TUGAS MAKALAH MATA KULIAH KIMIA MEDISINAL

DESAIN, SINTESIS DAN STABILITAS STUDI REKSA

PRODRUGS DARI NSAID

DISUSUN OLEH:

KELOMPOK 5

KELAS 4C

Widiana Haviza Sinaga 161501147

Okta Zikra 161501148
Auliya Deswarni 161501149
Yuliana Pratiwi Siregar 161501173
Muhammad Fahmi Koto 161501175
Zhafirah Rahmasari 161501176
Yessica Chrystie Dian Sinuraya 161501187
:

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2018
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Kuasa atas segala limpahan
Rahmat, Inayah, Taufik dan Hidayahnya sehingga kami dapat menyelesaikan
penyusunan makalah ini dalam bentuk maupun isi yang sangat sederhana.
Semoga makalah ini dapat dipergunakan sebagai salah satu tambahan
wawasan maupun pengetahuan tentang Prodrug bagi pembaca dan bagi kami
sendiri.
Harapan kami semoga makalah ini membantu menambah pengetahuan dan
pengalaman bagi para pembaca. Makalah ini kami akui masih banyak kekurangan
karena pengetahuan dan dan pengalaman kami tentang prodrug yang kami miliki
sangat kurang. Oleh kerena itu kami harapkan kepada para pembaca untuk
memberikan masukan-masukan yang bersifat membangun untuk kesempurnaan
makalah ini.
Akhir kata, kepada semua pihak yang telah memberikan bantuan dalam
terlaksananya makalah tentang prodrugs dengan baik, kami menyampaikan
terimakasih yang sebesar-besarnya.

Medan, April 2018

Hormat kami,

(Penulis)
 BAB I
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Obat anti-inflamasi non-steroid (NSAID) adalah salah satunya
obat yang paling banyak digunakan di dunia, karena memiliki efek
analgesik, anti-inflamasi dan sifat antipiretik. Namun, penggunaan NSAID
“tradisional” menghasilkan hasil efek samping yang serius pada gastrointestinal
(GI) misalnya, indometasin dan ibuprofen. Aktivitas farmakologis NSAID yang
terkait dengan kemampuan mereka untuk menghambat aktivitas enzim
siklooksigenase (COXs) terlibat dalam biosintesis prostaglandin H2 (PGH2). Pada
saat ini , diketahui bahwa COX ada dalam dua isoform, yaitu COX-I
dan COX-II, yang diatur secara berbeda. COX-I secara konstitutif
diekspresikan di perut untuk memberikan sitoproteksi pada GIT. COX-II
diinduksi dan memainkan peran utama dalam biosintesis prostaglandin
di sel-sel inflamasi. Karena sebagian besar NSAID digunakan secara klinis
menghambat kedua isoform, ada bukti yang cukup bahwa penghambatan
COX-I daripada COX-II mendasari formasi dari ulkus lambung. Namun,
penggunaan jangka panjang dari agen-agen ini menunjukkan beberapa batasan
potensial, termasuk kerusakan ulkus pada pasien memiliki risiko tinggi,
penyembuhan ulkus GI tertunda, toksisitas ginjal dan efek samping kardiovaskular.
Karenanya keamanan dari agen-agen dipertanyakan dalam penggunaan jangka
panjang dan beberapa agen ini telah ditarik dari pasar. Dengan demikian dibutuhkan
NSAID yang lebih aman untuk digunakan.
Desain prodrug adalah pilihan pendekatan dalam memecahkan banyak hal
stabilitas, kelarutan, permeabilitas dan masalah penargetan dari tempat aksi serta
penemuan dan pengembangan dari obat obat. Pendekatan prodrug
memiliki kemampuan untuk menjaga calon obat baru yang menjanjikan tetap hidup
melalui pengembangan dan meningkatkan keamanan dan kemanjuran
produk obat yang ada. Ini efektif untuk obat yang memiliki
efek samping yang tidak diinginkan. Sebuah prodrug bersama biasanya terdiri dari
dua agen biologis aktif digabungkan bersama sehingga setiap tindakan
sebagai promotor untuk agen lainnya. Promotor mungkin memiliki efek sinergis
atau mungkin memiliki beberapa farmakologis tambahan sifat yang kurang dalam
obat induk. Ester adalah contoh prodrug yang paling umum digunakan dan
diperkirakan bahwa sekitar 49% dari semua prodrug yang dipasarkan diaktifkan
oleh hidrolisis enzimatik. Sintesis dari suatu ester prodrug sering langsung terjadi
di dalam tubuh. Ikatan ester siap dihidrolisis oleh enzim esterase yang ditemukan
di dalam darah, hati dan organ dan jaringan lain, termasuk esterases karboksil,
asetilkolinesterase, butyrylcholinesterases, paraoxonase dan arilesterase. Dengan
demikian pengenalan prodrug saling menguntungkan dalam terapi manusia telah
berhasil mengatasi sifat yang tidak diinginkan seperti penyerapan yang buruk,
bioavailabilitas yang buruk, non-spesifisitas dan toksisitas GIT. Dalam pandangan
ini dilakukan untuk merancang, mensintesis, dan studi kinetika awal
dari produser NSAID dengan antioksidan yang berbeda untuk mendapatkan
NSAID dengan efek samping ulserogenik yang lebih rendah sementara tetap
mempertahankan aktivitas anti-inflamasi dan analgesik.

