MAKALAH

JURNAL READING KELOMPOK 3 BLOK SISTEM SEM

DISUSUN OLEH :

1. Baiq Naura Maudhia Zahra (019.06.0018)

2. Bunga Sevia Mitha (019.06.0019
3. Dalilah Femilia (019.06.0020)
4. Elin Nur Almida (019.06.0026)
5. Elza Febriany Kusuma (019.06.0027)
6. Firmansyah Akbar ( 019.06.0028)
7. Fitri Dwiyanti (019.06.0029)
8. Gentani Mayang Sari (019.06.0030)
9. I Gusti Bagus Tanaya Kasibhara (019.06.0036)

Tutor : dr. Amin

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM AL-AZHAR MATARAM
2020/2021
DAFTAR ISI
Daftar Isi..............................................................................................................................1
Jurnal...................................................................................................................................
PEMBAHASAN..................................................................................................................
ABSTRAK....................................................................................................................
Epidemiologi................................................................................................................
Patofisiologi..................................................................................................................
Wawasan baru patofisiologi.........................................................................................
Penatalaksanaan............................................................................................................
Pengobatan...................................................................................................................
KESIMPULAN...................................................................................................................

1
2
 ABSTRAK
Diabetes Mellitus (DM) telah menjadi pandemi di seluruh dunia. Peningkatan
prevalensi penyakit tidak menular ini cukup memperihatinkan. Menurut data dari
Federasi Diabetes Internasional di tahun 2011, Asia Tenggara merupakan rumah dari
71,4 juta penderita diabetes, dimana 61,3 juta penderita diabetes berada di India.
Penyebab utama morbiditas dan mortalitas untuk pasien tersebut telah dikaitkan
dengan meningkatnya insiden penyakit kardiovaskular (CVD) sebagai komplikasi
diabetes tipe 2. Sebagaian besar CVD dikaitkan dengan terjadinya dislipidemia
aterogenik. Mekanisme patofisilogis dan sejumlah besar pengobatan untuk
dislipidemia telah berkembang dan beberapa mekanisme baru sedang diusulkan.
Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menjelaskankonsep baru tentang patofisiologi
dan pedoman penatalaksanaan dyslipidemia diabetes. Telah dilakukan tinjauan
pustaka di pubMed dan google dengan menggunakan kata kunci DM tipe 2,
dislipidemia, patofisiologi, dan pengobatan. Sebanyak 30 artikel selama 10 tahun
terakhir telah dipindai untuk ditinjau. Mekanisme dyslipidemia yang lebih baru
termasuk: aktivitasi factor transkripsi, penurunan lipoprotein lipase (LPL), penurunan
klirens. Peran penurunan partikel sisa, molekul adiponektin, dan anti radang juga
telah diusulkan. Sejumlah besar pengobatan saat ini didasarkan pada lipoprotein
densitas rendah (LDL) dan lipoprotein densitas tinggi (HDL) dan rekomendasinya
berbeda untuk berbagai asosiasi. Statin dianggap sebagai agen penurun lipid standar
pada penderita diabetes ini dan telah menunjukan manfaat mortalitas pada pasien ini.
Namun banyak obat baru seperti penghambat proprotein convertase substilisin/ Kexin
tipe 9 (PCSK9), Saroglitazar, muncul sebagai alternative yang mungkin untuk statin
dalam pengobatan dispidemia, meskipun manfaat kardiovaskular mereka secara
keseluruhan belum dipelajari,

Epidemiologi
Diabetes adalah salah satu penyakit yang menjadi perhatian global pada saat
ini dikarenakan jumlahnya yang terus meningkat. Jumlah penderita diabetes

