Jurnal Farmakologi Klinik http://jcp.sagepub.

com/

Ketersediaan Hayati Mutlak Imatinib (Glivec®) Secara Oral versus Infus Intravena
Bin Peng, Catherine Dutreix, Gunther Mehring, Michael J. Hayes, Monique Ben-Am, Michael Seiberling, Rolf Pokorny,
Renaud Capdeville dan Peter Lloyd
J Clin Pharmacol 2004 44: 158
DOI: 10.1177 /
0091270003262101

Versi online artikel ini dapat ditemukan di:

http://jcp.sagepub.com/content/44/2/158

Diterbitkan oleh:

http://www.sagepublications.com

Atas nama:

Sekolah Tinggi Farmakologi Klinis Amerika

Layanan dan informasi tambahan untuk The Journal of Clinical Pharmacology dapat ditemukan di:

Peringatan Email: http://jcp.sagepub.com/cgi/alerts

Langganan: http://jcp.sagepub.com/subscriptions

Cetak ulang: http://www.sagepub.com/journalsReprints.nav

Izin: http://www.sagepub.com/journalsPermissions.nav

>> Versi Rekaman - 27 Jan 2004

Apa ini?

Diunduh dari jcp.sagepub.com di OhioLink pada 23 April 2012

 FARMAKOKINETIKA DAN FARMAKODINAMIKA

Ketersediaan Hayati Mutlak Imatinib

(Glivec®) Secara lisan versus Infus Intravena
Bin Peng, Catherine Dutreix, Gunther Mehring, Michael J. Hayes, Monique Ben-
Am, Michael Seiberling, Rolf Pokorny, Renaud Capdeville, dan Peter Lloyd

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki
ketersediaan hayati absolut dari dosis oral tunggal
imatinib (Glivec®), 400 mg (kapsul vs larutan oral),
dibandingkan dengan imatinib, 100 mg (infus intravena
[iv]), pada subjek sehat. . Dua belas subjek menerima
pengobatan tunggal dalam setiap periode pengobatan:
dosis oral 400 mg imatinib dalam bentuk kapsul atau
sebagai larutan atau infus imatinib 100 mg iv.
Konsentrasi imatinib plasma diukur setelah setiap
perlakuan; parameter farmakokinetik dan bioavailabilitas
absolut ditentukan. Nilai bioavailabilitas absolut
(dibandingkan dengan infus iv) untuk kapsul imatinib
dan larutan oral
adalah 98,3% dan 97,2%, masing-masing. Kedualaju dan
luas penyerapan imatinib, yang diukur dengan C maks, AUC
parsial, dan AUC total, serupa untuk larutan oral dan kapsul imatinib
yang ditujukan untuk pasar. Dosis oral 400 mg imatinib,
sebagai kapsul atau larutan, benar-benar diserap dan
hampir tersedia secara hayati (> 97%).
Kata kunci: Imatinib; STI571; ketersediaan hayati; larutan oral;
kapsul; farmakokinetik
Jurnal Farmakologi Klinik, 2004; 44: 158-162
© 2004 Sekolah Tinggi Farmakologi Klinis Amerika

imatinib dengan kombinasi IFN plus sitarabin sebagai

s
terapi awal untuk CML fase kronis yang baru
matinib (Glivec®) adalah inhibitor protein-tirosin
didiagnosis.12 Studi ini menunjukkan bahwa
kinase yang secara kuat menghambat BCR-ABL, KIT,
monoterapi imatinib lebih unggul daripada
dan kinetika reseptor faktor pertumbuhan turunan