1.2. Tujuan penelitian

- Untuk mengetahui pembuatan prodrug ibuprofen dan indometasin
menggunakan vanillin dan chalcone
- Untuk mengetahui keefektivitas prodrug ibuprofen dan indometasin
menggunakan vanillin dan chalcone berhasil disintesis.

1.3. Manfaat penelitian

- agar mengetahui pembuatan prodrug ibuprofen dan indometasin
menggunakan vanillin dan chalcone
- Agar mengetahui keefektivitas prodrug ibuprofen dan indometasin
menggunakan vanillin dan chalcone berhasil disintesis.
 BAB II
HASIL DAN PEMBAHASAN
2.1 Sintesis bahan aktif dan senyawa prodrug
2.1.1 Sintesis dari turunan antioksidan chloroacetyl
Dalam 25 mL diklorometana terdapat campuran 0,01mol antioksidan yang
tepat dengan 0,01 mol TEA. Didinginkan dalam suhu 10˚C. Chloroacetylchloride
0,01 mol dalam kloroform diaduk konstan selama 1jam dengan suhu yang konstan.
Dicuci dengan 5% HCl, 5% NaOH dan air garam. Llu dikeringkan dengan Natrium
sulfat anhidrat, disaring dan dibersihkan pelarut dengan tekanan rendah untuk
mendapatkan antioksidan turunan kloroasetil yang tepat. Digunakan juga dalam
proses pembuatan turunan kloroasetil yang berbeda yakni Vaniline dan Chalcone.
Hanya saja turunan tersebut direkristalisasi dari petroleum eter dan etil asetat.
2.1.2 Sintesis obat NSAID denga senyawa prodrug yang digunakan
Campuran antioksidan turunan kloroasetil yang sesuai (0,01 mol), NSAID
(ibuprofen, indometasin) (0,01 mol), TEA (0,01 mol) dan natrium iodida (0,01 mol)
di DMF (25 ml) diaduk selama semalam di suhu kamar. Campuran reaksi dituang
secara halus dan diaduk dan diekstraksi dengan kloroform (4 × 25 ml). Campuran
dicuci dengan 2% natrium tiosulfat (3 × 50 ml), 5% HCl (3 × 50 ml), 5% NaOH (3
× 50 ml) dan dengan larutan air garam (2 × 25 ml). kemudian , campuran
dikeringkan dengan natrium sulfat anhidrat, disaring dan pelarut dibersihkan pada
tekanan rendah untuk mendapatkan prodrugs NSAID-antioksidan .
 Gambar 1
2.2 Identifikasi senyawa prodrug
Hidrolisis prodrug diidentifikasi dalam HCl encer, buffer fosfat dan larutan
NaOH dari pH 1,2, pH 7,4 dan pH 9,5 pada 37˚C. Konsentrasi total buffer adalah
0,1 juta. Sampel-sampelnya disentrifugasi untuk 3000 rpm selama 15 menit dan
supernatan diambil untuk analisis lebih lanjut. Tingkat hidrolisis adalah mengikuti
spektrofotometri dengan mencatat penurunan serapan prodrug yang menyertai
hidrolisis. Reaksi dimulai dengan menambahkan 1 ml larutan stok (1 mg / ml) dari
turunan dalam etanol ke buffer yang dipanaskan sebelumnya solusi untuk
memberikan konsentrasi akhir derivatif 0,02 mg / ml. Larutan disimpan dalam air
mandi pada suhu 37˚C dan sampel (3 ml) ditarik pada interval waktu yang tepat
(15, 30, 60, 120, 240 menit) dan absorbansi dicatat. Konstanta tingkat orde pertama
palsu (Kobs) untuk reaksi individu dihitung dengan bantuan persamaan, Kobs =
2.303 / t * [log (a / a-x)], Di mana, ‘a’ adalah konsentrasi awal, ‘x’ adalah jumlah
obat dihidrolisis dan 't' adalah waktu dalam hitungan menit. Yang sesuai waktu
paruh (t1 / 2) kemudian diperoleh dari persamaan: t1 / 2 = 0,693 / Kobs [31].
hidrolisis dalam plasma (stabilitas enzimatik): Tingkat hidrolisis prodrugs
dipelajari pada 80% plasma manusia yang diencerkan dengan isotonik buffer fosfat
(pH 7,4) pada suhu 37˚C. Reaksi dimulai dengan menambahkan 0,5 ml larutan stok
(1 mg / ml) dari prodrugs dietanol ke plasma yang diencerkan sebelum waktunya
untuk memberikan konsentrasi akhir derivatif 0,02 mg / ml. Sampel (3 ml) ditarik
pada interval waktu yang tepat (15, 30, 60, 120, 240 menit), setelah masing-masing
sampel waktu inkubasi disentrifugasi dan supernatan adalah dianalisis dengan
spektrofotometer UV.