3
diperkirakan akan meningkat dari 382 juta pada tahun 2013 menjadi 592 juta pada
tahun 2035. Peningkatan jumlah pasien yang sedemikian besar merupakan beban
penyakit yang berat pada tingkat individu dan populasi serta untuk sistem perawatan
kesehatan total.
Penyebab utama morbiditas dan mortalitas pasien diabetes tipe 2 adalah CVD.
Menurut Asosiasi Jantung Amerika, setidaknya 68% penderita diabetes berusia 65
keatas. Kebanyakan meninggal karena penyakit jantung dan 16% meninggal karena
stroke. Dan orang dewasa dengan diabetes 2 sampai 4 kali lebih mungkin mengalami
CVD dibandingkan orang dewasa tanpa diabetes. Dengan demikian, itu dianggap
sebagai penyakit arteri koroner yang setara.
Risiko kardiometabolik keseluruhan didorong oleh interaksi yang kompleks
antara beberapa faktor yang tidak dapat dimodifikasi (usia, jenis kelamin, genetika),
yang dapat dimodifikasi (hipertensi, hiperlipidemia, hiperglikemia) dan komponen
sindrom metabolik yang umumnya terkait dengan diabetes tipe 2. Di antara semua
faktor ini, suatu entitas yang disebut dislipidemia aterogenik yang terdiri dari
perubahan kualitatif dan kuantitatif pada lipoprotein seperti LDL, HDL dan
Lipoprotein Kaya Trigliserida (TRL) lainnya dimana semua ini memainkan peran
penting masing-masing. Tinjauan ini bertujuan untuk merangkum kemajuan terbaru
dalam patofisiologi dan pedoman penatalaksanaan dislipidemia diabetes

PATOFISIOLOGI

Mekanisme yang berbeda bertanggung jawab untuk perkembangan

dislipidemia pada pasien dengan diabetes tipe 1 dan tipe 2. Pada diabetes tipe 1, kadar
lipid plasma puasa dan HDL seringkali normal atau lebih baik daripada usia dan jenis
kelamin yang sesuai dengan pasien normal. Ini mungkin sebagian berhubungan
dengan penurunan sintesis kolesterol hati pada pasien dengan diabetes tipe 1. Pada
diabetes tipe 2, pla khas adalah dislipidemia dari sindrom metabolic dengan
hipertrigliseridemia dan penurunan kolestrol HDL.

4
 Resistensi atau defisiensi insulin pada penderita diabetes tipe 2 dalam
kaitannya dengan faktor lain seperti adipositokin, hiperglikemia menyebabkan
perubahan kualitatif, kuantitatif dan kinetic dalam metabolisme lipid normal termasuk
peningkatan VLDL, peningkatan LDL dan penurunan HDL.

Metabolisme lipid normal

1. Peningkatan lipoprotein densitas sangat rendah

Telah dibuktikan bahwa insulin berperan dalam hampir semua langkah produksi
dan sekresi Lipoprotein Densitas Sangat Rendah (VLDL).

A. Produksi Berlebih
Baru-baru ini telah dilaporkan bahwa kelebihan produksi partikel VLDL1
besar akibat peningkatan produksi VLDL1 trigliserida dan VLDL1 apoB
merupakan faktor kunci yang menentukan konsentrasi trigliserida serum pada
subjek dengan diabetes tipe 2.

Gangguan dalam sintesis trigliserida: Trigliserida (TG) berasal dari banyak

proses seperti sintesis dari (a) re-esterifikasi Asam Lemak Bebas (FFA), (b) De
Novo Lipogenesis (DNL) dan (c) Pengambilan partikel sisa.

DNL yang dipercepat dipromosikan oleh resistensi insulin dan hiperglikemia

semakin diakui sebagai kontributor penting.

Peningkatan apo B100: Keadaan resisten insulin pada penderita diabetes

diduga mengaktifkan retikulum endoplasma berbasis Protein Transfer Mikrosomal
MTP).

B. Peningkatan sekresi
Peningkatan sekresi VLDL mungkin hasil dari peningkatan ekspresi apo-CIII
yang dimediasi melalui aktivitas Forkhead Box Protein 01 (FoxO1) di hati dalam
keadaan resisten insulin.
C. Penurunan katabolisme

5
 Penurunan aktivitas LPL berasal dari defisiensi insulin dan/atau keadaan
resistensi insulin (penggerak LPL) yang ada pada penderita diabetes. Hal ini
menyebabkan penurunan katabolisme VLDL.