a
trombosit pada tingkat in vitro, seluler, dan in vivo. 1-
5 Pro- tein-tirosin kinase memainkan peran
mendasar dalam transduksi sinyal, dan aktivitas
deregulasi enzim ini telah diamati pada kanker dan
gangguan proliferatif jinak.6 Hasil klinis dari uji coba
Tahap I dan Tahap II dengan imatinib pada pasien
yang menderita leukemia myeloid kronis (CML)
dengan resistensi interferon (IFN) atau dari leukemia
positif kromosom Philadelphia lanjut menunjukkan
aktivitas antitumor berdasarkan tingkat respons
hematologi dan sitogenetik secara keseluruhan
dengan pengobatan agen tunggal ini dengan baik-
dosis yang dapat ditoleransi. 7-11
Fase III studi Interferon Acak Internasional versus
STI571 (IRIS) dilakukan untuk membandingkan
Dari Novartis Pharmaceuticals, Florham Park, New Jersey (B. Peng, M.
Hayes, M. Ben-Am); Novartis Pharma AG, Basel, Swiss (C.Dutreix,
G. Mehring, R. Capdeville, P. Lloyd); dan Kontrak Farmasi Swiss,
Allschwil, Swiss (M. Seiberling, R. Pokorny). Dikirimkan untuk publikasi
18 Juli 2003; versi revisi diterima pada 26 November 2003. Ad-
gaun untuk dicetak ulang: Bin Peng, MD, PhD, Farmakologi Klinis,
Novartis Pharmaceuticals Corporation, 180 Park Avenue, Gedung 105,
Kamar
2W212, Florham Park, NJ 07936-
1080. DOI: 10.1177 /
0091270003262101
kombinasi IFN dan sitarabin, menghasilkan tingkat
respons hematologi dan sitogenetik yang lebih tinggi
dan lebih berkelanjutan, bebas perkembangan yang
lebih lama. kelangsungan hidup, dan toksisitas
rendah. Imatinib sekarang disetujui untuk
pengobatan lini pertama CML dengan dosis 400 mg
(untuk pasien fase kronis) dan 600 mg (untuk pasien
dalam fase akselerasi atau krisis ledakan) dan
merupakan agen farmakoterapi pilihan.13 Imatinib
juga disetujui untuk digunakan pada pasien dengan
KIT (CD117) - tumor ganas gastrointestinal (GIST)
yang tidak dapat dioperasi dan / atau metastasis
positif dengan dosis 400 atau 600 mg setiap hari.
Obat ini diberikan secara oral sebagai kapsul
yang mengandung imatinib (STI571) yang setara
dengan 100 mg basa bebas imatinib. Imatinib
adalah turunan dari 2- phenylaminopyrimidine,
antagonis molekul kecil terhadap protein-tirosin
kinase. Ini sangat larut dalam air dan larut dalam
buffer berair pada pH 5,5 atau kurang. Hasil
farmakokinetik (PK) menunjukkan bahwa imatinib
diserap dengan cepat pada pasien CML setelah oral
administrasi, dengan C mencapai sekitar 2
maks
jam postdose, 14 dan senyawa tersebut terdeteksi di
plasma setelah 30 menit. Setelah pemberian oral
dari 14C berlabel imatinib, radioaktivitas dalam
plasma sug-
158  J Clin Pharmacol 200; 44: 158-162
 INFUS IMATINIB ORALLY VERSUS INTRAVENOUS
gests itu lebih dari 80% dari dosis diserap.15
Ketersediaan hayati absolut imatinib setelah
pemberian oral belum dilaporkan. Tujuan dari
penelitian ini adalah untuk menyelidiki ketersediaan
hayati absolut dan karakteristik PK dari dosis oral
tunggal 400 mg imatinib, dalam bentuk empat kapsul
100 mg atau larutan oral, dibandingkan dengan
intravena (iv) infus 100 mg imatinib.
METODE
Desain Studi
Studi ini terdiri dari dua bagian, fase percontohan
dan studi utama. Dosis iv untuk studi utama
ditentukan dari fase percontohan label terbuka, di
mana 3 relawan sehat menerima satu suntikan iv 60
menit iv dari imatinib, 30 mg. Subjek dalam fase
percontohan tidak berpartisipasi dalam studi utama.
Studi utama memiliki satu pusat, label terbuka, tiga
periode, tiga perlakuan, desain silang acak. Dua belas
subjek pria dan wanita yang sehat akan didaftarkan.
Setiap subjek menjalani periode skrining dengan
durasi maksimal 21 hari diikuti dengan tiga periode
