oleh Makanan dan Obat-obatan Administrasi

(FDA) sebagai pendekatan berbasis sains untuk menggantikan bioavailabilitas in vivo dan

pengujian bioekivalensi dari rilis segera bentuk sediaan padat Kelas I, sangat larut dan sangat

permeabel, obat ketika formulasi menunjukkan disolusi in vitro yang cepat [12].

3. pH saluran pencernaan manusia

PH GI bervariasi di antara berbagai daerah saluran GI dan nilai pH regional bervariasi antara

dan di dalam individu sebagai fungsi dari berbagai faktor termasuk keberadaan makanan,

penyakit GI / sistemik, usia, ritme sirkadian, dan pemberian obat secara bersamaan. Sebuah
meta-analisis kuantitatif dari nilai-nilai, dan variabilitas dalam, pH GI di berbagai segmen

saluran GI telah dilakukan oleh Abuhelwa et al., Dengan menggunakan data literatur yang

dikumpulkan dari subyek sehat [13]. Analisis menunjukkan bahwa rata-rata, dan variabilitas

dalam, pH lambung secara signifikan dipengaruhi oleh konten kalori makan di mana

peningkatan konten kalori makan mengakibatkan peningkatan variabilitas pH lambung dan

peningkatan dalam tingkat dan durasi buffering pH lambung. Namun, makanan tidak

memiliki pengaruh signifikan terhadap pH usus dan usus besar. Meta-analisis pH GI oleh

Abuhelwa et al. [13], terutama didasarkan pada data yang dikumpulkan dari subyek sehat;

Namun, pH GI dapat bervariasi di antara sub-kelompok populasi sebagai akibat dari

bertambahnya usia, adanya penyakit GI bagian atas, penyakit sistemik, atau perubahan yang

disebabkan obat. Bagian ini akan membahas perbedaan pH gastrointestinal dalam berbagai

sub-kelompok populasi dan efeknya.

3.1. PH gastrointestinal pada berbagai subkelompok populasi 167

Mayoritas orang di atas usia 65 tahun memiliki produksi asam lambung yang mirip dengan

orang dewasa muda. Namun, kejadian hipoklorhidria (sekresi asam berkurang) atau

achlorhidria (tidak adanya sekresi asam) sekitar 10-20% pada subjek yang lebih tua (> 70

tahun) dibandingkan dengan kurang dari 1% pada individu muda (<40 tahun) [14, 15]. Russel

et al. mempelajari pH lambung dan post prandial lambung dan duodenum pada 79 subyek

manula yang sehat (71 ± 5 tahun) [14]. PH lambung puasa berfluktuasi antara dan 3 diamati

pada 88,6% dari subyek. Namun, sembilan subjek (11,4%) menunjukkan pH puasa rata-rata>

5. Empat dari 9 subjek adalah achlorhydric dengan pH puasa rata-rata 7,1 (IQR 6,5- 7,1).

Setelah pemberian makanan standar (total 1000 kkal), pH lambung postprandial tidak

berbeda secara statistik dari yang diamati oleh Dressman et al. dalam subyek muda yang

sehat; Namun, waktu rata-rata yang diperlukan untuk mengembalikan pH puasa secara

signifikan lebih lambat pada orang tua dibandingkan dengan subyek muda [16]. PH
duodenum puasa dan postprandial sedikit lebih tinggi pada sukarelawan lanjut usia dengan

median keseluruhan 6,5. Pasien dengan penyakit GI bagian atas dapat menunjukkan

keasaman lambung yang berbeda dibandingkan dengan orang sehat. Dalam sebuah penelitian

yang dilakukan oleh Lu et al. [17], pasien dengan esofagus (n = 21) atau ulkus duodenum (n

= 136) menunjukkan pH lambung yang lebih rendah (rata-rata ± SD) dibandingkan dengan

individu yang sehat (n = 165) (pH 1,91 ± 0,28 dan 2,09 ± 0,09 vs 2,90 ± 0,16, masing-

masing) sementara pasien dengan tukak lambung (n = 136) atau kanker lambung (n = 89)

menunjukkan pH lambung secara signifikan lebih tinggi daripada subyek sehat (3,42 ± 0,20

dan 6,62 ± 0,22 vs 2,90 ± 0,16, masing-masing). Namun, ulkus lambung dan pasien kanker

lambung yang termasuk dalam penelitian ini secara signifikan lebih tua dari subyek sehat dan

kejadian hipoklorhidria atau achlorhydria adalah 10-20 kali lebih tinggi daripada subyek

sehat [14]. Oleh karena itu, mengaitkan keasaman lambung yang lebih rendah yang diamati

pada pasien ini dengan tukak lambung dan kanker lambung mungkin tidak tepat. Selain itu,

penelitian ini menggunakan teknik aspirasi yang dapat mendorong pergerakan retrograde

konten duodenal ke lambung atau merangsang sekresi asam lambung [18]. Dalam penelitian

lain, pemantauan pH lambung 24 jam terus-menerus pada 19 orang dewasa yang sehat dan 37

pasien dengan ulkus duodenum, mengungkapkan tingkat pH lambung yang lebih rendah pada

pasien ulkus duodenum dibandingkan dengan kontrol yang sehat [19]. Merki et al.

