Journal Reading

Lipid-Lowering Agents in Older Individuals: A

Systematic Review and Meta-Analysis of
Randomized Clinical Trials
Disusun untuk memenuhi tugas laboratorium Ilmu Farmasi

Disusun oleh:
Syarifah Maharani Hidayat
21804101070

Pembimbing:
dr. Rahma Triliana, S.Ked., M.Kes., Ph.D

KEPANITERAAN KLINIK MADYA

LABORATORIUM ILMU FARMASI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM MALANG
2020
 1

RESUME
Pendahuluan: Diperkirakan pada tahun 2050, individu yang berusia 65 tahun atau lebih
akan berlipat ganda dan mencapai 16% dari total populasi. Prevalensi penyakit
kardiovaskular aterosklerotik (ASCVDs) lebih tinggi pada orang lebih tua. Oleh karena itu,
pencegahan primer dan sekunder penyakit kardiovaskular merupakan hal yang terpenting.
Statin sering direkomendasikan untuk pencegahan sekunder pada individu berusia 65
hingga 75 tahun, tetapi pedoman tidak terlalu jelas untuk usia yang lebih tua (≥ 75 tahun)
atau untuk pencegahan yang lebih dini pada individu yang lebih tua (≥ 65 tahun).
Perbedaan dalam rekomendasi mencerminkan kurangnya bukti adanya manfaat terapi pada
lansia.
Tujuan Penelitian: Penelitian ini bertujuan untuk merangkum semua bukti terapi terbaru
pada lansia untuk menilai efek agen penurun lemak dalam pencegahan primer dan
sekunder ASCVD.
Metode: Peneliti menggunakan randomized control trials untuk mengukur efek statin,
fibrat, niasin, atau low-density lipoprotein (LDL) lainnya Terkait pengaruhnya terhadap
kardiovaskular system pada individu berusia 65 tahun atau lebih. Peneliti menggunakan
penelitian yang membandingkan berbagai bentuk dan dosis statin, fibrat, atau niasin dan
penelitian yang membandingkan statin, fibrat, atau niacin dengan plasebo atau perawatan
biasa. Dalam penelitian ini follow up minimal harus 12 bulan. Peneliti melakukan
pencarian literatur menggunakan Ovid MEDLINE In-Process & Other NonIndexed
Citations, Ovid MEDLINE, Ovid EMBASE, Ovid Cochrane Database Review Sistematis,
dan Scopus dari awal database hingga 29 Juni 2016 (diperbarui hingga 23 Agustus 2016).
Hasil pencarian diunggah ke platform online (DistillerSR, Evidence Partners, Ottawa, ON,
Kanada). Abstrak dan teks lengkap diskrining oleh 10 peneliti secara mandiri. Dilakukan
ekstraksi data secara mandiri dan peneliti menggunakan formulir pengumpulan data
berbasis web (DistillerSR) untuk mengekstrak inklusi dan kriteria eksklusi. Risiko bias
dinilai dengan menggunakan Cochrane Collaboration dan Semua analisis statistik
dilakukan dengan menggunakan Stata v15.0 (StataCorp LLC, College Station, TX).

Hasil: Dari 23 penelitian dengan total 60.194 individu berusia 65 tahun atau lebih.
Terdapat sepertiga dari penelitian melaporkan data yang relevan dengan tinjauan ini
sebagai analisis subkelompok pada peserta penelitian yang lebih tua. Sebagai pencegahan
primer, Statin dibandingkan dengan plasebo, secara signifikan mengurangi risiko CAD dan
MI. Sebaliknya, risiko penyebab kematian, kematian kardiovaskular, gagal jantung (semua
 2

