4

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. DEFINISI BUERGER’S DISEASE

Buerger’s Disease atau disebut juga sebagai tromboangiitis obliteran

merupakan penyakit pembuluh darah nonaterosklerotik yang ditandai oleh

fenomena oklusi pembuluh darah, inflamasi segmental pembuluh darah arteri dan

vena berukuran kecil dan sedang yang dapat melibatkan ekstremitas atas maupun

ekstremitas bawah.13,14,15

Pada lesi fase akut yang khas, yang berhubungan dengan trombosis seluler

oklusif, inflamasi akut yang melibatkan semua lapisan dinding pembuluh

menyebabkan Buerger’s Disease diklasifikasikan sebagai vasculitis. Buerger’s

Disease dapat dibedakan dari jenis vaskulitis lain berdasarkan kecenderungannya

terjadi pada subjek laki-laki muda, hubungannya yang erat dengan konsumsi

tembakau, kelangkaan tanda dan gejala sistemik, trombus yang sangat seluler

dengan relatif hemat pada dinding pembuluh darah, dan tidak adanya peningkatan

reaktan fase akut dan penanda imunologi.

Penyakit ini dapat menimbulkan kecacatan akibat oklusi pembuluh darah

yang mengakibatkan gangren atau kerusakan jaringan sehingga perlu diamputasi,

oleh karena itu sangat diperlukan diagnosis dini dan akurat.

2.2. EPIDEMIOLOGI

Buerger’s disease terjadi pada orang dewasa muda usia 20-45 tahun. Rasio

antara laki-laki dan perempuan yang menderita penyakit ini adalah 3:1. 4 Beberapa
 5

studi melaporkan bahwa terdapat peningkatan prevalensi pada wanita dari 11% ke

23%.3

Buerger’s disease jarang terjadi pada individu keturunan Eropa Utara dan

Amerika Serikat, namun individu asli India, Korea, dan Jepang serta Israel

memiliki insidensi penyakit Buerger’s disease yang tertinggi. 4 Prevalensi penyakit

ini pada populasi di Jepang diestimasikan sebanyak 5/100.000 orang pada tahun

1985.5 Prevalensi penyakit arteri perifer berkisar antara 0.5-5.6% di Eropa Barat,

45%- 63% di India, 16-66% di Korea dan Jepang, dan 80% pada orang Yahudi di

Israel.3

2.3. ETIOLOGI

Penyebab penyakit Buerger belum diketahui dengan pasti. Merokok

merupakan faktor utama onset dan progresifi tas penyakit ini. Hipersensitivitas

seluler penderita penyakit Buerger meningkat setelah pemberian injeksi ekstrak

tembakau. Selain itu dibandingkan dengan aterosklerosis terjadi peninggian titer

antibodi terhadap kolagen tipe I dan tipe III, antibodi terhadap elastin pembuluh

darah.14 Selain itu pada penyakit ini terjadi aktivasi jalur endotelin-1 yang bersifat

vasokonstriktor poten, peningkatan kadar molekul adhesi, dan sitokin yang

berperan terhadap proses infl amasi.16

 Merokok

Penggunaan atau paparan tembakau merupakan permulaan dan

perkembangan penyakit. Ada kemungkinan bahwa ada sensitivitas abnormal

atau alergi terhadap beberapa komponen tembakau dan sensitivitas ini dapat

menyebabkan penyakit inflamasi pembuluh darah kecil oklusif Purified

tobacco glycoprotein (TGP) dapat dikaitkan dengan perubahan reaktivitas

 6

vaskular yang mungkin terjadi pada perokok.6 Matsushita dkk. menunjukkan

hubungan yang sangat erat antara perokok aktif dan perjalanan aktif penyakit

Buerger, menggunakan tingkat urin dari kotinin (metabolit nikotin) sebagai

ukuran perokok aktif.7

 Genetik

Faktor genetik merupakan faktor yang berpengaruh terhadap munculnya

penyakit ini. Beberapa peneliti telah mendokumentasikan peningkatan

antigen HLAA9 dan HLA-Bw5 atau HLA-B8, B35, dan B40 pada penderita

Eropa dan Asia Timur.3,9

 Hiperkoagulabilitas.