pengobatan. Subjek secara acak ditugaskan ke salah
satu dari enam kelompok pengobatan yang mungkin
diidentifikasi sebagai 400 mg imatinib sebagai
kapsul, 400 mg imatinib sebagai larutan oral, atau
100 mg imatinib sebagai infus iv 60 menit dari Glivec.
® dalam urutan yang berbeda. Ada fase pencucian
minimal 7 hari di antara perawatan. Setiap periode
pengobatan terdiri dari evaluasi awal predosis, fase
pengobatan obat, dan periode observasi pasca dosis
96 jam. Subjek yang tidak melanjutkan harus diganti.
Semua subjek diberikan persetujuan tertulis.
Subjek dibatasi ke pusat studi setidaknya 12
hingga 14 jam sebelum pemberian obat studi dan 24
jam setelah pemberian. Selain itu, subjek diminta
untuk mematuhi batasan tidak ada latihan fisik yang
berat (misalnya, latihan beban, aerobik, bola kaki)
selama 7 hari sebelum pemberian dosis sampai
setelah penyelesaian studi dan tidak ada konsumsi
alkohol selama 72 jam sebelum pemberian dosis
sampai setelahnya. penyelesaian studi.
Administrasi Obat
Obat studi disiapkan dan dikemas oleh Novartis
Pharma AG. Itu diberikan kepada peneliti sebagai
kapsul imatinib hard-gelatin 100 mg dan botol bubuk
250 mg. Untuk larutan imatinib, botol bubuk
dilarutkan dengan 5 mL air untuk
injeksi, untuk menghasilkan konsentrasi akhir 50
mg / mL. Untuk menyiapkan larutan iv, 4 mL larutan
imatinib ini dibuat hingga 40 mL dengan glukosa 5%
dalam spuit pompa infus 50 mL (Becton Dickinson,
Franklin Lakes, NJ); 6 mL larutan diinfuskan selama
60 menit selama fase percontohan (30 mg / jam) dan
20 mL selama studi utama (100 mg / jam). Untuk
menyiapkan larutan oral, 8 mL larutan imatinib (50
mg / mL) ditambahkan ke air keran dengan total 125
mL.
Kapsul Imatinib atau larutan oral diberikan 2 jam
setelah sarapan. Tidak boleh ada asupan cairan selain
cairan yang diberikan pada saat pemberian obat dari
2 jam sebelum hingga 2 jam setelah pemberian dosis.
Makan siang dan makan malam disajikan 4 dan 12
jam setelah pemberian dosis, masing-masing, dan
kudapan besar disajikan pada 8 jam setelah
pemberian dosis.
Pengambilan Sampel Darah
Penentuan obat dalam plasma dianalisis dari 5,5 mL
darah vena yang diambil dari vena lengan bawah ke
dalam tabung yang mengandung heparin pada
interval tertentu. Untuk
i.v. administrasi, titik waktu yang ditentukan dan
0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 4, 6, 8, 12, 24, 36,
48, 72, dan 96 jam dari awal infus. Sampel pasca
infus 1 jam diambil segera sebelum akhir infus iv.
Untuk dua pemberian oral, sampel darah dianalisis
sebelum dosis dan pada 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 4, 6, 8, 12,
24, 36, 48, 72, dan 96 jam setelah dosis. Semua
sampel disentrifugasi dalam 30 menit, dan plasma
dibekukan pada suhu -18 ° C atau di bawahnya,
menunggu analisis.
Metode Analitik
Konsentrasi imatinib plasma ditentukan menggunakan
uji kromatografi cair / spektrometri massa tanem
kinerja tinggi (HPLC / MS / MS). Metode ini telah
divalidasi untuk monyet dan plasma manusia. Sampel
plasma disiapkan dengan menggunakan prosedur
ekstraksi fase padat C18 (cakram ekstraksi Empore
C8 3M). Ekstrak sampel dianalisis menggunakan
kromatografi fase terbalik dengan kolom Simbol Air
(Waters Corp., Milford, MA) diikuti dengan deteksi
dengan spektrometer massa Sciex API 3000 (PE
Biosystems, Foster City, CA). Batas bawah
kuantifikasi adalah 4 ng / mL, dan uji tersebut
sepenuhnya divalidasi. Akurasi dan presisi dari
penilaian prestudy adalah 97,8%  6,4% pada batas
bawah kuantifikasi dan 91,5% -102%  0,4% -8,2%
pada seluruh rentang konsentrasi 1 hingga 10.000 ng
/ mL.
FARMAKOKINETIKA DAN FARMAKODINAMIKA 159
 PENG ET AL