pasien hipertensi), revaskularisasi, dan stroke tidak berkurang secara signifikan dengan
intervensi. Analisis subkelompok, menurut usia (≥ 65 hingga 75 tahun dan ≥ 75 tahun),
tidak menunjukkan pengaruh usia yang signifikan pada semua penyebab kematian. Sebagai
pencegahan sekunder, Statin secara signifikan mengurangi penyebab kematian
kardiovaskular, CAD, MI dan revaskularisas. Namun, statin tidak mengurangi risiko gagal
jantung atau stroke dibandingkan dengan placebo. Pada pencegahan sekunder dalam
penelitian yang membandingkan niacin dengan placebo, hanya data revaskularisasi yang
dilaporkan dan tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara niacin dan plasebo.
Pada pencegahan sekunder dalam penelitian yang membandingkan fibrate dengan placebo,
hasil menunjukkan penurunan yang signifikan terhadap mortalitas kardiovaskular atau
CAD. Selain itu, analisis subkelompok mereka berdasarkan kelompok usia, tidak
mengungkapkan interaksi yang signifikan secara statistic. Dan pada penelitian pencegahan
primer dan sekunder membandingkan statin dengan placebo, didapatkan hasil statin secara
signifikan menurunkan risiko kematian, kematian kardiovaskular, CAD, MI,
revaskularisasi dan stroke. Namun, tidak ditemukan pengaruh terhadap risiko gagal
jantung. Signifikan perbedaan antara pencegahan primer dan sekunder tampaknya hanya
ada untuk hasil dari semua penyebab mortalitas.

Diskusi: Pada penelitian ini didapatkan dalam uji pencegahan primer, statin mengurangi
risiko CAD dan MI dibandingkan dengan plasebo. Tidak ada perbedaan ditemukan antara
dua strata usia yang telah ditentukan (≥ 65 hingga 75 dan ≥ 75 tahun) atau berdasarkan
status diabetes. Dalam uji pencegahan sekunder, statin mengurangi risiko kematian,
kardiovaskular, CAD, MI, dan revaskularisasi dibandingkan dengan plasebo. Pengobatan
statin intensif mengurangi risiko CAD dan gagal jantung dibandingkan dengan yang
kurang intensif. Tidak ada efek penting yang dicatat untuk fibrat atau niacin pada lansia.
Kepastian buktinya adalah lebih besar untuk pencegahan sekunder. Data tentang individu
yang lebih tua dengan diabetes tetap terbatas; namun, peneliti tidak mengamati perbedaan
yang signifikan secara statistik antara perkiraan efek pada individu dengan dan tanpa
diabetes, berpotensi mengungkapkan bahwa bukti dari populasi lansia secara keseluruhan
untuk individu dengan diabetes.

Kesimpulan: Bukti yang sangat tinggi mendukung penggunan statin sebagai pencegahan
sekunder pada individu yang lebih tua. Sedangkan sebagai pencegahan primer kurang
memiliki bukti yang pasti. Data terkait individu lebih tua dengan diabetes terbatas; namun,
 3

tidak ada bukti empiris yang menunjukkan perbedaan yang signifikan berdasarkan status
diabetes.
 4