Respon platelet yang meningkat terhadap serotonin dijelaskan pada pasien

dengan penyakit Buerger.9 Homosistein plasma yang meningkat telah

dilaporkan pada pasien dengan TAO.10 Peningkatan ini mungkin terkait

dengan tingginya prevalensi perokok berat atau mungkin terkait langsung

dengan penyakit itu sendiri. Pasien dengan TAO yang memiliki peningkatan

homosistein mungkin juga memiliki tingkat amputasi yang lebih tinggi

daripada mereka yang memiliki kadar homosistein normal.11

 Disfungsi Endotel.

Makita dkk. menunjukkan gangguan vasorelaksasi tergantung endotelium di

pembuluh darah perifer pasien dengan penyakit Buerger.14

 Infeksi.

Iwai dkk. menemukan DNA bakteri mulut (periodontal) dalam spesimen

arteri penyakit Buerger pada 93% kasus. Lesi flebitik dari TAO juga

menunjukkan DNA bakteri oral dengan metode PCR.18 Sistem transportasi

 7

bakteri hampir jelas dalam pemeriksaan mikroskopis elektron transmisi.19

Trombosit menelan bakteri mulut dan dibawa ke pembuluh terminal di dalam

trombosit.

 Mekanisme Imunologis.

TAO sebenarnya merupakan kelainan autoimun dengan antibodi yang

diarahkan ke endotel vaskular sebagai respons terhadap antigen dalam

tembakau.

2.4. PATOFISIOLOGI

Acute-phase lession ditandai dengan peradangan akut yang melibatkan

semua lapisan dinding pembuluh darah, terutama vena, yang berhubungan dengan

trombosis oklusif. Di sekitar pinggiran trombus, sering terdapat leukosit

polimorfonuklear dengan karioreksis, yang disebut mikroabses.

Intermediate Phase di mana terdapat organisasi progresif dari trombus

oklusif di arteri dan vena. Pada tahap ini, sering terdapat sel inflamasi yang

menonjol yang menyusup di dalam trombus dan lebih sedikit peradangan di

dinding pembuluh darah.

Chronic Phase atau lesi stadium akhir ditandai dengan pengorganisasian

trombus oklusif dengan rekanalisasi yang luas, vaskularisasi media yang

menonjol, dan fibrosis adventisial dan perivaskular.

Dalam ketiga fase tersebut, arsitektur normal dari dinding pembuluh darah

yang terletak dibawah pada trombus oklusif dan termasuk lamina elastis internal

pada dasarnya tetap utuh. Temuan ini membedakan TAO dari arteriosklerosis dan

dari vaskulitida sistemik lainnya, di mana biasanya terdapat gangguan yang lebih
 8

mencolok pada lamina elastis internal, dan media, yang tidak proporsional dengan

gangguan yang disebabkan oleh perubahan penuaan. Penyakit Buerger tersebar

secara segmental; Area "Skip" pembuluh normal di antara segmen yang sakit

sering terjadi, dan intensitas reaksi periadventitial mungkin cukup bervariasi di

segmen berbeda dari pembuluh yang sama.

