Paru obstruktif kronik penyakit

Dampak efek merokok non-linear pada T

identifikasi gen-by-merokok interaksi dalam r

x:

studi genetika COPD r

1,2 3 3 4 5 5
PJ Castaldi, DL Demeo, CP Hersh, DA Lomas, IC Soerheim, A Gulsvik, s

P Bakke,5 S Rennard,6 P Pare,7 J Vestbo,8,9 Penyidik AATGM, d

2,3
ICGN Penyidik, EK Silverman
1

Lihat Editorial, hal 841 mengasumsikan hubungan linier antara total paket tahun untuk memodelkan efek
< paket-tahun pajanan merokok dan volume merokok.
Data tambahan hanya dipublikasikan online. Untuk
melihat file-file ini silakan kunjungi jurnal online ekspirasi paksa dalam 1 detik (FEV1);
(http://thorax.bmj.com). namun, asumsi ini belum dievaluasi secara
1 empiris dalam kelompok dengan spektrum
Institute for Clinical Research and Health Policy
Studies, Tufts Medical Center, Boston, keparahan PPOK yang luas. Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) sangat
Massachusetts, USA Metode Hubungan antara FEV1 dan paket- cocok untuk studi interaksi gen-demi-
2
Channing Laboratory dan Division of Pulmonary and tahun paparan merokok diperiksa di empat lingkungan karena faktor risiko lingkungan
Critical Care Medicine, Brigham and Women's kohort besar berkumpul untuk tujuan utama untuk PPOK dan merokok telah
Hospital diketahui dan dapat diukur. Dengan munculnya
3 mengidentifikasi asosiasi genetik dengan
Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, studi asosiasi luas genom bertenaga besar
4 COPD. Menggunakan data dari Alpha-1
USA Department of Medicine, University of dalam PPOK, identifikasi interaksi semacam itu
Cambridge, Cambridge Institute for Medical Antitrypsin Genetic Modifiers Study, akurasi
Research, Cambridge, UK 5Haukeland University dan kekuatan dari dua pendekatan yang mungkin dapat dilakukan. Namun, ada
Hospital, Bergen, Norway berbeda untuk model merokok dibandingkan sejumlah tantangan untuk mengidentifikasi
6
University of Nebraska, Omaha, Nebraska, USA dengan melakukan studi simulasi varian interaksi gen dengan merokok pada PPOK: (1)
7
Division of Respiratory genetik dengan berbagai efek interaksi gen- faktor risiko genetik utama untuk PPOK masih
Medicine dan James Hogg iCAPTURE Center for demi-merokok. dalam proses untuk diidentifikasi; (2) berbagai
Cardiovascular and Pulmonary Research, University Hasil Hubungan non-linier antara merokok pendekatan telah digunakan untuk memodelkan
of British Columbia, Rumah Sakit St Paul, Vancouver, efek merokok; dan (3) tidak ada
Kanada dan FEV 1 diidentifikasi dalam empat kohort.
8
Departemen Kardiologi dan Pengobatan Pernafasan, Ditemukan bahwa, dalam kebanyakan situasi
pengetahuan empiris dari sifat, tingkat atau
Rumah Sakit Hvidovre, Kopenhagen, Denmark di mana hubungan antara paket-tahun dan
/

9
h

Kesehatan Akademik Manchester FEV1 adalah non-linier, pendekatan linier bentuk fungsional dari gen-by-merokok interaksi
Pusat Ilmu, Universitas Manchester, Manchester, sepotong-sepotong untuk model merokok
Inggris di
dan interaksi gen-demi-merokok lebih disukai
Korespondensi kepada
daripada pendekatan total paket-tahun yang
Peter Castaldi, Pusat Medis Tufts, 800 Washington St umum digunakan. Pendekatan linier
x.