2. Peningkatan LDL kepadatan kecil

Pada pasien diabetes tipe 2, peningkatan VLDL 1 menghasilkan pembentukan

lipoprotein densitas rendah kepadatan kecil melalui mekanisme Protein Transfer
Cholesteryl Ester (CETP) memediasi pergerakan trigliserida dari VLDL1 ke LDL,
dan lipoprotein memediasi lipolisis dari LDL yang kaya trigliserida menjadi LDL
kepadatan kecil.

3. Penurunan HDL:
Penderita diabetes telah meningkatkan katabolisme pada partikel HDL kepadatan
kecil (dibentuk dari VLDL1 melalui CETP) yang mengakibatkan penurunan
konsentrasi HDL.

4. Hiperlipidemia Postprandial: Ini dimediasi oleh beberapa mekanisme:

(A). Penurunan aktivitas LPL (lipoprotein lipase): Hal ini menyebabkan
peningkatan waktu tinggal trigliserida dalam sirkulasi.
(B). Pengurangan pembersihan pada sisa-sisa TRL Pembersihan hati dari sisa-sisa
Lipoprotein Kaya Trigliserida (TRL), dimediasi oleh Proteoglikan Sulfat Heparan
(HSPG) syndecan-1 yang dengan cepat dimetabolisme pada penderita diabetes

Wawasan Baru tentang Patofisiologi

Peran Adiponektin : Baru-baru ini ada minat dalam peran dari penurunan kadar
adipokin seperti adiponektin seperti yang terlihat pada status resistensi insulin dalam
patogenesis dislipidemia di penderita diabetes. Mereka dianggap meningkatkan

6
ketersediaan FFA (Free Fatty Acid) untuk memproduksi VLDL (Very Low Density
Lipoprotein).

Asosiasi dengan NAFLD : Homeostasis lipid hati diatur oleh keseimbangan antara
impor dan ekspor lipid, dan ketidakseimbangan antara proses ini menyebabkan
peningkatan Sekresi VLDL (Very Low Density Lipoprotein) atau akumulasi lipid di
hepatosit seperti yang terlihat pada NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease),
temuan umum di subjek dengan diabetes tipe 2.

Peran penyebab partikel sisa : Partikel sisa terbentuk sebagai hasil dari hidrolisis kaya
akan trigliserida lipoprotein cholesteryl ester sehingga tidak dapat melintasi endotel
secara efisien. Peningkatan kadar partikel sisa ini seperti yang terlihat pada penderita
diabetes mungkin meningkatkan risiko kardiovaskular

HDL (High Density Lipoprotein) rendah : Bertentangan dengan umumnya persepsi

bahwa hasil risiko kardiovaskular dari HDL rendah, baru-baru ini penelitian telah
menyarankan bahwa HDL mungkin hanya menjadi penanda saja dari mekanisme
penyebab yang diusulkan.

Penatalaksanaan Dislipidemia Diabetik

Tujuan Lipid: Berbagai pedoman telah mengusulkan tujuan yang berbeda

untuk LDL dan HDL pada penderita diabetes [Tabel / Gambar-2].
1. Program Pendidikan Kolesterol Nasional dan Dewasa

Pendidikan Kolesterol Nasional Asosiasi Klinis Amerika

Ahli endokrin
Program dan Perawatan Dewasa
Panel III

7
  DM dan ASCVD  Risiko Ekstrim
LDL-C <70 mg / dL LDL-C <55mg / dL
Non-HDL-C <100 mg / dL
 Resiko Sangat
Tinggi LDL-C
<70mg / dL Apo-
B <80 mg / dL

 DM saja  Beresiko Tinggi

LDL-C <100mg / dL LDL-C <100mg / dL
Non-HDL-C <130mg / dL Apo-B <90mg / dL

 Risiko Sedang
LDL-C <100mg /
dL Apo-B <90mg
/ dL
 Resiko rendah
LDL-C <130mg / dL
[Tabel / Gambar-2]: Menampilkan rekomendasi tentang tujuan LDL-c.

DM: Diabetes Mellitus ASCVD: Penyakit Kardiovaskular Aterosklerotik LDL: Lipoprotein Densitas
Rendah HDL: Lipoprotein Densitas Tinggi.