2.5 DIAGNOSIS

Ada beberapa kriteria yang digunakan pada Buerger’s Disease, yaitu:

a. Kriteria Shionoya

Yang termasuk kriteria ini yaitu riwayat merokok, usia belum 50 tahun,

memiliki penyakit oklusi arteri infrapopliteal, flebitis migrans pada salah

satu ekstremitas atas dan tidak ada faktor risiko aterosklerosis selain

merokok. Seluruh kriteria ini harus terpenuhi untuk menegakkan

diagnosis.1,5,6,10

Gambar 1. Tromboflebitis superfisial yang melibatkan vena betis medial.

b. Kriteria Ollin Yang termasuk kriteria ini sebagai berikut:

• Berumur antara 20-40 tahun

 9

• Merokok atau memiliki riwayat merokok

• Ditemukan iskemi ekstremitas distal yang ditandai oleh klaudikasio,

nyeri saat istirahat, ulkus iskemik atau gangren dan didokumentasikan oleh

tes pembuluh darah non-invasif

• Telah menyingkirkan penyakit autoimun lain, kondisi hiperkoagulasi,

dan diabetes mellitus dengan pemeriksaan laboratorium

• Telah menyingkirkan emboli berasal dari bagian proksimal yang

diketahui dari echokardiografi atau arteriografi

• Penemuan arteriografi yang konsisten dengan kondisi klinik pada

ekstremitas yang terlibat dan yang tidak terlibat

Gambar 2. Ulkus di ujung jempol dan jari kaki kedua.

 10

Gambar 3. Gangren di ujung jari tengah kanan dan kelainan bentuk fleksi sendi

interphalangeal proksimal.

c. Kriteria Mills dan Poter6

Kriteria eksklusi:

1. Sumber emboli proksimal

2. Trauma dan lesi lokal

3. Penyakit autoimun

4. Keadaan hiperkoagubilitas

5. Aterosklerosis: Diabetes, Hiperlipidemia, Hipertensi, Gagal Ginjal.

Kriteria mayor:

• Onset gejala iskemi ekstremitas distal sebelum usia 45 tahun

• Pecandu rokok

• Tidak ada penyakit arteri proksimal pada poplitea atau tingkat distal

brakial

• Dokumentasi objektif penyakit oklusi distal seperti: Doppler arteri

segmental dan pletismografi 4 tungkai, arteriografi, histopatologi.

Kriteria minor:

• Phlebitis superfisial migran Episode berulang trombosis lokal vena

superfi sial pada ekstremitas dan badan

• Sindrom Raynaud atau Fenomena Raynaud

 11

Sindrom Raynaud adalah penurunan aliran darah sebagai akibat spasme

arteriola perifer sebagai respons terhadap kondisi stres atau dingin.

Sindrom ini paling sering dilihat di tangan atau juga dapat di hidung,

telinga dan lidah dalam bentuk respons trifasik11 yaitu:

1. Pucat karena vasokonstriksi arteriol prekapiler

2. Sianosis karena vena terisi penuh oleh darah yang terdeoksigenasi

3. Eritema karena reaksi hiperemi

• Melibatkan ekstremitas atas

• Klaudikasio saat berjalan

d. Kriteria scoring

Papa dkk. Papa dkk. mengembangkan sistem scoring untuk memudahkan

diagnosis (tabel 1).1,6

Tabel 1. Point Scoring System for Diagnosis of Buerger’s Disease

2.5.1 Anamnesis

Anamnesis pada Buerger’s disease akan ditemukan riwayat merokok serta

rasa nyeri, klaudikasio pada kaki atau juga tangan saat beraktivitas dan istirahat. 8

Sebagian besar individu yang terkena Buerger’s disease merupakan perokok.

 12

Buerger’s disease juga dapat terjadi pada individu yang mengkonsumsi bentuk

lain dari tembakau, seperti tembakau yang dikunyah atau chewing tobacco.

