Patgen, dengue emeritus 2019

Segera setelah DVPS diidentifikasi, data klinis dan epidemiologi sangat

terkait dengan infeksi DENV heterotipe kedua dan juga dengan infeksi
DENV primer pada bayi yang lahir dari ibu yang kebal demam berdarah.
Studi patologi secara konsisten menunjukkan sel target infeksi DENV
manusia memiliki garis keturunan myeloid. Ketika infeksi DENV terjadi
secara in vitro atau in vivo dengan adanya antibodi dengue sub-
neutralizing, peningkatan infeksi / penyakit dapat terjadi. Memang, puncak
viremia atau antigenemia penyakit dini berhasil memprediksi keparahan
penyakit. Fenomena ini, antibody-dependent enhancement (ADE) infeksi
DENV pada sel yang membawa reseptor Fc, berbeda dari infeksi pada sel
yang sama ini dengan tidak adanya antibodi dengan dua mekanisme:
peningkatan jumlah sel yang terinfeksi (ADE ekstrinsik) atau peningkatan
produksi intraseluler dari DENV (intrinsic ADE) DENV ADE telah diamati
pada model hewan. Infeksi DENV2 heterotipik kedua menghasilkan
peningkatan viremia tetapi tidak permeabilitas vaskular pada monyet
rhesus. Upaya untuk mencapai penyakit permeabilitas vaskular selama
infeksi DENV heterotipik kedua pada hewan, termasuk tikus, belum
berhasil. Ketika antibodi DENV secara pasif ditransfer ke monyet rhesus
sebelum terinfeksi DENV2, peningkatan viremia diamati tetapi tanpa
permeabilitas vaskular. Pemberian antibodi dengue monoklonal atau
poliklonal pada tikus telah secara teratur meningkatkan infeksi DENV
disertai dengan permeabilitas vaskular dan ciri-ciri lain dari DVPS81. Selain
itu, permeabilitas vaskular juga dapat dihasilkan pada bayi tikus yang
terinfeksi DENV yang lahir dari ibu yang kebal demam berdarah. Tetapi
hipotesis lain dari patogenesis dengue parah yang menghubungkan
penyakit (1) dengan kemampuan yang lemah dari sel T sekunder untuk
mengandung infeksi DENV karena fenomena antigenic sin yang asli, (2)
dengan produksi hiper dari infeksi sel-T infeksi sekunder yang merusak
endotelium sitokin dan kemokin, (3) terhadap antibodi heterofil protein non-
struktural DENV 1 (NS1) yang meningkat selama infeksi DENV pertama
yang merusak trombosit, sel endotel, atau protein pembekuan darah
selama infeksi kedua, atau (4) terhadap kemampuan IgG dengue kompleks
imun yang merangsang sel mast untuk melepaskan amina vasoaktif gagal
memenuhi persyaratan pisau cukur Occam.

Tak satu pun dari hipotesis ini menjelaskan fenomena DVPS bayi di mana
respons sel B dan T adalah primer dan konsentrasi antibodi IgG anti-DENV
atau anti-NS1 pada awal penyakit tidak ada atau sangat rendah. ADE
adalah kekuatan kinetik dari infeksi tetapi dengan sendirinya bukanlah
penyebab langsung dari patologi. Penelitian terbaru di beberapa
laboratorium telah menemukan patogen yang memediasi DVPS dengan
peningkatan infeksi yang terjadi dengan antibodi dengue yang didapat
secara aktif atau pasif. Telah lama diketahui bahwa infeksi DENV yang
fatal pada tikus dapat dicegah dengan anti-NS187. NS1 diproduksi selama
empat infeksi DENV serta dari flavivirus patogen lainnya. Alih-alih tetap
terikat pada sel, dengue NS1 dilepaskan sebagai hexamer yang
bersirkulasi dalam jumlah besar dalam darah fase akut. Sebuah studi
perseptif, yang diterbitkan pada tahun 2006, menunjukkan bahwa tingkat
NS1 yang tinggi dalam sirkulasi yang didokumentasikan pada pasien
dengan demam berdarah berat dapat mengaktifkan komplemen untuk
memediasi permeabilitas vaskular. Dengue NS1 telah terbukti
mengaktifkan komplemen melalui jalur alternatif, sel hati target yang
mempromosikan infeksi DENV intraseluler, kompleks dengan trombin
dalam darah fase akut demam berdarah parah, mengaktifkan trombosit in
vitro melalui Toll-likereceptor 4 (TLR4), dan menghasilkan trombositopenia
pada Sistem gugur TLR4 dan tikus normal. Pada tahun 2015, analogi
antara biologi seluler lipopolisakarida bakteri (LPS) dan DENV NS1
ditemukan. Masing-masing berinteraksi dengan TLR4 pada permukaan
monosit, makrofag, dan sel endotel, mendorong pelepasan berbagai sitokin
dan kemokin. Beberapa dari sitokin dan kemokin yang sama telah
ditemukan dalam darah pasien yang menyertai DVPS. Secara in vitro, NS1
mengganggu integritas lapisan tunggal sel endotel. Para penulis
menyimpulkan bahwa DVPS adalah toksikosis protein virus. Pelepasan
sitokin yang dimediasi NS1 dapat dihambat oleh antagonis TLR4 LPS–
Rhodobacter sphaeroides, menunjukkan jalan untuk intervensi terapeutik.