Tabel I Pengukuran Farmakokinetik

AUClast Area di bawah kurva dari saat pemberian dosis hingga konsentrasi terukur
terakhir AUC0- Area di bawah kurva waktu konsentrasi plasma dari waktu nol hingga tak
terhingga
Cmax Konsentrasi plasma maksimum setelah dosis tunggal a d m i n i s t r a s i
tmax Waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum setelah pemberian obat
t1 / 2 Eliminasi terminal yang jelas setengah hidup
CL Jarak mutlak (jarak bebas tubuh total obat dari plasma)
Vz Volume distribusi berdasarkan fase terminal

Analisis PK data itu tidak termasuk dalam analisis akhir. Tiga

subjek berpartisipasi dalam fase percontohan, dan 12
Parameter PK dosis tunggal ditentukan dengan diacak dalam studi utama.
metode nonkompartemen menggunakan
WinNonlin® Pro Versi 3.0.17 Parameter PK yang
Fase Percontohan
diukur tercantum dalam Tabel I.
Ketersediaan hayati absolut, sebagai rasio F,
Berikut infus imatinib 30 mg selama 1 jam, rata-rata
ditentukan untuk pemberian kapsul 400 mg dan
Cmax adalah 373 ng / mL. Prediksi paparan setelah
untuk larutan oral 400 mg:
infus 100 mg selama 1 jam diperkirakan sebesar
F = AUC0- (Lisan) • Di.v./(AUC0- (iv) • Dpo), 1243 ng / mL; ini di bawah paparan sistemik yang
diketahui dapat ditoleransi dengan baik pada pasien,
dimana Di.v. adalah dosis yang diberikan secara dan dengan demikian dosis 100 mg digunakan untuk
intravena, dan Dpo adalah dosis yang diambil studi utama.
secara oral.
Studi Utama
Analisis statistik
Penyerapan imatinib setelah pemberian oral
Kecuali t kapsul atau solusinya cepat, dengan median tmax
mak , yang dianalisis 2,5 dan 2 jam, masing-masing. Untuk setiap
s
perlakuan, artinya
secara nonparametrik, perbedaan antara perlakuan kemih yang tidak terkait dengan obat studi dan yang
dievaluasi dengan analisis varians (ANOVA). Untuk lainnya karena ketidakmampuan untuk mematuhi
rasio ketersediaan hayati absolut F, antilog dari jadwal pengobatan dan evaluasi karena alasan pribadi.
perkiraan perbedaan untuk kapsul dan ampul Mereka
versus infus iv, bersama dengan interval
kepercayaan 90%, digunakan untuk mendapatkan
interval kepercayaan untuk nilai F. Tingkat
signifikansi ditetapkan 0,05.