CRITICAL APPRAISAL
A. Teknik Penulisan
Jurnal ini terdiri dari 10 halaman. Format penulisan pada jurnal ini sistematis dan
sesuai, dari judul, penulis, abstrak, pendahuluan, metode, hasil, diskusi dan
kesimpulan. Judul jurnal sudah sesuai kaidah, tidak terlalu panjanga, namun masih
terlalu umum/ tidak spesifik, sehingga ketika membaca judul jurnal tersebut pembaca
memiliki banyak penafsiran makna. Nama pengarang dicantumkan dengan baik
kemudian disertai keterangan institusi. Penulisan Abstrak sesuai dengan urutan yaitu
latar belakang, metode, hasil dan kesimpulan. Jumlah kata pada abstrak juga tidak
melampaui batas, yaitu 231 kata. Penggunaan gaya bahasa dalam jurnal ini cukup jelas
dan mudah dipahami oleh pembaca. Jurnal ini juga didukung dengan tabel yang
memudahkan pembaca untuk memahami jurnal.
B. Review Kritis
Latar belakang: Pada latar belakang dijelaskan bahwa diperkirakan pada tahun 2050,
individu yang berusia 65 tahun atau lebih akan berlipat ganda dan mencapai 16% dari
total populasi. Prevalensi penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVDs) lebih
tinggi terjadi pada individu lanjut usia. Oleh karena itu, pencegahan primer dan
sekunder penyakit kardiovaskular perlu diperhatikan. Diketahui bahwa penggunaan
obat penurun lipid telah digunakan sebagai pencegahan primer dan sekunder. Dari
hasil yang didapat diketahui niasin dan fibrat tidak direkomendasikan dikonsumsi pada
individu usia lanjut (geriatric). Dan statin sering direkomendasikan sebagai
pencegahan sekunder pada usia lanjut (65-75 tahun), namun pedoman untuk individu
yang lebih tua (> 75 tahun) dan pencegahan dini belum jelas.
Metode: Kriteria kelayakan pada penelitian ini, peneliti menggunakan randomized
control trials untuk mengukur efek statin, fibrat, niasin, atau low-density lipoprotein
(LDL) lainnya Terkait pengaruhnya terhadap kardiovaskular system pada individu
berusia 65 tahun atau lebih. Peneliti menggunakan penelitian yang membandingkan
berbagai bentuk dan dosis statin, fibrat, atau niasin dan penelitian yang
membandingkan statin, fibrat, atau niacin dengan plasebo atau perawatan biasa.
Sumber data dan pencarian pada penelitian ini, peneliti melakukan pencarian
literatur menggunakan Ovid MEDLINE In-Process & Other NonIndexed Citations,
OvidMEDLINE, Ovid EMBASE, Ovid Cochrane Database Review Sistematis, dan
Scopus. Pengumpulan dan manajemen data pada jurnal dijelaskan bahwa peneliti
melakukan ekstraksi data secara mandiri dan menggunakan formulir standar. Peneliti
 5

menggunakan formulir pengumpulan data berbasis web (DistillerSR, Evidence

Partners, Ottawa, ON, Canada) untuk mengekstrak kriteria inklusi dan kriteria
eksklusi. Risiko bias dinilai dengan menggunakan Cochrane Collaboration.
Karakteristik populasi yang digunakan ialah rata-rata usia, jenis kelamin, rata-rata
LDL, diabetes mellitus tipe 2 (DMT2), hipertensi, dan riwayat penyakit
kardiovaskular. Study design yang digunakan pada penelitian ini adalah Systematic
Review dan Meta-Analysis dengan kriteria inklusi; usia lanjut ( ≥ 65 - 75 tahun dan ≥
75), jenis agen penurun lipid, dosis, frekuensi dan durasi sebagai yang mengintervensi,
kematian, kematian kardiovaskular, MI, sindrom koroner akut, gagal jantung, stroke,
revaskularisasi koroner, dan kualitas hidup sebagai hasil yang tidak diinginkan selama
follow up, design penelitian randomized controlled trials, dan agen penurun lipid yang
digunakan untuk pencegahan primer dan sekunder penyakit kardiovaskular untuk
individu dengan usia lanjut sebagai hasil yang ingin didapat, artikel asli, penelitian
dipublikasi menggunakan Bahasa inggris. Dari kriteria inklusi tersebut menunjukkan
adanya kesesuaian metode dengan latar belakang.
Hasil: Peneliti menghitung risiko relatif (RRs) dan 95% CI (Confidents Interval)
untuk masing-masing hasil yang menarik dengan penerapan random effects-model.
Heterogenitas dinilai secara visual dengan forest plot dan menggunakan pengukuran
heterogenitas (I2 ; 0,50% menunjukkan tingkat inkonsistensi yang tinggi di seluruh
penelitian). Pada hasil dijelaskan penggunaan agen penurun lipid sebagai pencegahan
primer, pada penelitian ini adalah statin dengan placebo dan pencegahan sekunder,
statin dengan placebo, penggunaan statin yang intensif dan kurang intensif, fibrat
dengan placebo danniasin dengann placebo.
Diskusi: Pada diskusi dijelaskan agen lipid yang paling memiliki efek yang baik
penggunaannya sebagai agen pencegah primer dan sekunder.
Kesimpulan: Kesimpulan jurnal menyatakan bahwa penggunan statin untuk
pencegahan sekunder pada individu lebih tua didukung dengan banyaknya bukti yang
ada. Bukti statin yang diresepkan sebagai pencegahan primer kurang pasti. Data terkait
individu lebih tua dengan diabetes terbatas; Namun, tidak ada bukti empiris yang
menunjukkan perbedaan yang signifikan berdasarkan status diabetes. Sehingga bisa
dikatakan kesimpulan memiliki hasil akhir.
C. Bias Internal
a. Diagram Alur penelitian :
Pada jurnal ini, peneliti tidak menampilkan diagram alur penelitian.
 6

