Selama kehamilan fisiologis, perkembangan jaringan dan organ janin membutuhkan

suplai nutrisi dan oksigen dalam jumlah yang cukup, dan bentuk reaktifnya yang diproduksi di

tubuh ibu dan janin mempengaruhi replikasi, diferensiasi, dan pematangan sel yang sedang

berkembang. Aktivitas keseimbangan oksidatif, proses ini merupakan faktor penting untuk

pengembangan fungsi tubuh. Perkembangan plasenta yang tepat sejak pembuahan,

membutuhkan metabolisme oksigen yang seimbang. Tekanan oksigen yang relatif rendah pada

korion yang pertama kali berkembang adalah dimaksudkan untuk mencegah produksi ROS yang

berlebihan, melindungi janin melawan zat berbahaya dan teratogenik efek radikal bebas. Untuk

mengimbangi ROS, sel memiliki sistem antioksidan endogen termasuk non-enzim, misalnya

vitamin C dan E, glutathione (GSH), dan pada enzim, misalnya superoksida dismutase (SOD),

glutathione peroksidase (GSH-Ps), glutathione S-transferase (GSH-T) dan katalase (CAT), dan

elemen jejak, misalnya tembaga, seng, mangan dan selenium [ CITATION RNe14 \l 1033 ]

Selama kehamilan banyak anatomi, fisiologis, dan perubahan metabolisme terjadi di

tubuh ibu. Menurut para peneliti, hal itu diasumsikan mendukung produksi ROS, terutama pada

paruh kedua kehamilan. Hal ini terutama disebabkan oleh peningkatan metabolisme dasar dan

“Konsumsi” oksigen dan penggunaan asam lemak sebagai sumber energi utama untuk sebagian

besar jaringan retroplasenta ibu. Trimester terakhir kehamilan adalah periode khusus

meningkatkan resistensi insulin, katabolisme lemak, dan pelepasan asam lemak bebas. Proses ini

menyebabkan peningkatan produksi hidrogen peroksida. Keseimbangan proses oksidatif

antioksidatif penting untuk implantasi yang tepat dan perkembangan embrio, sementara produksi

tidak terkendali produk peroksidasi oksigen dapat menyebabkan resorpsi embrio, embriopati,

perkembangan preeklamsia, atau degenerasi plasenta yang mengakibatkan penghambatan janin. [

CITATION RNe14 \l 1033 ]
 Plasentasi abnormal pada trimester pertama menyebabkan stress oksidatif dan disfungsi

endotel yang dihasilkan memainkan peran kunci dalam munculnya komplikasi kehamilan,

seperti preeklamsia. Stres oksidatif sebenarnya, telah muncul sebagai promotor dari beberapa

penyakit yang berhubungan dengan kehamilan termasuk preeklamsia. Pada preeklamsia arteri

spinalis relatif mengalami vasokontriksi dan terjadi kegagalan “remodeling arteri spinalis”,

sehingga aliran darah uteroplasenta menurun. Sebagaimana dijelaskan pada teori invasi

tropoblas, kegagalan “remodeling arteri spinalis” akibat plasenta mengalami iskemia. Plasenta

yang mengalami iskemia dan hipoksia menghasilkan oksidan atau radikal bebas. Salah satu

oksidan penting yang dihasilkan plasenta iskemia adalah radikal hidroksil yang sangat toksis,

khususnya terhadap membran sel endotel pembuluh darah. Radikal hidroksil merusak membran

sel, yang mengandung banyak asam lemak tidak jenuh menjadi peroksida lemak. Peroksida

lemak selain merusak dan protein sel endotel. Produksi oksidan atau radikal bebas dalam tubuh

yang bersifat toksis. Peroksida lemak sebagai oksidan yang sangat toksis ini beredar di seluruh

tubuh dalam aliran darah dan akan merusak membran sel endotel. Membran sel endotel lebih

mudah mengalami kerusakan oleh peroksida lemak yang relatif lemak karena letaknya langsung

berhubungan dengan aliran darah dan mengandung banyak asam lemak tidak jenuh. Asam lemak

tidak jenuh sangat rentan terhadap oksidan radikal hidroksil, yang berubah menjadi peroksida

lemak Akibat sel endotel terpapar peroksida lemak, maka terjadi kerusakan sel endotel, yang

kerusakannya dimulai dari membran sel endotel. Kerusakan membran sel endotel mengakibatkan

terganggunya fungsi endotel, bahkan rusaknya seluruh struktur sel endotel.