Panel Perawatan III: - Pedoman ini telah menetapkan target level LDL
dan HDL berdasarkan risiko pasien mengalami kejadian kardiovaskular
dalam 10 tahun mendatang [24].
2. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE): -

Menurut pedoman baru tahun 2017, individu dengan diabetes tipe 2

(DMT2) harus dianggap berisiko rendah (tidak memiliki faktor risiko), risiko

8
 sedang (memiliki <2 faktor risiko dengan risiko 10 tahun <10%), risiko
tinggi (memiliki> 2 faktor risiko dengan 10 tahun risiko 10-20%, T2DM atau
Penyakit Ginjal Kronis (PGK) tanpa faktor risiko), risiko sangat tinggi
(sindrom koroner akut, penyakit pembuluh darah karotis atau perifer, risiko
10 tahun> 20%; diabetes atau CKD dengan satu atau lebih faktor risiko;
heterozigot familial hypercholesterolemia (HeFH) atau risiko ekstrim
(dengan angina tidak stabil, CVD pada pasien dengan komorbiditas lain
seperti DMT2, CKD stadium 3/4, HeFH) dan setiap kategori memiliki tujuan
kolesterol LDL yang berbeda dan digambarkan di [Tabel / Gambar-2] [25].

PENGOBATAN

Treatment pasien dislipidemia terdiri dari terapi non farmakologis dan

farmakologis. Terapi non farmakologis meliputi perubahan gaya hidup, termasuk
aktivitas fisik, terapi nutrisi medis, penurunan berat badan dan penghentian merokok.
Sedangkan terapi farmakologis dengan memberikan obat anti lipid. Berikut ini akan
dijelaskan secara lebih rinci mengenai kedua terapi tersebut.

A. Terapi Non Farmakologis

Terapi Non Farmakologis dilakukan dengan dua cara, pertama olahraga dan kedua
pola makan, seperti:

1. Aktivitas fisik

Aktifitas fisik yang disarankan meliputi program latihan yang mencakup

setidaknya 30 menit aktivitas fisik dengan intensitas sedang (menurunkan 4-7
kkal/menit) 4 sampai 6 kali seminggu, dengan pengeluaran minimal 200 kkal/ hari.
Kegiatan yang disarankan meliputi jalan cepat, bersepeda statis, ataupun berenang.
Tujuan aktivitas fisik harian dapat dipenuhi dalam satu sesi atau beberapa sesi
sepanjang rangkaian dalam sehari (minimal 10 menit).

2. Terapi Nutrisi Medis

9
 Bagi orang dewasa, disarankan untuk mengkonsumsi diet rendah kalori yang
terdiri dari buah -buahan dan sayuran (≥ 5 porsi/hari), biji-bijian (≥ 6 porsi/hari),
ikan, dan daging tanpa lemak. Asupan lemak jenuh, lemak trans, dankolesterol
harus dibatasi, sedangkan makronutrien yang menurunkan kadar K-LDL harus
mencakup tanaman stanol/sterol (2 g/hari) dan serat larut air (10-25 g/hari).

3. Berhenti merokok

Merokok merupakan faktor risiko kuat, terutama untuk penyakit jantung

koroner, penyakit vaskular perifer, dan strok. Merokok mempercepat pembentukan
plak pada koroner dan dapat menyebabkan ruptur plak sehingga sangat berbahaya
bagi orang dengan aterosklerosis koroner yang luas.