b. Karakteristik populasi :
Pada jurnal ini, peneliti tidak menampilkan karakteristik populasi yang diambil
untuk penelitian ini. Namun di jurnal ini dijelaskan karakteristik inklusi saat
pemilihan literature. Peneliti memasukkan 23 penelitian dengan total 60.194
individu berusia 65 tahun atau lebih. Proses seleksi digambarkan dalam repositori
online. Satu penelitian membandingkan niacin dengan plasebo (145 peserta), dua
penelitian membandingkan fibrat dengan plasebo (1266 peserta), 17 penelitian
membandingkan statin dengan plasebo (50.322 peserta), dan tiga penelitian
dibandingkan secara intensif terapi statin dengan terapi statin yang kurang intensif
(8.461 peserta). Hanya empat (17%) penelitian, total 8.071 peserta, termaksud
dalam individu usia 65 tahun atau lebih. Sepertiga dari penelitian tersebut
dilaporkan memiliki memiliki data yang relevan dengan tinjauan ini sebagai
analisis subkelompok pada peserta percobaan yang lebih tua.
c. Design penelitian:
Design penelitian yang diambil yaitu Systematic Review dan Meta-Analysis.
Design Systematic Review karena pada penelitian ini menggumpulkan beberapa
penelitian yang membahas topik yang sesuai dengan kriteria populasi yang
diinginkan, kemudian dilakukan identifikasi, evaluasi dan interpretasi terhadap
semua hasil penelitian yang relevan terkait pertanyaan atau topik tertentu yang
menjadi perhatian. Meta-Analysis karena pada penelitian ini menggunakan teknik
statistik untuk mengkombinasikan temuan dari beberapa hasil penelitian terdahulu.
Metode ini digunakan untuk menilai efektivitas intervensi klinis dengan
mengkombinasikan beberapa hasil penelitian randomized control trial.
d. Analisa Bias :
Risiko bias dinilai dengan menggunakan Cochrane Collaboration. Dari 23
penelitian yang diambil dengan total partisipan 60.194, 8 penelitian (35%) memiliki
low risk bias dan 15 penelitian memiliki status unclear.
e. Cara sampling:
Cara sampling pada penelitihan ini menggunakan guidelines Preferred
Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA). PRISMA
merupakan serangkaian item minimum berbasis bukti yang bertujuan membantu
penulis melaporkan beragam tinjauan sistematis dan meta analisis yang menilai
manfaat dan bahaya dari intervensi perawatan kesehatan. Peneliti mencari
 7

literature untuk dilakukan sampling dari database Ovid MEDLINE In-Process &
Other NonIndexed Citations, OvidMEDLINE, Ovid EMBASE, Ovid Cochrane
Database Review Sistematis, dan Scopus. Peneliti mendapatkan 23 trials. Setelah
dilakukan pengambilan sampling menggunakan guidelines PRISMA.
Kriteria dasar : usia rata-rata, jenis kelamin, rata-rata LDL, diabetes mellitus tipe
2 (DMT2), hipertensi, dan riwayat penyakit kardiovaskular
- Penelitian dilakukan pada lansia atau subkelompok sesuai usia
Karakteristik intervensi : jenis agen penurun lipid atau target target LDL, dosis,
frekuensi, dan durasi
- Obat dihentikan lebih awal, dan risiko bias.
Outcomes : Adanya hasil yang tidak diinginkan pada waktu follow up (kematian,
kematian kardiovaskular, MI, sindrom koroner akut, gagal jantung, stroke,
revaskularisasi koroner, dan kualitas hidup)
f. Pengukuran variabel bebas dan terikat:
Pada jurnal ini tidak dijelaskan mengenai variabel yang digunakan dan cara
pengukurannya. Namun dari jurnal ini kemungkina variabel yang digunakan
sebagai berikut:
 Variabel Bebas : pengobatan sebagai pencegahan primer dan pengobatan
sekunder
 Variabel Terikat : penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVDs)
 Variabel Kontrol : Kejadian penyebab kematian, Usia tua dan DMT2
g. Presentasi data:
Hasil dari penelitian ini disajikan dengan perhitungan risiko relatif (RRs) dan
95% CI (Confidents Interval) untuk masing-masing hasil yang menarik dengan
penerapan random effects-model. Heterogenitas dinilai secara visual dengan forest
plot, namun tidak ditampilkan pada jurnal dan menggunakan pengukuran
heterogenitas (I2 ; 0,50% menunjukkan tingkat inkonsistensi yang tinggi di seluruh
penelitian).
- I square (I2), I2 ≤ 25% mengindikasikan studi homogen, analisis yang
seharusnya digunakan berupa fixed effect model (teknik ini berasumsi bahwa
besarnya efek intervensi adalah sama antar studi yang dilibatkan dan variasi
yang ditemukan intra studi hanya karena faktor peluang, apabila analisis
dilakukan pada populasi, waktu, tempat, dan kondisi yang berbeda maka
 8