melaporkan median pH lambung 1,3 (IQR 1,2 hingga 1,5) pada 46 pasien dengan ulkus

duodenum berbanding 1,6 (IQR 1,5 hingga 1,9) pada 40 kontrol sehat [20]. Nilai pH

duodenum pada pasien ulkus peptikum tidak berbeda secara signifikan dengan kontrol sehat
[21,22]
Gambar. 1. Diagram skematis dari langkah-langkah dan faktor-faktor yang terkait dengan

penyerapan obat oral. Berat molekul (MW), lapisan air yang tidak tercemar (UWL), Sitokrom

P450 (CYP), UDP Glucuronosyl trans ferase (UGT), Glutathione S-transferase (GST),

Sulfotransferase (SULT), transporter asam empedu yang bergantung pada natrium apikal

(ASBT) , Pengangkut kation organik (OCT), Pengangkut nukleotida konsentrat (CNT),

Pengangkut kation organik Electroneutral (OCTN), Pengangkut anion organik polipeptida

(OATP), Protein pengangkut Peptida (PEPT), P-glikoprotein (P-gp), Protein resistensi

multidrug (MDR), Proteid terkait resistensi (MRP), protein resistensi kanker payudara

(BCRP), protein transporter Monocarboxylate (MCT), transporter Equilibrative nucleoside

(ENT), (+) dan () menunjukkan peningkatan atau penurunan tingkat dan / atau tingkat

penyerapan obat, masing-masing diadaptasi dari Huang et al.

Laporan yang diterbitkan menilai pH luminal pada pasien dengan sindrom iritasi usus besar

(IBS) (Kolitis ulseratif atau penyakit Crohn) menunjukkan hasil yang bertentangan dan

mereka dibatasi oleh sejumlah kecil pasien [23-27]. Ketika dimasukkan dalam konteks

keseluruhan, tidak ada perbedaan substansial dalam profil pH usus kecil dan kolon antara

subyek sehat dan pasien dengan IBS, terlepas dari keadaan penyakit. Meskipun demikian,

perlu disebutkan bahwa pasien dengan IBS mungkin, kadang-kadang, menunjukkan lebih

banyak titik dua asam dibandingkan dengan subyek sehat. Pasien dengan cystic fibrosis telah

merusak sekresi bikarbonat pankreas dan menunjukkan duodenum yang lebih asam

dibandingkan dengan subyek sehat [28,29]. Dalam sebuah penelitian yang melibatkan 10

subjek dengan cystic fibrosis yang didokumentasikan, pH duodenum yang diamati kurang

dari 5,5 pada hampir semua subjek [30]. Selain itu, pH duodenum postprandial secara

signifikan lebih rendah pada pasien fibrosis kistik dalam jam postprandial pertama

dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Anemia pernisiosa adalah kelainan autoimun yang

ditandai dengan defisiensi vitamin B12 karena kurangnya faktor intrinsik yang penting untuk

penyerapannya dari saluran GI [31]. Faktor intrinsik adalah salah satu komponen cairan

sekresi lambung yang diproduksi oleh sel parietal. Jadi, orang dengan anemia pernisiosa

mungkin mengalami kegagalan sekresi asam dan, akibatnya, pH lambung lebih dasar

dibandingkan dengan orang sehat. Demikian juga, pasien dengan sindrom imunodefisiensi

yang didapat (AIDS) telah merusak fungsi sel parietal dan menunjukkan lambung yang asam

secara signifikan lebih sedikit daripada orang sehat [32-35]. Lake-Bakaar et al. melaporkan

pH lambung puasa 5,3 ± 2,6 dan 1,8 ± 0,2 untuk pasien dengan AIDS (usia 39-43 tahun) dan

kontrol yang sehat (usia 27-36 tahun), masing-masing [34]. Obat pereduksi asam, seperti
inhibitor pompa proton (PPI) dan penghambat reseptor H2 histamin, bertindak dengan

menekan sekresi asam lambung dan dapat menyebabkan peningkatan pH lambung yang

signifikan ke pH> 4 dipertahankan selama 12 jam atau lebih [36,37 ] Jenis kelamin

[4,14,16,19] dan merokok [21] ditemukan tidak memiliki perbedaan yang signifikan pada

profil pH GI dari subyek sehat.