Tabel 1

Tabel 2
2.3 Evaluasi biologi
2.3.1 Efek antiinflamasi
Aktivitas anti-inflamasi ibuprofen, indomethacin dan prodrugs dilakukan dengan
menggunakan carrageenan-diinduksi tikus edema model kaki. Kelompok I sebagai
kontrol dan hanya menerima (0,5% b / v carboxymethylcellulose). Kelompok II
dengan ibuprofen (20 mg /kg) sementara III, IV dan V, VI menerima prodrug dalam
dosis secara molekuler setara dengan ibuprofen dan indometasin. Semua senyawa
diberikan melalui oral. Setelah 30 menit pemberian senyawa, 0,1 ml karagenan 1%
dalam keadaan normal disuntikkan ke daerah sub penanam cakar belakang kiri dan
volume edema diukur sebelum injeksi (V0) dan pada interval setiap jam hingga 4
jam. Persentase dari penghambatan pembengkakan dihitung dengan rumus, %
Inhibition = {((Vt-V0) control- (Vt-V0) diperlakukan) / (Vt-V0) kontrol} * 100. Di
mana, V0 dan Vt adalah volume rata-rata di belakang kaki tikus sebelum dan
sesudah perawatan masing-masing.
2.4 Hasil
2.4.1 Hasil IR
Sebelum sintesis struktur prodrug ditarik dan diminimalkan menggunakan
medan gaya MMFF dan fisikokimia mereka properti dihitung menggunakan
perangkat lunak Schrödinger.
- Sintesis dari 1a:
FT-IR (KBr) cm-1: 2833.88(C-H), 1765 (C=O) ester, 1684 (C=O) amid
(indomethacin), 1599 and 1422 (C=C), 1H NMR (CDCl3 d ppm) 3.0 (S, 6H, 2-
OCH3), 7-8 (m, 10H, -Ar), 10.0 (S, 1H, -CHO), 2.4 (S, 2H, ester)
- Sintesis dari 2a:
FT-IR (KBr) cm-1: 2868.59(C-H), 1747.19 (C=O) ester, 1684 (C=O) , 1504 and
1463 (C=C), 1H NMR (CDCl3 d ppm) 3.0 (S, 3H, -OCH3), 7.0 - 7.6 (m, 7H, -Ar),
10.0(S, 1H, -CHO), 2.5 (S, 2H, ester), 1.6 (S, 3H, R-CH3)
- Sintesis dari 1b:
FT-IR (KBr) cm-1: 1750 (C=O) ester, 1644 (C=O), 1573 and 1438 (C=C), 1H NMR
(CDCl3 d ppm) 3.0 (S, 3H, -OCH3), 7.0 - 8.0 (m, 15H, -Ar), 2.3 (S, 2H, ester),
- Sintesis dari 2b:
FT-IR (KBr) cm-1: 1748 (C=O) ester, 1644 (C=O), 1574 (C=C), 1H NMR (CDCl3
d ppm) 7.0 - 7.6 (m, 12H, -Ar), 2.4 (S, 2H, ester), 1.6 (S, 3H, R-CH3)

