FENOMENA FLIP-FLOP

z PEMBERIAN
EKSTRAVASKULAR
Arini Fadhilah
 2

z
REVIEW

▪ Pada pemberian PO, terjadi proses absorbsi (yang ditentukan

oleh nilai Ka) dan proses eliminasi (yang ditentukan oleh nilai K)

▪ Semakin besar nilai Ka → semakin besar kecepatan absorbsi

▪ Semakin nesar nilai K → semakin besar kecepatan eliminasi

𝑦
▪ Ka dan K merupakan slope ( ) → semakin curam suatu garis,
𝑥
Arini Fadhilah - Fakultas Farmasi UMS

maka nilai slope semakin besar

▪ Materi pekan lalu → kinetika normal (bukan flip-flop)

4/2/2020
 3

z
NORMAL KINETICS

▪ Pada kompartemen 1 terbuka pemberian PO, fase terminal = -K

konstanta kecepatan absorbsi (Ka) didapat setelah
dilakukan residual

▪ Kecepatan absorbsi jauh lebih besar daripada

kecepatan eliminasinya (Ka>>K) → kecepatan
eliminasi merupakan penentu fase kinetik obat di
Arini Fadhilah - Fakultas Farmasi UMS

dalam tubuh

▪ Fase eliminasi sebagai rate-limiting step

4/2/2020
 4

z
NORMAL KINETICS

Pada pemberian PO (ekstravaskular), bila kecepatan absorbsi (Ka) >

kecepatan eliminasi (K), yang menjadi penentu munculnya efek
adalah eliminasi obat
Arini Fadhilah - Fakultas Farmasi UMS
4/2/2020
 5

z
FLIP-FLOP KINETICS

▪ Ada suatu anomali, nilai Ka<K → sehingga slope fase terminal

menerangkan Ka, dan slope garis residual menggambarkan K.

fase terminal = -Ka

Arini Fadhilah - Fakultas Farmasi UMS
4/2/2020
 6

z
FLIP-FLOP KINETICS
▪ Ketika Ka jauh lebih kecil daripada K (Ka<<K), maka eliminasi
obat dari tubuh diatur oleh kecepatan absorbsinya dibanding
kecepatan eliminasinya

▪ Ketika di fase post-absorbsi → karena absorbsi begitu lambat,

maka jumlah obat yang masih tersisa di tempat absorbsinya
masih banyak

▪ Pada saat itu sebagian obat masih ditempat absorbsi,

sementara sebagian lain sudah tereliminasi
Arini Fadhilah - Fakultas Farmasi UMS

Absorbsi menjadi rate limiting step

4/2/2020
 7

z
FLIP-FLOP KINETICS
▪ t1/2 absorbsi menjadi lebih lama daripada t1/2 eliminasi. Fenomena ini
disebut “kinetika flip-flop”.

▪ Rasio t1/2 absorbsi banding t1/2 eliminasi (t1/2 abs/t1/2 el) > 1, sedangkan
pada kinetika normal (t1/2 abs/t1/2 el) < 1

▪ Dapat terjadi pada obat-obat:

1. Formulasi lepas lambat

2. Pemberian S.C atau I.M

Arini Fadhilah - Fakultas Farmasi UMS

3. Obat-obat kelas III atau IV dengan absorbsi yang lambat atau

kelarutan dalam air yang buruk

▪ Contoh obat yang mengikuti kinetika ini adalah : Penisilin-G, Isoproterenol,

4/2/2020

Asam salisilat (15-20 menit) atau produk lepas lambat

 8

z
BIOPHAMACEUTICS DRUG DISPOSITION
CLASSIFICATION SYSTEM
Arini Fadhilah - Fakultas Farmasi UMS
4/2/2020
 9

z
FLIP-FLOP KINETICS

▪ Untuk menentukan apakah obat mengikuti kinetika Flip-Flop

atau tidak, memerlukan data dari studi sebelumnya

1. Data intravena

2. Data formulasi immediate-release

Arini Fadhilah - Fakultas Farmasi UMS
4/2/2020
 10

z
PERHITUNGAN FLIP-FLOP

▪ Untuk menghindari kesalahan perhitungan parameter

farmakokinetik, biasanya harga K (sebenarnya) diturunkan dari
data pemberian secara I.V. bolus
Arini Fadhilah - Fakultas Farmasi UMS
4/2/2020
 11

z
NORMAL KINETICS vs.
FLIP-FLOP KINETICS
Arini Fadhilah - Fakultas Farmasi UMS

IV bolus data is needed to differentiate between Normal and Flip-Flop kinetics

4/2/2020
 12

z
NORMAL KINETICS vs.
FLIP-FLOP KINETICS

Normal Kinetics Flip-Flop Kinetics

Ka > K Ka < K

Slope fase terminal → Slope fase terminal →

K Ka
Arini Fadhilah - Fakultas Farmasi UMS

Rate-limiting step → Rate-limiting step →

fase eliminasi fase absorbsi
4/2/2020
 z
EFFECT OF Ka ON tmax, Cmax, and AUC

Changing Ka ( K unchanged)

▪ Increasing the absorption

rate constant (Ka) results in:
✓ Shorter tmax

✓ Higher Cmax

✓ Unchanged AUC
13
 z
EFFECT OF K ON tmax, Cmax, and AUC

Changing K ( Ka unchanged)

▪ Increasing the elimination

rate constant (K) results in:
✓ Shorter tmax

✓ Lower Cmax

✓ Lower AUC
14
 z
EFFECT OF F ON tmax, Cmax, and AUC

F=1

◼ Increasing the bioavailability results in:

✓ Unchanged tmax
F = 0.5
✓ Higher Cmax
✓ Higher AUC

F = 0.25
15
 z
CONTOH SOAL
▪ Dua produk obat diujikan. Produk berupa tablet biasa dan
tablet lepas lambat diberikan dalam dosis tunggal 100 mg,
ketersediaan hayati obat adalah (dianggap) 100% dengan VD
10 L. Parameter yang lain adalah sebagai berikut:

Produk Ka (jam-1) K (jam-1)

A 5 0,1
B 0,1 5

◼ Hitunglah : Tmaks dan Cp maks

◼ Fenomena apa yang terjadi pada produk B
16
 z
JAWAB

A B
▪ T maks A = 0,79 jam ▪ T maks = 0,79 jam

▪ Cp maks = 9,2 mg/L ▪ Cp maks = 0,18 mg/L

Fenomena apa yang terjadi pada produk B

➔Ka< k
➔FLIP FLOP
➔Absorpsi menjadi rate limiting Step
17
 z
18
Arini Fadhilah - Fakultas Farmasi UMS
4/2/2020