HASIL

Subjek

Sebanyak 17 subjek (14 pria dan 3 wanita

pascamenopause atau steril) diskrining untuk fase
percontohan dan studi utama. Subjek berusia 40
hingga 58 tahun, memiliki berat badan rata-rata 73,3
7 kg (kisaran: 62-88 kg), dan dalam keadaan sehat
sebagaimana ditentukan oleh riwayat medis
sebelumnya, pemeriksaan fisik, tanda-tanda vital,
elektrokardiovaskular gram, dan hasil uji
laboratorium saat penyaringan. Dua subjek
dihentikan dari studi utama: 1 karena infeksi saluran
konsentrasi imatinib plasma dengan waktu
ditunjukkan pada Gambar 1 dan 2, dan hasil PK
dirangkum dalam Tabel II. Ketersediaan sistemik
imatinib setelah pemberian oral baik sebagai
kapsul atau larutan mendekati 100%. Rata-rata
ketersediaan hayati absolut untuk kapsul dan
larutan oral masing-masing adalah 98,3% dan
97,2% (Tabel III). Tingkat dan tingkat absorpsi
imatinib, yang diukur dengan Cmax, AUC parsial,
dan AUC total, adalah serupa untuk kapsul dan
larutan oral. Disintegrasi kapsul dan pelarutan
imatinib dalam saluran gastrointestinal bukanlah
160  J Clin Pharmacol 200; 44: 158-162
langkah yang membatasi laju dalam proses absorpsi,
dan hasil studi konsisten dengan disolusi in vitro
cepat yang ditunjukkan untuk kapsul (data tidak
ditampilkan). Namun, koefisien variasi untuk Cmax
(44% dan 66% untuk larutan dan kapsul,
Peristiwa Buruk
Ada beberapa temuan merugikan untuk keamanan
dan tolerabilitas, dan tidak ada efek samping serius
yang terulang kembali.
 INFUS IMATINIB ORALLY VERSUS INTRAVENOUS

Tabel II Parameter Farmakokinetik Mengikuti Administrasi

Imatinib Secara lisan sebagai Kapsul atau Larutan atau dengan Infus iv 60 Menit
Kapsul (400 mg) Larutan Lisan (400 mg) iv Infus (100 mg)

tmax (h) a 2.5 (1.0-6.0) 2.0 (1.5-4.0) 1,0 (0,5-1,0)

Cmaks (ng / mL) 1822  1193 1848  805 1206  295
t1/2 17.9  3.1 18.3  2.7 21.9  4.3
AUC (0-2,5) (ng • j / mL) 2769  2362 3317  1466 1617  398
AUC (0-) (ng • j / mL) 32.640  16.501 30.729  9573 7836  2185
Vz / F (L) 382  194 385  167 -
Vz (L) - - 435  154
CL / F (L / jam) 14.9  7.5 14.5  5.7 -
CL (L / jam) - - 13.9  5.0
F, ketersediaan hayati.
a. Median (kisaran); semua nilai lainnya adalah mean  standar deviasi.

Tabel III Ketersediaan Hayati Mutlak dan Relatif dari

Imatinib dari Kapsul atau Larutan Lisan atau dari 60-Menit iv Infus
Kapsul (400 mg) Larutan Lisan (400 mg) iv Infus (100 mg)

AUC (0-) (ng • h / mL) (rata-rata 32.640 30.729 7836

aritmatika)
AUC (0-) (ng • h / mL) (rata-rata 29.607 29.261 7527
geometris)
F (ketersediaan hayati mutlak) (90% CI) 98,3% (87,3% 97,2% (86,3% -110%) Referensi
-111%)
F (ketersediaan hayati relatif) (90% CI) Referensi 98,8% (87,7% -111%) -
CI, interval kepercayaan.

porting. Satu subjek ditarik dari percobaan karena

infeksi saluran kemih, seperti yang dicatat 10000.0
Solusi Kapsul
iv infus
sebelumnya; ini tidak dianggap terkait dengan obat
studi. Data dari pasien ini tidak dimasukkan dalam
analisis akhir. Efek samping yang paling sering
dilaporkan adalah sakit kepala (dialami oleh subjek 1000.0

yang menggunakan semua bentuk dosis) dan nyeri

ringan atau rasa terbakar di tempat infus. Ada dua
kasus sakit kepala parah dan satu kasus flebitis
setelah pemberian iv. Tidak ada kelainan klinis yang 100.0