2.4.2 Hasil hidrolisis dan evaluasi larutan enzimatis

Tabel 3
 Tabel 4

Tabel 5

Tabel 6

Tabel 7
Syarat penting untuk keberhasilan dalam penggunaan prodrugs adalah bahwa
senyawa harus stabil asam untuk mencegah efek kontak langsung dengan mukosa
lambung serta penghambatan lokal prostaglandin. Karena itu, nilai pH mulai asam,
netral dan basa dipilih untuk meniru klinis yang sesuai. Tabel 3-6 menunjukkan
pembacaan absorbansi yang diperoleh oleh UV spektrofotometri karena hidrolisis
1a, 1b, 2a, 2b pada pH 1,2; 7,4; dan 9,5 dalam buffer berair masing-masing. Tabel
4 menunjukkan pembacaan absorbansi yang diperoleh dengan spektrofotometri UV
karena hidrolisis 1a, 1b, 2a, 2b pada pH 7,4 dalam plasma masing-masing. Tabel 5
menunjukkan plot absorbansi Waktu Vs untuk nilai yang diperoleh. Hasil laju
konstanta hidrolisis 1a, 1b, 2a, 2b in buffer air pada pH 1,2, 7,4 dan 9,5 ditunjukkan
pada (Tabel 6), sedangkan (Tabel 7) menunjukkan hasil laju konstanta hidrolisis 1a,
1b, 2a, 2b, dalam plasma pada pH 7,4. Degradasi kimia ester prodrugs ibuprofen
mengikuti kinetika orde pertama, sebagai diungkapkan oleh analisis UV. Dalam
larutan buffer asam pH 1,2, semua prodrugs (1a, 1b, 2a, 2b) menunjukkan stabilitas
kimia yang tinggi, yang menyiratkan bahwa senyawa tersebut lolos tanpa
dihidratkan melalui perut pada pemberian oral. Sedangkan pada netral pH 7,4
mereka (t1 / 2) mulai dari 99 menit hingga 183 menit. Selanjutnya, degradasi ketiga
prodrugs pada pH basa 9,5 menunjukkan perbandingan kurang separuh hidup
daripada pada pH netral dengan t1 / 2 mulai dari 40 hingga 55 menit menunjukkan
pola hidrolisis pada alkalin kondisi. Nilai parameter tingkat Kobs untuk hidrolisis
prodrugs pada pH berbeda dan 37˚C tercantum pada Tabel 6 bersama dengan waktu
paruh (t1 / 2). Dengan demikian, itu menegaskan kemungkinan itu untuk iritasi
lambung yang dihasilkan oleh ibuprofen dan indometasin dikurangi. Prodrug
mungkin memiliki aktivitas iritasi di GIT tepatnya di lambung karena bentuk
berserikat di perut dan terionisasi terbentuk di usus dan mungkin memiliki efek
sinergis yang juga bisa dikaitkan dengan data aktivitas anti-peradangan. Dari studi
di atas, oleh karena itu, saling mempersiapkan prodrugs dari ibuprofen dan
indomethacin memenuhi kebutuhan karena mereka menunjukkan stabilitas yang
baik pada pH asam dan dengan demikian, antioksidan cocok untuk menjadi promo
terbaik untuk ibuprofen dan indometasin.
2.4.2 aktivitas anti-inflamasi
Skrining anti-inflamasi untuk orang tua dan prodrugs diindikasikan dengan
persentase penghambatan pembengkakan di karagenan-diinduksi edema pada cakar
tikus. Semua protokol eksperimental dilakukan dengan izin dari Komite Etika
Hewan Institusional (IAEC). Para prodrugs menunjukkan aktivitas anti-inflamasi
yang lebih baik dengan persentase penghambatan 28% hingga 36% dibandingkan
dengan 30% ketika dipelajari hingga 4 jam pada interval setiap jam, seperti yang
ditabulasikan. Senyawa 1a dan 1b menunjukkan peningkatan antiinflamasi aktivitas
dari obat orang tua. Signifikansi statistik pengujian menggunakan analisis varian
satu arah menunjukkan aktivitas tersebut dari orang tua dan prodrugs yang efektif
dibandingkan dengan kelompok kontrol. Juga terbukti bahwa peningkatan
antiinflamasi potensi mungkin karena peningkatan lipofilik karakter ester
dibandingkan dengan obat induk sebagai meningkat lipofilisitas meningkatkan
permeabilitas membran sel (untuk tertentu sejauh) dan, pada akhirnya,
meningkatkan bioavailabilitas. Ini meningkat anti-inflamasi mungkin disebabkan
oleh efek sinergis yang dihasilkan oleh konjugasi dengan antioksidan alami.
2.4.3 Aktivitas prediksi anti-maag