Perokok yang setiap harinya mengkonsumsi satu setengah bungkus rokok atau

lebih per harinya sangat mungkin berkembang menjadi Buerger’s disease.9

Perokok berat didefinisikan sebagai individu yang mengkonsumsi lebih dari 20

batang rokok setiap harinya.10 Rasa nyeri pada bagian tubuh yang terkena dapat

menyebar ke daerah sentral tubuh.5

2.5.2 Pemeriksaan Fisik

Pada pemeriksaan fisik, dapat ditemukan adanya Raynaud’s phenomenon,

yaitu perubahan warna kulit menjadi lebih pucat ketika berada di lingkungan yang

dingin.8 Fenomena Raynaud terjadi pada sekitar 40% pasien Buerger’s disease.5

Tes Allen juga dapat digunakan untuk mengetahui keadaan vaskularisasi di

tangan. Pada tes Allen, pasien diminta untuk mengepalkan tangannya dan

pemeriksa akan menekan pergelangan tangan pasien yang bertujuan untuk

mengobstruksi aliran darah ke tangan. Setelah itu, pasien diminta untuk membuka

kepalan tangan, dan pemeriksa akan melepaskan tekanan pada pergelangan tangan

pasien.8 Normalnya, telapak tangan akan dialiri darah kembali dalam 5 sampai 15

detik. Hasil tes Allen pada pasien dengan Buerger’s disease biasanya negatif atau

abnormal, dimana terjadiperlambatan aliran darah pada tangan. 2 Hal ini

membuktikan adanya gangguan pada aliran darah pada tangan pasien.

Hasil abnormal pada tes Allen pada perokok muda ditambah dengan adanya

ulserasi dapat menjadi indikasi yang jelas menunjukkan adanya Buerger’s disease.

Namun hasil yang abnormal ini juga dapat terlihat pada tipe penyakit oklusif arteri

kecil pada tangan seperti skleroderma, calcinosis syndrome, Raynaud's syndrome,

 13

oesophageal dysmotility, sclerodactyly, dan telangiectasia (CREST); trauma

berulang; emboli; hipperkoagulabilitas; dan vaskulitis. 5 Tak jarang, pasien datang

ketika telah terjadi kematian jaringan yang menimbulkan luka dan nyeri pada

ekstremitas yang terkena (gangren) atau ulkus kronik di jari tangan atau kaki.11

2.5.3 PEMERIKSAAN PENUNJANG

Pemeriksaan Histopatologi

Berdasarkan penemuan histopatologi perjalanan penyakit Buerger terdiri

dari tiga fase yaitu fase akut, sub akut dan kronik.5,7,10,12

1. Fase akut merupakan keadaan oklusi trombi yang dideposit di dalam lumen

pembuluh darah. Pada fase akut ditemukan neutrofi l polimorfonuklear (PMN),

mikroabses, dan multinucleated giant cells. Meskipun inflamasi terjadi pada

semua lapisan pembuluh darah akan tetapi arsitektur normal pembuluh darah tetap

dipertahankan. Penemuan ini yang membedakan antara penyakit Buerger dengan

aterosklerosis dan penyakit vaskulitis sistemik lain.

2. Fase subakut merupakan fase oklusi trombi yang makin progresif.

3. Fase kronik merupakan fase rekanalisasi ekstensif pembuluh darah. Pada fase

ini terjadi peningkatan vaskularisasi tunika media dan adventisia pembuluh darah,

dan fibrosis perivaskuler. Pada fase kronik ini histologi sangat sulit dibedakan dari

penyakit pembuluh darah kronik lain.

Pemeriksaan Laboratorium

Saat ini belum ada pemeriksaan laboratorium khusus untuk mendiagnosis

Buerger’s Disease. Pemeriksaan yang dapat dilakukan untuk membantu diagnosis

adalah sebagai berikut:1-8,10

 14

a. Darah lengkap, hitung platelet

b. Tes fungsi hati

c. Tes fungsi ginjal dan urinalisis

d. Gula darah puasa untuk menyingkirkan diabetes melitus

e. Profi l lipid

f. Tes Venereal Disease Research Laboratory (VDRL)

g. Penapisan autoimun:

• Laju sedimentasi eritrosit (ESR Westergren). Pada penyakit Buerger

biasanya normal.

• Faktor reumatoid (RF). Pada penyakit Buerger biasanya normal.

• Antibodi antinuklear (ANA). Pada penyakit Buerger normal.