(B). Terapi Farmakologis

I) Terapi Penurun Kolesterol:
1. Statin: - Mekanisme kerja Statin adalah mengurangi pembentukan kolesterol di
hati dengan menghambat secara kompetitif kerja dari enzim HMG-CoA
reduktase. Pengurangan konsentrasi kolesterol intraseluler meningkatkan
ekspresi reseptor LDL pada permukaan hepatosit yang berakibat meningkatnya
pengeluaran K-LDL dari darah dan penurunan konsentrasi dari K-LDL dan
lipoprotein apo-B lainnya termasuk trigliserid. Pengobatan statin intensitas tinggi
dan intensitas sedang [Tabel/Gambar-3].
1. Terapi statin intensitas tinggi termasuk atorvastatin 80 mg sekali sehari (40
mg dapat digunakan jika 80 mg tidak dapat ditoleransi) dan rosuvastatin 20-
40 mg sekali sehari.
2. Terapi statin intensitas sedang termasuk atorvastatin 10-20 mg sekali sehari,
fluvastatin 40 mg dua kali sehari, lovastatin 40 mg sekali sehari, pravastatin
40-80 mg sekali sehari, rosuvastatin 5–10 mg sekali sehari, simvastatin 20–40
mg sekali sehari dan pitavastatin 2-4 mg sekali sehari.

10
Nama Asosiasi Terapi Statin Intensitas Terapi Statin
Tinggi Intensitas Sedang
Standar Asosiasi Diabetes · DM dan ASCVD segala · DM, usia <40
Amerika untuk Perawatan usia atau >75 dan 1
Medis Pada Diabetes · DM, usia 40-75 dan 1 faktor risiko
faktor risiko · DM, usia >40
· DM, usia <40 atau >75 tahun dan tidak
dan faktor risiko ada faktor risiko
Pergururan Tinggi Amerika · DM dan LDL >190 · DM, usia 40-75,
pada Pedoman Kolesterol mg/dL LDL70-189
Darah Asosiasi Jantung · DM, usia 40-75 tahun, mg/dL 10 tahun
Amerika untuk Pencegahan LDL 70-189 mg/dL dan risiko ASCVD
ASCVD 10 tahun risiko ASCVD <7,5%
>7,5%
[Tabel/Gambar-3]: Menampilkan pedoman terapi statin berdasarkan asosiasi
yang berbeda.

Baik ACC/AHA menilai 10 tahun dan risiko seumur hidup mengalami kejadian
kardiovaskular berdasarkan usia, jenis kelamin, ras, kolesterol total, HDL-c, tekanan
darah, keadaan diabetes dan keadaan merokok.
2. Fibrat: Merupakan agonis reseptor aktif proliferator peroksisom (PPAR)-α,
sehingga mengurangi trigliserida dan sedikit meningkatkan kolesterol HDL dan
menyebabkan sedikit penurunan mortalitas kardiovaskular.
3. Ezetimibe: - Golongan obat yang bekerja dengan menghambat absorbsi kolesterol
oleh usus halus. Ezetimibe juga dapat digunakan dalam kombinasi dengan terapi
statin untuk kemanjuran penurun lipid yang lebih besar.
4. Asam lemak omega-3 (minyak ikan) : - Golongan obat ini mempunyai efek utama
menurunkan kadar trigliserida tetapi memiliki efek yang signifikan kolesterol HDL

11
atau K-LDL. Sebuah percobaan baru-baru ini mendapatkan bahwsa asam lemak
omega-3 tidak menyebabkan penurunan resiko kardiovasikular pada pasien sindroma
metabolik maupun lada pasien diabetes melitus.

II) Agen Antidiabetes: - Selain sifat penurun glukosa, agen antidiabetik yang secara
langsung meningkatkan resistensi insulin mungkin memiliki efek pada kadar lipid,
terutama kadar TG [Tabel/Gambar-4].
III) Agen Antihipertensi: - Beberapa agen antihipertensi diketahui netral lipid
(penghambat enzim pengubah angiotensin, penghambat saluran kalsium, dan
penghambat reseptor angiotensin II) atau ramah lipid (penghambat α). Pada pasien
dengan diabetes tipe 2 dan dislipidemia, antihipertensi yang netral/ramah lipid
diharapkan dapat dikaitkan dengan manfaat klinis yang lebih besar daripada
antihipertensi lipidhostile seperti penghambat β atau diuretik tiazid.
IV) Sekuestran Asam Empedu: - Colesevelam, sekuestran asam empedu telah
digunakan dalam praktek untuk menurunkan kadar LDL serta meningkatkan kadar
glukosa darah pada pasien diabetes Tipe 2.