Tabel 8
Aktivitas antiulcer dan sifat gastroprotektif diprediksi menggunakan
perangkat lunak PASS. Tabel 8 menunjukkan prediksi antiulcer aktivitas senyawa
menggunakan perangkat lunak PASS. LULUS (Prediksi Kegiatan Spectra untuk
Zat) adalah alat perangkat lunak untuk mengevaluasi potensi biologis umum dari
molekul seperti obat organik. Prosedur keluar-satu-keluar lintas-validasi (LOO CV)
dilakukan menggunakan seluruh set pelatihan PASS untuk validasi kualitas
prediksi. Spektrum aktivitas biologis diprediksi untuk setiap senyawa yang
digunakan hubungan struktur-aktivitas dihitung dari data untuk semua senyawa
lain. Hasil prediksi dibandingkan dengan yang diketahui data eksperimen untuk
senyawa yang diteliti. Prosedurnya diulang untuk semua senyawa dari set pelatihan
PASS. Berdasarkan kesalahan prediksi (EP) yang diperoleh, Akurasi Invarian rata-
rata Nilai Prediksi (IAP = 1-EP) dihitung untuk setiap biologis aktivitas dan untuk
semua kegiatan biologis. Ini memperkirakan Pa (probabilitas "menjadi aktif") dan
Pi (kemungkinan "menjadi tidak aktif") sebagai kesempatan bahwa senyawa yang
diteliti adalah milik sub-kelas aktif atau Senyawa inaktif dalam pelatihan PASS
masing-masing. Jika nilai Pa (probabilitas "menjadi aktif") lebih besar dari nilai Pi
(probabilitas "untuk menjadi tidak aktif ”) untuk semua produser yang
menunjukkan kemungkinan penggunaan antiulcer aktivitas lebih dari senyawa
NSAID induk. Nilai yang diprediksi menunjukkan bahwa perangkat lunak lulus tes
untuk prodrugs.
 BAB III

KESIMPULAN
Kesimpulan yang dapat ditarik dari makalah ini adalah :
 Pembuatan ibuprofen dan indometasin dengan bahan prodrug yaitu Campuran
antioksidan turunan kloroasetil yang sesuai (0,01 mol), NSAID (ibuprofen,
indometasin) (0,01 mol), TEA (0,01 mol) dan natrium iodida (0,01 mol) di
DMF (25 ml) diaduk selama semalam di suhu kamar. Campuran reaksi dituang
secara halus dan diaduk dan diekstraksi dengan kloroform (4 × 25 ml).
Campuran dicuci dengan 2% natrium tiosulfat (3 × 50 ml), 5% HCl (3 × 50 ml),
5% NaOH (3 × 50 ml) dan dengan larutan air garam (2 × 25 ml). kemudian ,
campuran dikeringkan dengan natrium sulfat anhidrat, disaring dan pelarut
dibersihkan pada tekanan rendah untuk mendapatkan prodrugs NSAID-
antioksidan.
 Obat NSAID seperti ibuprofen dan indometasin menggunakan vanillin dan
chalcone sebagai prodrug berhasil disintesis dan ditandai dengan data IR.
Prodrug dapat dihidrolisis di pH 7,4 dan pH 9,5, tetapi tahan pada pH 1,2 yang
menunjukkan konjugat resisten terhadap kondisi asam dan keduanya ditemukan
menunjukkan peningkatan aktivitas anti-inflamasi obat utamanya. Prodrug
secara signifikan dihidrolisis dalam 80% plasma encer pada pH 7,4. Karenanya
vanillin dan chalcone bias digunakan sebagai promo untuk ibuprofen dan
indometasin. Oleh karena itu, pendekatan dalam pengobatan kimia untuk
meningkatkan efektivitas klinin dan terapeutik obat yang menderita beberapa
sifat yang tidak diinginkan menghambar kegunaan klinisnya