0 10 20 30 405060 70 80 90 100
signifikan pada nilai laboratorium, tanda vital, atau Waktu (h)

temuan elektrokardiografi.
10.0
DISKUSI

Kapsul Imatinib telah dikembangkan untuk

pengobatan CML dan tumor padat. Dalam uji klinis 1.0
Fase I / II, respon hematologi lengkap biasanya
terjadi pada pasien CML yang diobati dengan dosis
350 mg atau lebih per hari dalam waktu 4 minggu
setelah dimulainya terapi.7,8 Dosis yang disetujui 0.1

dalam CML dan GIST adalah 400 atau 600 mg setiap Angka 1. Rata-rata konsentrasi plasma (skala log) dengan waktu
hari. Penelitian ini dilakukan untuk memperkirakan setelah pemberian imatinib.
tingkat dan tingkat ketersediaan sistemik

senyawa induk. Dengan membandingkan bentuk
sediaan padat (kapsul) dengan larutan oral, kita
juga bisa menyelidiki pengaruh disintegrasi dan
FARMAKOKINETIKA DAN FARMAKODINAMIKA
disolusi pada proses absorpsi. Karena tingginya
kelarutan imatinib, profil disolusi in vitro untuk
kapsul imatinib menunjukkan pelepasan obat yang
cepat dengan pelarutan hampir sempurna dalam
waktu 10 menit (data tidak ditampilkan).
161
 PENG ET AL
3. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC, Tervah
Partiala P, Tuveson D, dkk: Pengaruh penghambat tirosin kinase
STI571 pada pasien dengan tumor stroma gastrointestinal metastatik.
1800
Solusi Kapsul
N Engl J Med 200; 344: 1052-1056.
iv infus
1600

1400

1200

1000

0
0 3 6 9 1215 18 21 24
800 Waktu (h)

600

400

200

Angka 2. Rata-rata konsentrasi plasma (skala linier) dengan

waktu setelah pemberian imatinib.

Ketersediaan hayati yang hampir lengkap dari 400

mg dosis oral imatinib menunjukkan permeabilitas
tinggi dan rasio ekstraksi hati yang rendah.
Bersihan total plasma imatinib adalah sekitar 14
L / jam (233 mL / menit) dan hanya 18% dari
aliran darah hati (1,3 L / menit) 18 atau 30% dari
aliran plasma hati (780 mL / menit).
Studi ini menunjukkan variasi antar subjek yang
cukup besar dalam farmakokinetik imatinib, dengan
variabilitas intrasubjek yang jauh lebih rendah.
Alasan variabilitas tinggi ini belum sepenuhnya
dipahami dan mungkin dikaitkan dengan variasi
antarsubjek dalam aktivitas sitokrom P450 isoenzim
3A4 (CYP3A4), enzim utama dalam biotransformasi
imatinib. Variabilitas dalam aktivitas CYP3A antara
individu-individu besar19 dan mungkin sebagian
berkontribusi pada variabilitas antarsubjek yang
besar.

KESIMPULAN

Studi tersebut menunjukkan hal itu pada

sukarelawan sehat berusia 40 hingga sekitar 60
tahun, ketersediaan hayati absolut imatinib oral
baik sebagai larutan maupun dalam bentuk kapsul
lebih tinggi dari 97%. Larutan oral dan bentuk
dosis kapsul imatinib adalah bioekuivalen
sehubungan dengan AUC, Cmax, dan tmax.

REFERENSI

1. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM,

Fanning S, dkk: Efek dari inhibitor selektif dari Abl tirosin
kinase pada pertumbuhan sel Bcr-Abl positif. Nature Med 199;
2: 561-566.
2. Buchdunger E, Cioffi CL, Law N, Stover D, Ohno-Jones S,
Druker BJ, dkk: Penghambat protein-tirosin kinase Abl STI571
menghambat transduksi sinyal in vitro yang dimediasi oleh c-
Kit dan reseptor faktor pertumbuhan turunan platelet. J
Pharmacol Exper Ada 200; 295: 139-145.