• Antibodi antisentromer merupakan petanda serologis untuk sindrom

CREST dan Scl 70 (penanda serologis untuk skleroderma).

h. Penapisan keadaan hiperkoagulasi:

• Kadar protein C, protein S, dan antitrombin III

• Antibodi antifosfolipid

• Faktor V Leiden

• Prothrombin

• Homosisteinemia

Pemeriksaan Radiologi

USG Doppler, Echokardiografi, Computed Tomograghy (CT) scan dan

Magnetic resonance imaging (MRI) dilakukan untuk menyingkirkan sumber

emboli proksimal. USG Doppler dan pletismografi diperlukan untuk mengetahui

adanya oklusi distal. Pada pemeriksaan angiografi dapat ditemukan gambaran lesi
 15

oklusi segmental pembuluh darah kecil dan sedang (medium) diselingi gambaran

segmen normal, tanda Martorell atau gambaran kolateral pembuluh darah seperti

“corkscrew,” “spider legs,” or “tree roots” meskipun gambaran ini dapat juga

dijumpai pada skleroderma, sindrom CREST (Calcinosis, Raynaud’s

phenomenon, esophageal dysmotility, sclerodactyly and telangiectasia), di arteri

proksimal tidak dijumpai aterosklerosis, aneurisma dan sumber emboli lain1,12

Gambar 4. Gambaran Corkscrew pada Buerger’s disease

2.6 PENATALAKSANAAN

Tujuan utama penanganan adalah memperbaiki kualitas hidup. Cara yang

dapat dilakukan adalah menghindari dan menghentikan faktor yang memperburuk

penyakit, memperbaiki aliran darah menuju tungkai atau ekstremitas, mengurangi

rasa sakit akibat iskemi, mengobati tromboflebitis, memperbaiki penyembuhan

luka atau ulkus.3

 16

a. Medikamentosa

• Analog prostasiklin seperti iloprost merupakan vasodilator dan mampu

menghambat agregasi platelet.

• Calcium channel blocker untuk mengurangi efek vasokonstriksi penyakit

ini.2,5

• Bosentan. Obat ini merupakan antagonis kompetitif dari endotelin-1

sehingga memiliki kemampuan vasodilatasi. Pada peneltian de Haro dkk.

(2012) menghasilkan perbaikan kondisi klinis penyembuhan ulkus dan

gambaran angiografi.4 Bosentan selama 28 hari lebih efektif dibandingkan

aspirin untuk mengatasi nyeri saat istirahat dan penyembuhan ulkus

(Flesinger dkk. 1990).13

• Siklofosfamid dilaporkan bermanfaat pada beberapa pasien berdasarkan

etiopatologi penyakit ini yang dipengaruhi oleh faktor autoimun. Saha dkk.

(2001) menunju kan bahwa obat ini dapat meningkatkan 20 kali lipat jarak

klaudikasio dan menghilangkan nyeri pada saat istirahat.13

• Obat analgesik seperti analgetik narkotik atau obat anti inflamasi non

steroid mungkin membantu mengatasi nyeri pada beberapa pasien.3

• Terapi gen dengan vascular endothelial growth factor (VEGF). Isner dkk.