Stres oksidatif, yang terutama disebabkan oleh aktivitas berlebihan produksi produk

peroksidasi oksigen, terutama di mitokondria, menyerang sel yang baru tumbuh. Ini merusak

struktur mereka mungkin sudah pada tahap awal embriogenesis. Penentu produksi peningkatan
jumlah ROS dan gangguan yang disebabkan olehnya dapat bersifat lingkungan polusi, stres

kronis, tingkat aktivitas fisik yang rendah, efek teratogenik obat-obatan dan bahan kimia, atau

nutrisi yang tidak tepat. Ini menyebabkan kelainan pada struktur DNA yang dapat menyebabkan

keguguran dini, preeklamsia, hambatan pertumbuhan janin, kelainan janin, dan cacat lahir
[ CITATION Luc14 \l 1033 ]

Timbal dapat berperan sebagai radikal bebas atau oksidan dalam tubuh, jika terjadi

ketidakseimbangan jumlah oksidan dan antioksidan dalam tubuh, dapat berupa penurunan kadar

oksidan, maka akan terjadin kondisi stress oksidatif. Reaksi radikal bebas menyebabkan oksidasi

lipid, protein, dan polisakarida dan fragmentasi DNA, modifikasi basa, dan putusnya untai; yang

mengakibatkan berbagai macam efek yang merusak secara biologis. Wanita yang terpapar timbal

juga memiliki resiko besar menularkan kepada janinnya selama masa kehamilan karena timbal

yang dicerna oleh ibu dapat mengalir melalui plasenta dan berakibat fatal pada janin (Suheini,

2010). Oleh karena itu, peningkatan kadar timbal dalam darah ibu merupakan masalah kesehatan

ibu dan anak. Wanita hamil yang terpapar timbal dosis tinggi dapat mengalami preeklamsi,

keguguran, lahir premature, kematian janin, BBLR, dan bayi lahir cacat [ CITATION Kin \l 1033 ]

Kehamilan adalah keadaan yang berhubungan dengan peningkatan stress oksidatif terkait

dengan pergantian metabolik yang tinggi dan peningkatan kebutuhan oksigen pada jaringan.

Stress oksidatif terjadi pada awal kehamilan dan berlanjut hingga akhir kehamilan. Kerusakan

molekuler akibat stress oksidatif ini berkontribusi pada patofisiologi berbagai gangguan selama

kehamilan, persalinan, dan selama periode neonatal.[ CITATION Kin \l 1033 ]

Kehamilan sendiri merupakan keadaan stress oksidatif yang timbul dari peningkatan

aktivitas metabolik di mitokondria plasenta dan peningkatan ROS yang diproduksi karena

permintaan metabolisme yang lebih tinggi untuk pertumbuhan fetus. Anion superoksida
dihasilkan oleh mitokondria plasenta menjadi sumber utama ROS dan peroksidasi lipid

berkontribusi pada stress oksidatif di plasenta.

Terjadinya peningkatan stress oksidatif terutama yang dipersulit oleh ibu yang terpapar

timbal seringkali aktivitas antioksidan diregulasi sebagai respons stress oksidatif. Namun, stress

oksidatif yang berlebihan menyebabkan konsumsi dan penurunan antioksidan, dan

mempengaruhi kapasitas antioksidan plasenta dan sistem pereduksi. Peningkatan ROS dalam

darah dapat menyebabkan peroksidasi lipid, kerusakan protein dan beberapa jenis dari lesi DNA

dalam sel, yang dapat menyebabkan hilangnya seluruh sel, fungsi sel, dan penuaan jaringan.

Stres oksidatif mengaktifkan transkripsi p53 dengan respon tertentu , dimediasi oleh p44 / p53

dan p66, yang mengatur respon seluler terhadap kerusakan DNA, yang menyebabkan terhentinya

proliferasi melalui penuaan atau apoptosis dan berkontribusi pada penuaan. [ CITATION
Luc14 \l 1033 ]

Dalam plasenta matur, akumulasi kerusakan stres oksidatif pada lipid, protein dan

DNA di jaringan plasenta dapat menyebabkan penuaan jaringan. Penuaan jaringan tergantung

pada kemunduran sifat fungsional di tingkat seluler, jaringan, organ dan penurunan kemampuan

beradaptasi terhadap stres internal dan eksternal yang meningkatkan kerentanan terhadap

penyakit. Terkait penuaan jaringan dini sering ditandai dengan telomer pendek, berkurang atau

hilangnya seluruh aktivitas telomerase. Telomer melindungi ujung DNA dari kerusakan dan

degradasi membentuk tutup pelindung. Telomer yang semakin memendek pada setiap sel divisi

merupakan akibat dari stressor lingkungan seperti hiperglikemia, hipoksia dan stress oksidatif.

Setelah pemendekan telomere kritis tercapai, sel masuk keadaan penangkapan metabolik

ireversibel yang dikenal sebagai senescence, yang menyebabkan proses penuaan sel atau

jaringan. Penuaan yang terjadi lingkungan intrauterine dipengaruhi oleh kondisi yang

meningkatkan stres oksidatif, menyebabkan perubahan permanen di jaringan plasenta. Penuaan

jaringan plasenta biasanya terkait dengan insufisiensi plasenta dimana plasenta tidak dapat

memenuhi kebutuhan janin, dan sebagai konsekuensinya kelangsungan hidup janin terganggu.
[ CITATION Luc14 \l 1033 ]

Timbal sebagai faktor eksogen meningkatkan ROS sehingga menghasilkan stress

oksidatif dan menginduksi cedera jaringan, dan akibatnya penurunan pertahanan antioksidan

cenderung meningkatkan risiko kelahiran prematur. Strs oksidatif yang meningkat pada tahap

awal kehamilan dapat merusak sejumlah fungsi sel, termasuk remodeling matriks, angiogenesis,

proliferasi sitotrofoblas, migrasi dan fusi, fungsi endokrin, dan mengalami keguguran.Persalinan

prematur kemungkinan dipicu oleh penuaan dini plasenta yang disebabkan oleh stress oksidatif.