4. Sjö blom T, Shimizu A, O'Brien KP, Pietras K, Dal Cin P,
Buchdunger E, dkk: Penghambatan pertumbuhan tumor
dermatofibrosarcoma protuberans oleh platelet yang
diturunkan dari reseptor faktor pertumbuhan antagonis
STI571 melalui induksi apoptosis. Res kanker 2001; 61:
5778-5783.
5. Rubin BP, Schuetze SM, Eary JF, Norwood TH, Mirza S,
Conrad EU, dkk: Penargetan molekuler faktor pertumbuhan
B yang diturunkan trombosit oleh imatinib mesylate pada
pasien dengan metastasis dermatofibrosarcoma
protuberans. J Clin Oncol 200; 20: 3586-3591.
6. Lugo TG, Pendergast AM, Muller AJ, Witte ON: Aktivitas
tirosin kinase dan potensi transformasi produk onkogen
bcr-abl. Sci- ence 1990; 247: 1079-1082.
7. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, Resta DJ, Reese SF,
Ford JM, dkk: Aktivitas penghambat spesifik BCR-ABL
tirosin kinase dalam krisis ledakan leukemia mieloid kronis
dan leukemia limfoblastik akut dengan kromosom
Philadelphia. N Engl J Med 2001; 344: 1038-1042.
8. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford
JM, dkk: Khasiat dan keamanan inhibitor spesifik BCR-ABL
tirosin kinase pada leukemia myeloid kronis. N Engl J Med
200; 344: 1031-1037.
9. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, Guilhot F, Schiffer
C, Gambacorti-Passerini C, dkk untuk International STI571
CML Study Group: Respon hematologi dan sitogenetik
terhadap imatinib mesylate pada leukemia myelogenous
kronis. N Engl J Med 200; 346: 645-652.
10. Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, Goldman JM, Miller
CB, Ottmann OG, dkk: Imatinib menginduksi respons
hematologi dan sitogenetik pada pasien dengan leukemia
myelogenous kronis pada krisis ledakan myeloid: hasil dari
162  J Clin Pharmacol 200; 44: 158-162
studi Tahap II. Darah 200; 99: 3530-3539.
11. Talpaz M, Silver RT, Druker BJ, Goldman JM, Gambacorti-
Passerini C, Guilhot F, dkk: Imatinib menginduksi respons
hematologi dan sitogenetik yang tahan lama pada pasien
dengan fase akselerasi leukemia mieloid kronis: hasil dari studi
Fase 2. Darah 200; 99: 1928- 1937.
12. O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, Gathmann I, Baccarani M,
Cervantes F, dkk untuk IRIS Peneliti: Imatinib dibandingkan
dengan interferon dan sitarabin dosis rendah untuk leukemia
myeloid kronis fase kronis yang baru didiagnosis. N Engl J Med
200; 348: 994-1004.
13. Peggs K, Mackinnon S: Imatinib mesylate — standar emas baru
untuk pengobatan leukemia myeloid kronis. N Engl J Med 2003;
348: 1048-1050.
14. Peng B, Hayes M, Druker B, Talpaz M, Sawyers C, Resta D,
dkk: Farmakokinetik klinis dan farmakodinamik STI571 dalam
uji coba Tahap I pada pasien leukemia myelogenous kronis
(CML). Proc Am Assoc Kanker Res 2000; 41: 544.
15. Gschwind HP, Pfaar U, Waldmeier F, Ben-AM M, Peng B,
Gross G: Metabolisme dan disposisi Gleevec ™ (STI571) pada
relawan yang sehat. Obat Metab Rev 200; 33 (Suppl. 1): 432a.
16. Bakhtiar R, Khemani L, Hayes M, Bedman T, Tse F: Kuantifikasi
obat anti-leukemia STI571 (Gleevec) dan metabolitnya (CGP
74588) dalam plasma monyet menggunakan prosedur ekstraksi
fase padat semi-otomatis dan kromatografi cair- spektrom massa
tandem- coba. J Pharm Biomed Anal 200; 28: 1183-1194.
17. WinNonlin® Pro [program komputer]. Versi 3.0. Mountain
View, CA: Pharsight Corporation, 1999.
18. Rowland M, Tozer TN: Farmakokinetik Klinis: Konsep dan
Aplikasi. Edisi ke-3. Media, PA: Lippincott, Williams &
Wilkins, 1995.
19. Wilkinson GR: Metabolisme sitokrom P4503A (CYP3A):
prediksi aktivitas in vivo pada manusia. J Pharmacokinet
Biopharm 199; 24: 475-490.