3.2. Pengaruh variabilitas pH GI pada penyerapan obat oral dan bioavailabilitas

Variabilitas pH GI adalah di antara faktor-faktor yang dapat mempengaruhi penyerapan obat

oral dan bioavailabilitas. Alternatif dalam pH GI dapat mempengaruhi pembubaran &

kelarutan obat, pelepasan obat, stabilitas obat, dan permeabilitas usus.

3.2.1. Pelarutan dan kelarutan obat

Pembubaran obat-obatan yang sangat asam atau basa lemah dapat bergantung pada pH.

Obat-obatan basa yang lemah larut lebih mudah di lingkungan asam lambung tetapi ketika

mereka bergerak menuju lingkungan yang lebih basa, kelarutannya berkurang yang dapat

menyebabkan pengendapan obat. Di sisi lain, pembubaran obat asam lemah minimal di

lambung dan kelarutan cenderung meningkat karena obat masuk ke lingkungan yang lebih

mendasar dari usus kecil. Oleh karena itu, peningkatan pH lambung (mis. Setelah makan atau

pemberian agen pereduksi asam) diharapkan dapat mengurangi disolusi in vivo dan

penyerapan obat-obatan basa lemah tetapi meningkatkan disolusi in vivo dan penyerapan

obat-obatan asam lemah. Efek pH lambung pada absorpsi obat in vivo paling jelas dengan

basa lemah, sangat larut dalam air, obat yang sangat permeabel (BCS Kelas II), terutama

yang dengan nilai pKa rendah. Untuk obat-obatan semacam itu, keasaman lambung yang

cukup merupakan prasyarat untuk disolusi dan absorpsi in vivo yang memadai. Beberapa

penelitian yang diterbitkan dalam literatur melaporkan pH tergantung dan ketersediaan hayati

dari beberapa obat dasar lemah pada anjing dan manusia [38-42]. Peningkatan pH lambung
dikaitkan dengan berkurangnya penyerapan oral ketoconazole [38,39], itraconazole [40],

dipyridamole [39,43], indinavir [42], enoxacin [44,45], dazatinib [41], cinnarizine [46] ,

cefpodoxime proxetil [47]. Sebagai contoh, pemberian bersama suspensi antasid dengan

itrakonazol dosis 100 mg (obat dasar lemah yang larut dalam air, pKa = 3,7) untuk subyek

sehat menghasilkan penurunan yang signifikan dalam tingkat dan tingkat penyerapan oral

dengan penurunan AUC0- 1 dan Cmax masing-masing sebesar 70% dan 66% [48]. Sejalan

dengan itu, ketoconazole (obat dibasic lemah yang larut dalam air buruk, pKa = 2,95, dan

6,51) menunjukkan pembubaran yang bergantung pada pH [39,49] dan penurunan

ketersediaan hayati yang signifikan ketika diberikan bersama dengan ranitidine [50] atau

simetidin [38,51]. Data ini menunjukkan bahwa pelarutan obat sangat berkurang, dan

berpotensi bahwa sebagian kecil dari obat terlarut diendapkan dalam lumen GI, sebagai

akibat dari peningkatan pH yang menyebabkan berkurangnya penyerapan oral. Dalam studi

cross-over empat periode, Psachoulias et al. diselidiki presipitasi luminal usus ketoconazole

dan dipyridamole diberikan sebagai larutan oral (pH = 2,7) untuk 12 subyek sehat pada dua

tingkat dosis yang berbeda (rendah dan tinggi) [52]. Fraksi yang diamati diendapkan di usus

kecil bagian atas (rata-rata pH cairan usus> 5) minimal dalam kasus dipyridamole (fraksi

rata-rata diendapkan hingga 7% pada kedua tingkat dosis). Namun, sebagian besar

ketokonazol diendapkan pada tingkat dosis rendah (hingga 11% pada 30 menit pasca

pemberian) serta tingkat dosis tinggi (hingga 16% pada 10 menit dan 30 menit setelah

pemberian). Carver et al., Juga mengusulkan bahwa pengendapan indinavir terlarut, obat

yang lemah basa (pKa = 3,7 dan 5,9), mungkin berkontribusi terhadap bioavailabilitas yang

berkurang ketika diberikan makanan tinggi protein untuk pasien yang terinfeksi HIV [42].

Makanan protein mempertahankan pH lambung yang meningkat hingga nilai> 4 selama

periode pemantauan 4 jam. PH lambung yang meningkat mengurangi pelarutan obat-obatan

basa lemah yang tidak larut dalam air; Namun, ketika obat ini bersifat lipofilik, efek ini dapat
diimbangi dengan solubilisasi yang dimediasi empedu dan / atau peningkatan waktu tinggal

lambung. Untuk mengambil contoh kasus, pemberian obat antiepileptik yang larut dalam air

yang buruk (fenitoin) setelah muatan lemak menghasilkan peningkatan penyerapan pada

anjing [53]. Peningkatan penyerapan sebagian disebabkan oleh sekresi pankreas dan empedu

yang meningkatkan makan yang mendorong pembubaran obat dan / atau kelarutan [53].