hasilnya akan tetap konsisten karena studi-studi yang dilibatkan bersifat

homogen). I2 ≥ 75% mengindikasikan heterogenitas tinggi, analisis yang
seharusnya digunakan berupa random effect model (teknik ini berasumsi bahwa
besarnya efek intervensi adalah bervariasi antar dan intra studi yang dilibatkan,
apabila 10 analisis dilakukan pada populasi, waktu, tempat, dan kondisi yang
berbeda maka hasilnya akan berbeda). Pada penelitian ini pada pencegahan
primer dengan membandingkan statin dengan placebo dilihat dari kejadian
mortalitasnya didapatkan perhitungan kejadian semua penyebab kematian
menunjukkan I2 0%, dan pada pencegahan primer dengan membandingkan
statin dengan placebo dilihat dari kejadian mortalitasnya didapatkan
perhitungan kejadian semua penyebab kematian juga I2 0%. Dari hal ini dapat
disimpulkan bahwa pada pencegahan primer dan sekunder dengan
membandingkan statin dengan placebo dilihat dari kejadian mortalitasnya
didapatkan perhitungan kejadian semua penyebab kematian dari beberapa studi
memiliki data yang homogen..
h. Penentuan statistik:
Pada penelitian ini data dianalisa menggunakan Stata v15.0. Stata merupakan
suatu software yang disediakan oleh StataCorp untuk membantu penulis membuat
Systematic Review atau Meta-Analysis.
D. Bias Eksternal
a. Penulis : Penulis jurnal ini memiliki latar belakang keilmuan dari Departemen yang
berbeda-beda, sesuai dengan keilmuannya masing-masing. Dengan kolaborasi
keilmuan ini maka dapat menyempurnakan pembahasan jurnal ini sesuai dengan
keilmuan yang dibahas, yaitu agen lipid sebagai pencegahan primer dan sekunder
ASCVDs pada individu usia tua.
b. Impact factor: Pada jurnal ini tidak didapatkan data
c. Pendanaan :  Penelitian ini didanai oleh Endocrine society
d. Peer review : Pada jurnal ini tidak dilakukan review
e. Editor : Pada jurnal ini tidak dicantumkan
f. Kekuatan Bukti / Evidence
Kekuatan bukti jurnal ini sangat tinggi, karena jurnal ini merupakan penelitian Meta-
Analyses dengan pencarian database secara Systematic Review pada Randomised
Controlled Trials, dimana derajat kepercayaan evidence based ini Ia atau yang paling
tinggi.
 9

g. Bagaimana Artikel akan Dipergunakan

a. Manfaat klinis : dapat digunakan sebagai pedoman dokter dalam memberikan terapi
pencegahan ASCVDs. Dengan adanya jurnal ini, dokter dapat memberikan terapi
statin sebagai pencegahan sekunder, karena buktinya yang sangat kuat.
b. Manfaat teoritis : sebagai referensi penulisan ilmiah dan dasar untuk melakukan
penelitian selanjutnya.