, Box 63, Boston, MA 02111, AS; pcastaldi @ sepotong-sepotong diterapkan pada analisis COPD.
tuftsmedicalcenter. org asosiasi genetik dari alel PI * Z dalam kohort
CaseeControl Norwegia dan interaksi PI * Z
Untuk catatan kaki penulis lihat akhir artikel. yang potensial dengan merokok diidentifikasi 0

(p (0,03 untukFEV1 analisis, p¼0,01 untuk

1

Diterima 30 Juni 2010 Sementara merokok mudah diukur dalam

Diterima 22 Oktober 2010 Diterbitkan Online Pertama kerentanan PPOK analisis). Kesimpulan
16 Desember 2010 Dalam sampel studi mata pelajaran dengan
ABSTRAK berbagai PPOK keparahan, hubungan non-
Latar belakang Identifikasi interaksi gen- linear antara pack-tahun merokok danFEV1
demi-lingkungan penting untuk memahami mungkin. Dalam pengaturan ini, pendekatan
0

dasar genetik penyakit paru obstruktif kronik yang menjelaskan non-linearitas ini bisa
1

pak-tahun ((rata-rata jumlah harian

lebih kuat dan tidak terlalu bias daripada
4

(PPOK).
6

Banyak analisis asosiasi genetik PPOK pendekatan yang lebih umum menggunakan batang rokok / 20 batang per bungkus) 3 tahun
1 o

1
dan volume ekspirasi paksa dalam 1 s w

merokok), pekerjaan sebelumnya menunjukkan (FEV1)atau, dalam

bekerja mani pada penurunanFEV1 pada
bahwa pak
umumnya

tahun saja mungkin merupakan cara yang

terlalu sederhana untukn

pemodelan paparan merokok, dan non-linear

rela 2

kasus regresi logistik untuk status PPOK,

sampel populasi.3E5 Namun, tidak jelas

tions mungkin hadir.1 2 Banyak PPOK genetik

hubungan linier antara tahun paket dan log

asosiasi menganalisa efek merokok Model oleh

bahwa

temuan ini berlaku untuk jenis studi sampel

termasuk istilah pack-tahun dalam model

D

regresi, m

Peluangmenderita COPD. Praktek ini didukung

oleh
b

yang mengasumsikan hubungan linear antara

pack-tahun

biasanya berkumpul untuk asosiasi genetik

COPD

r
 / m,

f
o

kematian6 dan efek lantai yang dihasilkan dari

antara paket-tahun dan FEV1.
r

studiesdnamely, sampel cross-sectional yang m

mencakup mata pelajaran dengan berbagai

fungsi paru-paru

faktor

dapat mencakup Bias bertahan hidup karena

h

baik
t

gangguan termasuk penyakit yang parah.

j.

Dalam pengaturan ini,

o

efek berkurang merokok disangat rendah

sejumlah faktor dapat menghasilkan hubungan

non-linier
x.

asosiasi menunjukkan antaraFEV1 dan

tingkat FEV1.
 c r

dengan berbagai obstruksi jalan napas dan

o

Kami berhipotesis bahwa hubungan antara bahwa, akun untuk non-linearitas mungkin lebih akurat
FEV1 dan

e
O

dan paket-tahun mungkin non-linear dalam dalam pengaturan ini, metode pemodelan
sampel penelitian merokok yang 3

kuat untuk mendeteksi interaksi gen-demi-

merokok 0

tions daripada paket-tahun yang digunakan

secara tradisional
0 g .

dengan mensimulasikan varian genetik dengan P

pendekatan. Kami menguji hipotesis ini dalam dikenalutama menilai kinerja dari pemodelan
kohort di

yang efek non-linear seperti telah diamati, efekdan gen-by-merokok efek. Akhirnya, kami
r

pendekatan dalam analisis gen-by-merokok

e g

c h

t t

alpha-1 antitrypsin (AAT) PI MZ genotipe dalam

b

Kami memeriksa hubungan antara FEV1

METODE

sampel caseecontrol dari Norwegia.

y
(persentase prediksi) dan tahun pak rokok
r

Sampel studi

Thorax 2011; 66: 903e909. doi: 10.1136 / thx.2010.146118 903

Penyakit paru obstruktif kronis
merokok dalam empat sampel penelitian besar (Studi Pengubah
Genetik Antitripsin Alfa-1; Jaringan Genetika PPOK
Internasional; Studi PPOK Onset Awal Boston; dan Studi
CaseeControl Bergen, Norwegia) . Kriteria perekrutan dan inklusi
untuk studi ini telah dilaporkan sebelumnya.7e10 Singkatnya,
Alpha-1 Antitrypsin Genetic Modifiers Study adalah studi
berbasis keluarga pada individu dengan genotipe PI * ZZ.
Jaringan Genetika COPD Internasional dan Studi PPOK Onset
Awal Boston adalah studi berbasis keluarga di mana keluarga
diidentifikasi melalui proband yang terpengaruh dengan COPD.
Studi CaseeControl Bergen, Norwegia adalah studi berbasis
populasi dengan tingkat paparan merokok minimum yang
disyaratkan 2,5 tahun pak untuk kasus dan kontrol. Di masing-
masing dari empat studi, subjek menjalani pengujian spirometri
sesuai dengan standar American Thoracic Society.11
Hubungan FEV1 dengan tahun paket
Untuk masing-masing dari empat studi kami menghasilkan
 model