3.2.2. Pelepasan obat

Pelepasan obat dari formulasi yang dilapisi dapat dipengaruhi oleh pH GI. Misalnya,

disintegrasi beberapa bahan polimer yang digunakan untuk pelapisan tablet bergantung pada

pH, dan karenanya, pH dapat mempengaruhi pelepasan obat. Ogata et al., Menunjukkan

bioavailabilitas yang berkurang dari tablet metronidazole berlapis gula pada individu dengan

pH lambung yang meningkat karena pelarutan yang bergantung pada pH dari polimer pelapis

[54]. Bentuk sediaan salut enterik dirancang untuk melindungi iritasi fruktosa gastricmucosa

yang disebabkan oleh obat atau untuk melindungi obat asam labil dari degradasi dalam cairan

lambung. Sifat-sifat ini dicapai dengan menggunakan polimer pelapis tahan asam yang larut

hanya pada pH tertentu (biasanya pada pH> 5) untuk mulai melepaskan obat di usus kecil. Di

antara polimer yang digunakan untuk pelapisan enterik adalah shellac, polymethacrylates,

cellulose acetatephthalate, dan polyvinyl acetate phthalate [55]. Semua polimer tersebut

memiliki profil disolusi tergantung-pH. Oleh karena itu, perubahan pH lambung ke nilai yang

lebih tinggi atau pH usus ke nilai yang lebih rendah dapat mengakibatkan pelepasan obat

yang tidak tepat waktu dengan kemungkinan degradasi obat di lambung atau obstruksi

pelepasan obat di usus kecil, masing-masing [30,56]. Qureshi et al. menunjukkan bahwa

pemberian bersama omeprazole (a PPI) dengan dua tablet ketoprofen berlapis enterik yang

berbeda cenderung menghasilkan Tmax yang lebih pendek (waktu untuk konsentrasi

maksimum) dan Cmax (konsentrasi maksimum) yang lebih tinggi untuk ketoprofen

dibandingkan dengan kontrol yang mungkin memungkinkan karena untuk pelepasan obat
awal di perut [56]. Variabilitas pH GI dapat mempengaruhi pelepasan obat dari tablet matriks

pelepasan berkelanjutan. Sebagai contoh, pelepasan obat yang berbeda dari tablet matriks

berbasis alginat telah terbukti tergantung pH dengan pelepasan yang lebih berkelanjutan di

bawah kondisi asam [57,58]. Efek lain yang mungkin dari pH adalah dalam kasus formulasi

tipe effervescent mengambang atau ketika pengencer atau disintegrasi yang digunakan dalam

formulasi memiliki kelarutan yang bergantung pada pH. Dalam kasus sebelumnya, komponen

efervesen, seperti natrium bikarbonat, dicampur dengan matriks polimer sehingga setelah

reaksi dengan asam klorida hadir dalam cairan lambung, karbon dioksida dibebaskan

menyebabkan bentuk sediaan melayang di perut untuk periode waktu yang diinginkan [59].

Oleh karena itu, tingkat keasaman lambung dapat mempengaruhi daya apung dan, dengan

demikian, waktu tinggal lambung dari bentuk sediaan. Skenario yang sama berlaku untuk

kasus terakhir di mana pembubaran berbagai pengisi garam kalsium, seperti kalsium sulfat

dihidrat, dicalcium dan tricalcium fosfat, dalam cairan lambung tergantung pada reaksi

dengan asam klorida. Koparkar et al. menunjukkan bahwa laju disolusi in vitro dari garam

kalsium yang disebutkan di atas adalah delapan sampai sembilan kali lebih rendah ketika pH

meningkat dari pH = 1 ke pH = 2 [60]. Oleh karena itu, perubahan pH lambung diharapkan

mempengaruhi laju disolusi obat yang diformulasikan dengan eksipien ini.

3.2.3. Permeabilitas usus

Sebagian besar obat diserap dari saluran GI melalui difusi pasif melintasi membran usus.

Karakter ionik dari molekul obat terlarut mempengaruhi permeabilitas epitel usus mereka.