Penatalaksanaan Dislipidemia di Masa Depan: - Banyak obat baru telah muncul untuk
pengobatan dislipidemia. Namun, peran mereka dalam meningkatkan profil lipid
dalam kaitannya dengan diabetes masih harus dipelajari.

S.No Agen Antidiabetes Efek pada Lipid

Metformin LDL ↓
HDL ↔ ↑
Total Kolesterol ↓ ↔
Trigliserida ↓ ↔
Gliclazide Total Kolesterol ↓
Trigliserida ↓
Glimepiride HDL ↔↑

12
 Pioglitazone HDL ↑
Total Kolesterol ↑
Trigliserida ↓
Sitagliptin HDL ↔↑

Vildagliptin HDL ↔↑

Linagliptin Tidak berpengaruh

Teneligliptin LDL ↓
HDL ↑
Total Kolesterol ↓
Trigliserida ↓
Canagliflozin LDL ↑
HDL ↑
Total Kolesterol ↑
Trigliserida ↑
Empagliflozin LDL ↔ ↑
HDL ↔ ↑
Total Kolesterol ↔ ↑
Exenatide LDL ↔ ↑
HDL ↔ ↑
Total Kolesterol ↓ ↔
Trigliserida ↓
Liraglutida Trigliserida ↓

Dulaglutide LDL ↓
Total Kolesterol ↓
Trigliserida ↓
[Tabel/Gambar-4]: Menampilkan efek obat penurun glukosa pada profil lipid. ↓:
menurun, ↑: meningkat ↔: tidak berpengaruh

13
I) Penghambat PCSK9: - Baru-baru ini, penghambat PCSK9 seperti evolocumab dan
alirocumab telah menunjukkan penurunan yang sangat baik dalam kadar LDL pada
pasien dengan risiko kardiovaskular tinggi termasuk diabetes tipe 2. Mereka harus
dipertimbangkan pada pasien dengan CVD klinis yang tidak dapat mencapai tujuan
LDL-C/non-HDL-C dengan terapi statin yang dapat ditoleransi secara maksimal.
Namun, saat ini harganya terlalu tinggi untuk digunakan dalam praktik klinis rutin.
II) Saroglitazar: - Ini adalah agonis PPAR -α/γ dan telah terbukti secara signifikan
mengurangi trigliserida plasma, kolesterol total, kolesterol non-HDL, dan kolesterol
VLDL, dan HbA1c dan kadar glukosa puasa.
III) Obat lain: - Beberapa obat penurun LDL baru seperti tiruan tiroid,
oligonukleotida antisense atau Penghambat Protein Transfer Mikrosomal (MTPI),
obat penurun trigliserida seperti peroxosimal proliferator yang mengaktifkan reseptor
agonis, penghambat diasilgliserol asil transferase-1, Obat penurun HDL tiruan
peptida, modulator peradangan (misalnya penghambat fosfolipase) dan terapi gen
pada penyakit langka (misalnya defisiensi lipoprotein lipase) sedang dalam tahap
awal.

KESIMPULAN
Diketahui bahwa berbagai teori telah disampaikan dan diajukan untuk
menjelaskan secara terperinci maksud dari diabetes dislipidemia itu sendiri,
selanjutnya untuk produksi partikel VLD1 menghasilkan triad lipid aterogenik yang
terdiri atas adanya peningkatan konsentrasi plasma puasa dan TRL pasca-prandial,
LDL kepadatan kecil dan kolesterol HDL rendah. Namun, hubungan potensial antara
biomarker anti-peradangan seperti adiponektin dan akumulasi lemak hati masih harus
ditinjau lebih lanjut. Walau banyak ajuan telah dikemukakan, campur tangan
terapeutik untuk dislipidemia hanya melengkapi rekomendasi dasar dari kontrol
glukosa darah yang pantas, tekanan darah dan berbagai modifikasi gaya hidup
lainnya. Meskipun, berbagai pedoman pengobatan dan semua obat yang tersedia

14
untuk pengobatan dislipidemia diabetik telah dibahas di jurnal ini, dokter disarankan
untuk menyesuaikan pengobatan sesuai dengan karakteristik dan kebutuhan pasien
tertentu dengan menggunakan pedoman ini.

15