(1998) menyuntikkan total 4000 μg VEGF165 plasmid DNA dengan dua kali

penyuntikan intramuskular (2000 μg VEGF165 plasmid DNA pada awal dan

2000 μg VEGF165 plasmid DNA pada akhir minggu keempat) memberikan

 17

hasil menjanjikan dalam penyembuhan ulkus akibat iskemi dan

menghilangkan nyeri saat istirahat.14

• Terapi stem cell yaitu terapi autolog whole bone marrow stem cell

(WBMSC) menunjukkan perbaikan seperti penyembuhan ulkus,

menghilangkan nyeri iskemik, rekanalisasi arteri dan menurunkan risiko

amputasi tungkai.15

• Spinal Cord Stimulation hasilnya baik untuk menghilangkan nyeri dan

penyembuhan ulkus. Stimulasi ini dapat menghambat transmisi sinyal

penghantar nyeri pada serabut saraf simpatis. Selain itu juga pada saat

bersamaan terjadi peningkatan perfusi mikrosirkulasi akibat inhibisi serabut

saraf simpatis.16

b. Non Medikamentosa

Tatalaksana awal yang paling penting harus dilakukan pasien dengan

Buerger’s disease adalah menghentikan konsumsi rokok. Penghentian

konsumsi rokok bertujuan untuk mencegah progesi penyakit dan mencegah

amputasi. Terapi lain dilakukan pada pasien Buerger’s disease ini dapat

berupa terapi suportif. Terapi suportif perlu dilakukan untuk menjaga aliran

darah tetap maksimal pada ekstremitas yang terkena. Mencegah cedera pada

kaki dan infeksi sekunder adalah hal-hal yang dapat dilakukan dalam terapi

suportif. Selain itu, mencegah vasokonstriksi karena suhu dingin atau obat-

obatan juga harus dilakukan.5

c. Operatif
 18

Terapi operatif yang dapat dilakukan dengan simpatektomi, stimulasi medula

spinalis, dan terapi gen faktor pertumbuhan vaskular endotel. Simpatektomi

dapat menurunkan spasme arteri pada Buerger’s disease. Simpatektomi

menunjukkan adanya efek meredakan nyeri dan membantu penyembuhan

ulkus pada sebagian pasien dalam jangka pendek, namun jangka panjangnya

belum ditemukan efektivitasnya.5 Stimulasi medula spinalis bertujuan untuk

meredakan nyeri neurogenik. Stimulasi pada nervus spinalis T10-L1

menyebabkan parestesia ekstremitas bawah dan mengurangi nyeri karena

iskemia. Penurunan tonus simpatis akan meningkatkan aliran darah nutrisi

pada daerah yang terkena.18,19 Pada pasien dengan Buerger’s disease, terjadi

peningkatan transcutaneous oxygen pressure tension (tcpO2) dalam 3 bulan

dan tetap stabil selama lebih dari 4 tahun, serta klaudikasio dan nyeri saat

istirahat hampir menghilang ketika diterapi dengan stimulasi medula spinalis

diiringi dengan penurunan konsumsi rokok (kurang dari 3 rokok per hari). 20

Administrasi gen faktor pertumbuhan vaskular endotel pada pasien dengan

penyakit arteri perifer dapat meningkatkan konsentrasi faktor angiogenik

pada ekstremitas bawah yang iskemik, meningkatkan proliferasi sel endotel,

dan pembentukan pembuluh darah pada ekstremitas yang iskemik tersebut.3

Tatalaksana lain yang dapat dilakukan pada pasien Buerger’s disease adalah

amputasi. Indikasi amputasi adalah terdapat gangren, infeksi sekunder basah,

rasa nyeri yang hebat, dan sepsis.21 Namun, amputasi dapat dipertimbangkan

untuk dilakukan pada pasien setelah lebih dahulu dilakukan simpatektomi.

Hal ini dilakukan karena simpatektomi dapat meningkatkan suplai aliran

darah dan menurunkan level amputasi pada Buerger’s disease.22

 19

2.7. PROGNOSIS

Prognosis pasien dengan Buerger’s Disease bergantung pada apakah

penghindaran mutlak tembakau tercapai. Di antara pasien yang berhenti

menggunakan tembakau, 94% menghindari amputasi; di antara pasien yang

berhenti menggunakan tembakau sebelum berkembang menjadi iskemia

ekstremitas kritis, angka amputasi mendekati 0%. Sebaliknya, di antara pasien

yang tetap menggunakan tembakau, tingkat amputasi 8 tahun sebesar 43%.

2.8. KOMPLIKASI

Buerger’s Disease dapat mengalami gangrene (kematian jaringan) pada jari

tangan dan kaki. Kondisi ini merupakan dampak dari melambat atau bahkan

berhentinya pasokan darah ke bagian tersebut.