Menurut hipotesis partisi pH [61], membran biologis didominasi lipofilik dan mendukung

pengangkutan obat dalam bentuk molekul (tidak terionisasi). Oleh karena itu, peningkatan

fraksi bentuk obat yang tidak terionisasi kemungkinan besar akan menghasilkan peningkatan

permeabilitas melalui membran usus selama tidak ada batasan kelarutan obat. Nilai pH dalam

saluran GI relatif terhadap pKa dari obat menentukan persentase ionisasi obat-obatan yang
asam lemah dan basa lemah. Ketika pH> pKa, bentuk yang tidak terionisasi dari obat basa

lemah mendominasi tetapi bentuk terionisasi dari obat asam lemah mendominasi, dan

sebaliknya. Karenanya, perubahan pH saluran GI (mis. Setelah makan) diharapkan terutama

mempengaruhi laju penyerapan sebagai konsekuensi dari mempengaruhi persentase obat

yang tidak terionisasi di lokasi penyerapan. Meskipun demikian, laju dan tingkat penyerapan

keduanya dapat dipengaruhi oleh perubahan pH GI, seperti ketika obat tertentu memiliki

penyerapan yang tidak menentu dan tidak lengkap. Sebagai ilustrasi tentang pengaruh pH

pada permeabilitas usus, Palm et al. menyelidiki permeabilitas alfentanil dan cimetidine di

seluruh lapisan sel Caco-2 pada berbagai tingkat ionisasi obat mulai dari 5% hingga 95%

[62]. Untuk kedua obat, hubungan linear diperoleh antara koefisien permeasi dan fraksi obat

yang tidak terionisasi dengan transportasi obat yang tidak terionisasi menjadi 150 dan 130

kali lebih besar dari bentuk terionisasi untuk alfentanil dan cimetidine, masing-masing [62].

3.2.4. Stabilitas obat

Stabilitas obat dalam saluran GI merupakan faktor penting ketika mempertimbangkan

bioavailabilitas oral. Obat asam labil, seperti erythromycin, penicillin G, dedanosine, dan

digoxin, rentan terhadap degradasi pH asam dari isi lambung. Oleh karena itu, variasi pH

lambung dapat mempengaruhi tingkat degradasi obat yang mengarah ke variasi ketersediaan

hayati oral. Dengan kata lain, peningkatan atau penurunan pH lambung untuk obat asam labil

diharapkan masing-masing menghasilkan peningkatan atau penurunan bioavailabilitas oral.

Konsep ini telah ditunjukkan oleh Cohen et al. yang mempelajari efek keasaman lambung

pada bioavailabilitas digoxin setelah pra-perawatan dengan omeprazole, yang menghambat

sekresi asam lambung yang menghasilkan bioavailabilitas digoxin yang ditingkatkan, atau

pentagastrin, yang merangsang sekresi asam lambung yang menghasilkan bioavailabilitas

digoxin yang berkurang [63].

4. Waktu transit gastrointestinal

Waktu transit GI (GITT) dari bentuk sediaan yang diberikan secara oral merupakan faktor

penting dalam penyerapan oral karena sebagian besar obat pada umumnya diserap dari bagian

atas usus kecil (duodenum dan jejunum) yang memberi mereka waktu terbatas untuk

pembubaran dan penyerapan obat dari ini. zona utama. GITT ditentukan oleh pola motilitas

GI, yang berbeda antara keadaan puasa dan makan dengan tinggi antara dan dalam

variabilitas subjek. Dalam keadaan berpuasa, transit GI terutama diatur oleh

themigratingmyoelectric complex (MMC). MMC adalah siklus motilitas berulang

terorganisir yang berasal dari lambung dan menyebar sepanjang usus kecil dan diprakarsai

oleh aktivitas elektromekanis siklik dalam molekul halus saluran GI [64,65]. MMC hanya

terjadi selama periode antar-pencernaan untuk membersihkan sisa makanan yang tidak dapat

dicerna dari lambung dan usus kecil ke usus besar. Pada manusia, siklus berulang setiap 1,5

jam hingga 2 jam, sampai makanan dimakan, dan mengandung empat fase berbeda [66-68].

Fase basal (Fase I) adalah periode diam tanpa sekresi atau kontraksi lambung dan

berlangsung selama sekitar 40-60 menit. Fase pra-ledakan (Fase II) berlangsung selama 40

menit hingga 60 menit dan ditandai dengan peningkatan intensitas dan frekuensi kontraksi

yang progresif. Frekuensi dan intensitas puncak kontraksi untuk waktu yang singkat (4 menit

hingga 6 menit) pada fase burst (Tahap III) yang menghasilkan pembersihan padatan yang

tidak tercerna dari perut ke usus kecil dan sekum dan, karenanya, disebut sebagai ''

Gelombang rumah tangga ”. Fase terakhir (Fase IV) adalah fase transisi dari 0 menit hingga 5

menit antara Fase III dan Fase I [68]. Setelah pemberian makanan, MMC terganggu dan

digantikan oleh pola motilitas pencernaan yang ditandai oleh pencampuran kontinyu dan

kontraksi peristaltik yang menghasilkan pengurangan ukuran partikel padatan tertelan (<1

mm), dan mencampur dan mendorongnya ke arah duodenum [69, 70]. Tinjauan pustaka dan

meta-analisis kuantitatif untuk nilai-nilai, dan variabilitas dalam, waktu transit GI dari bentuk
sediaan padat unit-tunggal dan multi-unit yang non-disintegrasi sehubungan dengan faktor-

faktor dokumentasi yang mempengaruhi penyerapan obat oral, baru-baru ini diterbitkan oleh