diagram sebar dari hubungan antara FEV 1 dan tahun paket dan linear termasuk hanya 'potongan' yang secara statistik
menggambar kurva penghalusan melalui data menggunakan s

rutin pemasangan spline kubik. Semua analisis dilakukan

dengan menggunakan SAS Versi 9.2. 1

secara signifikan terkait dengan FEV1 dalam konteks multivariat;

Studi simulasi
0

Menggunakan data dari Alpha-1 Antitrypsin Genetic Modifiers dengan demikian, istilah interaksi adalah dari bentuk berikut: pertama
Study, kami mensimulasikan varian genetik biallelic yang
1

ditetapkan secara acak sesuai dengan proporsi 20 tahun pak merokok 3 salinan alel minor.
HardyeWeinberg. Kami melakukan simulasi dalam beberapa
6

skenario, dengan setiap skenario ditandai dengan frekuensi alel

t

minor tertentu, efek utama genetik dan efek gen-by-smoking

x

pada FEV1. persentase diprediksi. Untuk setiap skenario kami Analisis gen-by-smoking dari alel PI * Z di Norwegia 2

melakukan 1000 simulasi. Rentang frekuensi alel adalah 0

10e40%. Efek utama gen ditentukan sedemikian rupa sehingga CaseeControl Study 1

setiap salinan alel minor menurunkanFEV 1 yang 0

persentasediprediksikan oleh 1 unit, dan efek interaksi gen

.

Dua pendekatan untuk model merokok dibandingkan dalam

dengan merokok berkisar antara 0,45 hingga +0,45 unit per alel 1

per paket-tahun. Sebagai perbandingan, efek utama paket tahun

4

dalam kumpulan data ini (setelah disesuaikan untuk usia dan analisis gen-by-merokok alel PI * Z di Norwegia 6

jenis kelamin) adalah sekitar 1 unit per tahun paket. 1

Dalam setiap simulasi kami menghitung perkiraan FEV 1 untuk Data Studi CaseeControl menggunakan metode regresi untuk menguji 8

setiap individu berdasarkan FEV mereka diamati 1,genotipe

mereka disimulasikan dan kekuatan efek utama genetik simulasi
asosiasi genetik denganFEV1 tingkatdan COPD suscepti
dan gen-oleh merokok pengaruh interaksi. Dalam analisis utama o

kami, kami mengasumsikan bahwa efek interaksi gen dengan

n

merokok mengikuti bentuk non-linier yang sama seperti efek bility (yaitu, ada atau tidak adanya PPOK). UntukFEV1 analisis
utama merokok. Dalam setiap analisis kami, non-perokok
dimasukkan dalam analisis dengan nilai nol untuk variabel paket- 1

tahun. Penjelasan rinci tentang metode simulasi yang digunakan 6

disertakan dalam suplemen online. kami menerapkan bobot sampel untuk mengoreksi oversampling COPD
Dengan menggunakan regresi linier, kami memperkirakan
efek utama genetik dan efek perokok gen pada setiap kumpulan D

data yang disimulasikan. Kami menjalankan dua model regresi,

e

kasus, dengan asumsi prevalensi 10% dari COPD di umum c

satu di mana efek utama merokok dan interaksi gen-dengan- e

merokok dimodelkan menggunakan pendekatan tahun paket populasi. Salah satu analisis dilakukan dengan menggunakan
(dimasukkannya istilah paket tahun dalam persamaan regresi) t
dan satu lagi di mana efek ini dimodelkan dengan pendekatan
r
linier sepotong-sepotong (dimasukkannya variabel terpisah untuk
mewakili interval yang berbeda dari paparan merokok). Dalam a
setiap model, kami menyesuaikan usia dan jenis kelamin selain d
variabel merokok dan genetik. Kami mencatat b koefisiendari i
setiap model di setiap simulasi dan menghitung mean dan SD
dari nilai-nilai ini. Bias dari dua pendekatan diukur dengan s
membandingkan nilai estimasi dari efek utama genetik dan efek i
gen-by-smoking dengan nilai aktual, dan kekuatan tersebut
o
diperkirakan dengan mencatat berapa kali setiap b
koefisiendikaitkan dengan nilai p dari <0,05. n
Untuk pendekatan linier sepotong-sepotong kami menentukan a
titik potong untuk variabel tahun-paket berdasarkan bentuk l
m
b