Yang terpenting, pengamatan yang sama dikonfirmasi dalam model in vivo.

DENV2 NS1 diinokulasi secara intravena pada konsentrasi yang relevan
secara fisiologis pada tikus C57BL / 6 yang terinfeksi DENV2 sub-
mematikan menghasilkan permeabilitas vaskular yang mematikan.
Vaksinasi tikus dengan DENV2 NS1 melindungi mereka dari kebocoran
endotel dan kematian akibat tantangan DENV2 yang mematikan. Tikus
yang diimunisasi dengan keempat protein DENV NS1 sepenuhnya
terlindungi dari tantangan DENV homolog, sedangkan imunisasi dengan
DENV1 NS1 sebagian terlindungi dari tantangan DENV2 heterolog. Lebih
lanjut, DENV NS1 terbukti secara langsung mengubah fungsi penghalang
lapisan mono sel endotel paru melalui gangguan lapisan mirip glikokaliks
endotel (EGL) dengan memicu aktivasi sialidase endotel, katepsin L, dan
heparanase, enzim yang bertanggung jawab untuk mendegradasi asam
sialat dan proteoglikan heparan sulfat. Secara terpisah, gangguan
komponen glikokaliks endotel telah terbukti berkorelasi dengan kebocoran
plasma selama infeksi DENV parah pada manusia. Baru-baru ini, kontribusi
jalur intrinsik sel endotel yang diinduksi DENV NS1 ini terhadap kebocoran
vaskular yang dimediasi oleh NS1 terbukti tidak tergantung pada sitokin
inflamasi tetapi bergantung pada integritas komponen glikokaliks endotel
baik in vitro maupun in vivo. Vaksin DENV NS1 mulai terbentuk100.
Kesimpulannya, toksikosis NS1 terbukti merupakan mekanisme eferen
permeabilitas vaskular pada tikus dan dikendalikan oleh produksi DENV
dalam sel dan, pada gilirannya, oleh ADE. Seperti dijelaskan, DVPS adalah
hasil yang jarang dari infeksi DENV heterotipik kedua. Mengidentifikasi
mereka yang berisiko dan memahami mengapa mereka mengembangkan
infeksi terang-terangan versus diam-diam terus menjadi fokus penelitian.
Dalam kelompok anak-anak yang sudah lama berdiri di Kamphaeng Phet,
Thailand, sel mononuklear darah perifer (PBMC) dikumpulkan dari anak-
anak sebelum mereka mengalami infeksi DENV heterotipik kedua, baik
terang-terangan maupun diam. PBMC sebelum infeksi yang dibudidayakan
distimulasi dengan antigen DENV1–4. Dari 30 sitokin atau kemokin yang
diteliti, enam memiliki respons yang meningkat pada anak-anak yang
mengalami infeksi DENV kedua yang diam dan tiga memiliki respons yang
meningkat pada anak-anak yang mengalami gejala selama infeksi DENV
berikutnya. Perbedaan yang signifikan ditemukan dalam produksi sitokin
berdasarkan tipe DENV yang digunakan untuk stimulasi dan terjadinya
penyakit klinis. Sekresi interleukin 15 (IL-15) dan monosit kemotaktik
protein 1 (MCP-1) secara signifikan lebih tinggi oleh PBMCs dari subjek
yang kemudian berkembang menjadi gejala infeksi DENV. Studi ini mulai
menunjukkan bagaimana fenomena genetik dan metabolik yang berbeda
antara individu dapat mengontrol proses infeksi dan respons inang