Abuhelwa et al. [71]. Kandungan kalori dari makanan yang diberikan ditemukan untuk

meningkatkan variabilitas dan menunda transit lambung dari kedua bentuk sediaan non-

disintegrasi unit tunggal dan multi unit. Namun, peningkatan kandungan kalori makan

mengurangi variabilitas tetapi tidak memiliki pengaruh signifikan terhadap rata-rata waktu

transit usus kecil. Waktu transit melalui usus besar tidak dipengaruhi oleh makanan; namun,

bentuk sediaan multi-unit (mis., pelet) memiliki transit kolon yang jauh lebih lama daripada

tablet satu-unit [71].

5. Efek makanan pada penyerapan obat oral dan bioavailabilitas

Efek makanan pada penyerapan obat yang diberikan secara oral merupakan tantangan besar

dalam pengembangan obat 5. Efek makanan pada penyerapan obat oral dan bioavailabilitas

Efek makanan pada penyerapan obat yang diberikan secara oral merupakan tantangan besar

dalam pengembangan obat melalui rute oral. Memeriksa efek makanan pada penyerapan oral

dan bioavailabilitas adalah persyaratan utama dari banyak pihak berwenang untuk

memastikan keamanan dan kemanjuran produk obat sebelum persetujuan pemasaran [8].

Makanan dapat memengaruhi disintegrasi formulasi dan pembubaran obat dalam saluran GI.

Selain itu, makanan dapat mempengaruhi proses biotransformasi obat yang diserap [72].

Makanan memberikan efek pada penyerapan oral melalui cara langsung dan tidak langsung.

Efek tidak langsung dari makanan terjadi sebagai akibat dari mengubah fisiologi GI; seperti

mengubah pola motilitas GI, waktu transit lambung dan usus kecil, pH GI, dan aliran darah

splanchnic (hati). Selain itu, makanan mungkin memiliki efek langsung pada penyerapan

seperti dalam kasus pengikatan obat dengan komponen makanan [73]. Interaksi obat-

makanan sangat kompleks dan selanjutnya dapat dipengaruhi oleh jenis makanan yang
dicerna serta sifat formulasi yang diberikan. Sebagai hasil dari interaksi ini, tingkat dan / atau

tingkat obat yang diserap secara oral dapat dipengaruhi ketika diberikan bersama makanan.

Perubahan dalam tingkat penyerapan tercermin oleh perubahan dalam Cmax dan Tmax dari

profil waktu konsentrasi in vivo sementara perubahan dalam tingkat penyerapan dicerminkan

oleh perubahan dalam AUC; area di bawah kurva konsentrasi-waktu. Menurut Welling [73]

dan Singh et al. [74], interaksi obat-makanan dapat menyebabkan keterlambatan, penurunan,

atau peningkatan penyerapan obat. Dalam beberapa kasus lain, penyerapan obat tidak secara

signifikan diubah oleh makanan. Ringkasan dari berbagai efek interaksi obat makanan pada

penyerapan obat oral disajikan pada Tabel 2, dan skenario spesifik dibahas di bawah ini.

5.1. Penyerapan obat tertunda

Dalam penyerapan yang tertunda atau lebih lambat, laju penyerapan obat menurun sementara

tingkat penyerapan tidak berubah secara signifikan. Penyerapan tertunda biasanya terjadi

dengan kelarutan tinggi, permeabilitas tinggi (BCS Kelas I) dan obat yang diserap dengan

cepat [7]. Mekanisme utama bertanggung jawab atas penyerapan tertunda, ketika

obatdiberikan dengan makanan, adalah penurunan tingkat pengosongan lambung [75]. Hal

ini, pada gilirannya, akan menunda timbulnya penyerapan obat dalam usus kecil yang

mengarah ke Cmax yang berkurang dan Tmax berkepanjangan yang terkait dan / atau waktu

jeda penyerapan (Tlag); dengan demikian, menunda timbulnya tindakan terapeutik dari obat

yang diberikan [76,77]. AUC obat tidak berubah secara signifikan selama obat dapat

menahan lingkungan asam lambung. Sebagai ilustrasi tentang keterlambatan penyerapan obat

dengan makanan, Thakker et al. menunjukkan bahwa pemberian 150 mg kapsul manik

hidrogel diklofenak untuk 12 orang sehat setelah sarapan standar mengakibatkan absorpsi

tertunda yang ditunjukkan oleh penurunan Cmax yang signifikan (Cmax = 312ng / ml) dan

peningkatan 3 kali lipat dalam Tmax (Tmax = 6,25 jam ) dibandingkan dengan keadaan
berpuasa (Cmax = 502 ng / ml, Tmax = 2 jam). Namun, AUC0-24 tidak berubah secara

signifikan antara kondisi makan vs puasa [78].