Kerusakan dan penuaan jaringan terjadi di intrauterin terutama membran janin dari plasenta,

adanya disfungsi vaskular, perubahan endokrin dan sistem kekebalan. Ada peningkatan tajam

dalam tekanan oksigen saat darah ibu masuk ke plasenta, dan terjadi dengan ledakan stress

oksidatif. Sekitar 11-12 minggu kehamilan darah ibu menginvasi ke ruang intervillous.

Kedatangan darah beroksigen sebelum 10-11 minggu menyebabkan kerusakan

syncytiotrophoblast yang disebabkan oleh stress oksidatif sehingga menyebabkan terjadinya

keguguran, termasuk keguguran spontan dan keguguran berulang. Tingginya kadar stress

oksidatif menunjukkan bahwa peningkatan ROS disebabkan pembentukan plasenta perfusi yang

mengakibatkan kerusakan oksidatif pada trofoblas dengan penghentian kehamilan. Ekspresi ini

penanda diinduksi in vitro dengan mengekspos vili plasenta awal hingga 21% oksigen dan

dikaitkan dengan peningkatan produksi ROS. Dalam kelahiran prematur, peningkatan kadar

oksidasi plasenta dan serum ibu metabolit (malondialdehyde) mengalami peningkatan dan

penurunan kadar antioksidan (GSH, selenium, GSH-T). Ekspresi dari Mn-SOD di selaput janin

pada persalinan prematur didapatkan meningkat, sehingga cenderung membatasi inflamasi

proses dan stress oksidatif mempercepat pemendekan telomer sehingga terjadi penuaan selaput
janin, penuaan mengakibatkan aktivasi inflamasi yang dapat menyebabkan partus. [ CITATION
Luc14 \l 1033 ]

Tingkat stress oksidatif yang tinggi mengakibatkan stress reticulum endoplasma pada

sinsitiotrofoblas plasenta sehingga memicu apoptosis sel. Apoptosis akan menurunkan fungsi

plasenta sebagai jalur nutrisi bagi fetus.

Etiologi yang paling umum untuk IUGR adalah uteroplasenta disfungsi, karena aliran

darah uteroplasenta ibu berkurang. Plasenta adalah organ sentral untuk mengangkut nutrisi dan

oksigen dari ibu ke janin. Fungsi organ ini kurang memadai membatasi pasokan substrat penting

untuk mendukung aerobik normal pertumbuhan foetus. Baru-baru ini, telah dihipotesiskan bahwa

plasenta ketidakcukupan dimulai pada tahap awal kehamilan trofoblas menyerang arteri spiral di

dasar plasenta. Proses ini membutuhkan ketersediaan energi yang tinggi untuk pertumbuhan sel,

proliferasi dan aktivitas metabolik yang menghasilkan ROS dan stress oksidatif. Trofoblas yang

tidak memadai invasi ke arteri spiralis dapat terjadi saat chorioallantoic vili mengalami cedera

yang disebabkan oleh rangsangan atau mediator. Di antara beragam rangsangan atau mediator,

stress oksidatif memiliki peran utama. Akibatnya, arteri spiralis yang tidak berkembang

sempurna menyebabkan iskemia (hipoksia) reperfusi yang memperburuk stress oksidatif dan

berkontribusi pada kerusakan jaringan plasenta [ CITATION Luc14 \l 1033 ]

Plasenta IUGR menunjukkan tanda-tanda penuaan, termasuk pemendekan panjang

telomer dan aktivitas telomerase berkurang yang menandakan adanya pengaruh stress oksidarif

dan kapasitas antioksidan berkurang. Sebuah studi tahun 2016 menunjukkan penurunan yang

signifikan panjang telomer di plasenta terkait dengan indikasi lahir mati yang tidak dapat

dijelaskan bergantung pada telomer penuaan di plasenta, menyarankan bahwa hal ini dapat

menyebabkan penuaan plasenta dini dan disfungsi plasenta menyebabkan kematian janin. Kami

berhipotesis bahwa OS menyebabkan perubahan protein, lipid dan DNA di plasenta, yang dapat
menyebabkan bentuk penuaan lanjut, yang menyebabkan insufisiensi plasenta dan

ketidakmampuan untuk memenuhi tuntutan pertumbuhan janin yang akhirnya menyebabkan

kematian janin.[ CITATION Luc14 \l 1033 ]