5.2. Penurunan penyerapan obat

Dalam penurunan absorpsi obat, tingkat absorpsi (seperti ditunjukkan oleh AUC) secara

nyata menurun dengan pengurangan yang sesuai pada Cmax. Mekanisme di balik

berkurangnya penyerapan dengan makanan dapat disebabkan oleh ketidakstabilan obat dalam

cairan lambung, pengikatan fisik atau kimia obat dengan komponen makanan, peningkatan

5.2.1. Ketidakstabilan dalam cairan lambung Obat yang tidak stabil dalam cairan lambung

akan menunjukkan bioavailabilitas berkurang ketika diberikan dengan makanan sebagai

akibat dari peningkatan waktu tinggal mereka di perut. Misalnya, ddI, obat antiretroviral,

terdegradasi dalam kondisi asam dan bioavailabilitasnya berkurang secara signifikan ketika

diberikan denganmakanan [79]. Shyu et al. menunjukkan bahwa administrasi kunyah tablet

ddI dengan sarapan standar pada 8 pria menghasilkan 547% dan 54% penurunan AUC0-1

dan Cmax, masing-masing [79]. Pengurangan dalam tingkat penyerapan ddI sebagian

disebabkan oleh peningkatan degradasi obat sebagai akibat dari peningkatan retensi lambung

setelah pemberian makanan. Kapsul untuk 12 orang sehat setelah sarapan standar

mengakibatkan keterlambatan penyerapan yang dimanifestasikan oleh penurunan Cmax yang

signifikan (Cmax = 312ng / ml) dan peningkatan 3 kali lipat dalam Tmax (Tmax = 6.25 jam)

dibandingkan dengan keadaan berpuasa (Cmax = 502 ng / ml, Tmax = 2 jam). Namun,

AUC0-24 tidak berubah secara signifikan antara kondisi makan vs puasa [78].

5.2.2. Ikatan obat dengan komponen makanan

Mengikat obat ke komponen makanan adalah cara lain di mana tingkat penyerapan dapat

dikurangi. Obat-obatan seperti tetrasiklin [80], ciprofloxacin [81], norfloxacin [82], dan
tramustine phosphate sodium [83], membentuk kompleks tak-terserap yang tidak larut

dengan zat besi atau makanan yang mengandung kalsium (mis. Produk susu) yang

menyebabkan berkurangnya ketersediaan hayati. Sebagai contoh, pemberian tablet

norfloxacin 200 mg dengan susu atau yogurt untuk subjek sehat menghasilkan pengurangan

AUC0-24 dan Cmax sekitar 50% dibandingkan dengan kontrol [82]. Pemberian jus yang

diperkaya kalsium dengan ciprofloxacin menyebabkan penurunan AUC dan Cmax masing-

masing sebesar 21% dan 22% dibandingkan dengan jus yang tidak diperkaya, dan sebesar

41%, dan 23% dibandingkan dengan kontrol [84]. Kehadiran asam empedu dapat memiliki

efek ganda pada penyerapan obat. Di satu sisi, kompleksitas yang ketat antara molekul obat

hidrofilik dan asam empedu dapat menyebabkan kematian yang cukup besar dalam

penyerapan GI dan ketersediaan hayati. Efek yang terakhir telah diamati dengan b-blocker

hidrofilik seperti nadolol dan atenolol [85]. Dalam studi crossover pada subyek sehat,

Barnwell et al. mengamati bahwa pemberian formulasi atenolol yang mengandung asam

empedu menghasilkan pengurangan 30% dalam AUC dan 28% dalam Cmax dibandingkan

dengan formulasi komersial yang tidak mengandung asam empedu [85]. Di sisi lain, asam

empedu dapat meningkatkan penyerapan dan bioavailabilitas obat lipofilik seperti

cyclosporin [86] dan albendazole [87] melalui pelarutan micellar.

5.2.3. Viskositas cairan GI meningkat

Berbagai studi literatur menunjukkan hubungan terbalik antara peningkatan viskositas

lambung, setelah konsumsi makanan, dan penyerapan obat [88-90]. Peningkatan viskositas

postprandial dapat berfungsi sebagai penghalang fisik untuk pelepasan obat dari bentuk

sediaan padat yang diberikan dan dapat menghambat difusi obat terlarut ke permukaan

mukosa, dan karenanya, mengurangi tingkat penyerapan obat [91,92]. Efek viskositas pada

pelepasan obat sangat penting untuk formulasi oral yang mengandung obat BCS Kelas III

(kelarutan tinggi / permeabilitas rendah). 93]. Setiap kompromi pelepasan obat di daerah atas
saluran GI akan mengantarkan obat ke tempat penyerapan bagian distal, sehingga

mengurangi tingkat obat yang diserap. Pao et al. menyimpulkan bahwa viskositas medium

yang tinggi yang dihasilkan oleh pemberian bersama oral dari bidisomide dan makanan padat

untuk manusia dan anjing adalah alasan di balik penurunan yang signifikan dalam tingkat

obat yang diserap [94]. Meskipun benar bahwa konsumsi makanan meningkatkan viskositas

lambung, viskositas berkurang secara progresif dari waktu ke waktu karena pengenceran

yang cepat oleh sekresi saliva dan asam lambung sebagai respons terhadap makanan [95,96].

Selain itu, laju geser hidrodinamik dalam saluran GI juga mempengaruhi viskositas luminal,

yang sulit untuk dipelajari karena sangat bervariasi dengan lokasi dan komposisi makanan

dan tidak ada cara standar untuk pengukurannya [92].

5.2.4. Peningkatan metabolisme pra-sistemik

Makanan dapat memberikan efek ganda pada metabolisme pra-sistemik. Asupan berulang

konstituen makanan tertentu, seperti sayuran silangan, makanan berprotein tinggi, dan daging

panggang arang, dapat meningkatkan metabolisme obat pra-sistemik dengan menginduksi

CYP.

5.2.4. Peningkatan metabolisme pra-sistemik

Makanan dapat memberikan efek ganda pada metabolisme pra-sistemik. Asupan berulang

makanan tertentu merupakan enzim [97,98]. Namun, efek ini biasanya kecil tetapi mungkin

penting dengan obat lipofilik yang memiliki jendela terapeutik yang sempit seperti teofilin;

yang terutama dimetabolisme oleh CYP1A2 [98]. Selain itu, peningkatan metabolisme

presistemik mungkin merupakan hasil dari penurunan tingkat penyerapan obat di hadapan

makanan, yang mengarah ke persentase lebih tinggi dari obat yang diserap yang rentan

terhadap enzim metabolising [73].

5.3. Peningkatan penyerapan obat

Berbeda dengan penurunan penyerapan, peningkatan penyerapan oral dimanifestasikan oleh

peningkatan signifikan dalam AUC dengan peningkatan yang sesuai dalam Cmax obat yang

diserap. Peningkatan penyerapan umumnya terlihat dengan obat yang larut dalam air yang

buruk ketika digunakan bersama dengan makanan; terutama, makanan berlemak. Mekanisme

utama peningkatan penyerapan dan bioavailabilitas adalah peningkatan kelarutan dan

pembubaran obat sebagai akibat dari sekresi asam empedu makanan yang terstimulasi,

penundaan pengosongan lambung, dan / atau peningkatan volume cairan lambung [7,93].

Mekanisme lain yang mungkin termasuk interaksi makanan dengan metabolisme obat pra-

sistemik dan pergantian permeabilitas usus sementara oleh komponen makanan [7,75] .nts,

seperti sayuran silangan, makanan berprotein tinggi, dan daging yang dipanggang dengan

arang, dapat meningkatkan pra-sistemik metabolisme obat dengan induksi CYP.

5.3.1. Peningkatan pelarutan dan pembubaran obat

Konsumsi makanan menunda pengosongan lambung dan meningkatkan sekresi asam

pankreas dan empedu ke dalam duodenum. Efek ini lebih menonjol pada konsumsi makanan

tinggi lemak. Pengosongan lambung yang tertunda (mis. Meningkatkan waktu tinggal

lambung) dari partikel obat dapat meningkatkan disolusi obat yang menunjukkan kelarutan

yang lebih tinggi pada nilai pH lambung. Di sisi lain, peningkatan konsentrasi asam empedu

dalam duodenum meningkatkan pembubaran obat lipofilik, seperti cyclosporin [86],

albendazole [87], griseofulvin, dan danazol [7] oleh solubilisasi misel dan, karenanya,

meningkatkan partisi dari obat-obatan ke dalam membran usus. Sebagai contoh pada skenario

sebelumnya, peningkatan laju disolusi akibat penundaan pengosongan lambung telah

disarankan untuk bertanggung jawab atas peningkatan penyerapan dan bioavailabilitas

nitrofurantoin [99]. Lange et al. menyarankan bahwa peningkatan kelarutan misel oleh asam
empedu setidaknya sebagian bertanggung jawab untuk peningkatan ketersediaan sistemik

albendazole dalam> 4 kali lipat peningkatan AUC dan Cmax, ketika diberikan bersama

dengan sarapan berlemak [87]. Volume yang lebih besar dari cairan lambung yang

berhubungan dengan asupan makanan juga dapat membantu meningkatkan kelarutan dan

pembubaran obat yang diberikan. Selain efek pelarutan empedu, peningkatan volume cairan

lambung disarankan untuk berkontribusi pada peningkatan bioavailabilitas rufinamide ketika

diberikan dengan makanan [100].