pendekatandari pemodelan merokok dengan paket-tahun mendekati e

dan analisis yang sama dilakukan dengan menggunakan linear

hubungan antara tahun-paket dan FEV1. Dalam Alpha-1 Anti T
piecewise
h

tripsin Genetik Pengubah Study, yang merupakan dasar untukini, o

2

pendekatan. Berdasarkan inspeksi dan kesesuaian model keseluruhan

simulasi titik cut-off dari 20 pack-tahun dipilih berdasarkan sebuah

untuk FEV1 1

x: 0

pada inspeksi visual dan perbaikan dalam model fit. Model model, kami memilih titik potong 40 tahun pak untuk bagian tersebut .

i
D

fit dari piecewise linear model yang dibandingkan dengan paket s

variabel linear bijaksana. Kami menguji efek utama dari PI * Z alel o

w
t

serta interaksi Z-oleh rokok. n

p
l

modeltahun menggunakan uji-F. Titik cut-off ini digunakan untuk kode

o

b
d

dua variabel, dengan satu variabel yang mewakili pertama20 pack l Alpha-1 antitrypsin mengetik e
i

tahun eksposur dan variabel lain yang mewakili semua h fenotip untuk PI * Z alel di Norwegia CaseeControl
e

berikutnya pack-tahun. Istilah interaksi dalam sepotong-sepotong r

f

o
 2

Studi dilakukan dengan pemfokusan isoelektrik. Individu dengan m

0

Norway CaseeControl Study), model dengan 2

defisiensi AAT berat (PI * Z, null-nol, atau SZ) dikeluarkan h pendekatan merokok linierbagian lebih cocok dengan data daripada
t

t model dengan
dari Norwegia CaseeControl Study. p

: b

y
/

pendekatan linier (p <0,001 dalam kedua contoh). Semua penelitian

t

HASIL a
g

.
x
sampel memiliki pola yang sama dari awal yang kuat efek negatif e

Karakteristik dasar dari empat sampel studi ditunjukkan b

merokok pada FEV1 tingkat dengan penurunan berikutnya dalam
m
t.

dalam tabel 1. Setiap penelitian memiliki jumlah yang signifikan dari

individu P

j.

c
dampak negatif dari paket-tahun tambahan. Dengan pengecualian dari r

dengan obstruksi aliran udara yang parah, meskipun medianFEV1 tingkat studi Norwegia, tampaknya ada fase plateau di mana
o
t

e
m

bervariasi secara substansial antara studi. /

tambahan pack-tahun tidak dikaitkan dengan lebih penurunan t

o
di FEV1.Dalam keempat sampel kemiringan FEV1/ pack-years
Hubungan antara pak-tahun merokok dan FEV1 n

hubunganmenurun pada tingkat FEV1 sekitar 30e50% dari y

O

(persentase diprediksi) di masing-masing sampel studi ditunjukkan c

pada gambar 1. Dalam setiap sampel penelitian ada hubungan non-

c

diprediksi. Untuk tiga dari sampel ini berhubungan dengan

linear o
o

e
eksposur merokok 40e60 pack-tahun; Namun, dalam banyak
antaraFEV1 dan berkemas-tahun. Untuk dua sampel penelitian di
y

r i

genetik rentan Alpha-1 Antitrypsin Deficiency kohort, h

dimana pemodelan linear merokok dilakukan 3 meratakanFEV1/ pack-tahun hubungan terjadi pada.
,

(Alpha-1 Antitrypsin Genetic Modifiers Study dan the

kira-kira eksposur 20 pak-tahun.

904 Thorax 2011; 66: 903e909. doi: 10.1136 / thx.2010.146118

Penyakit paru obstruktif kronik

Tabel 1 Karakteristik sampel penelitian T

AAT EOCOPD ICGN Norwegia o

x Jumlah

subjek 372 972 3058 1909 :

Rata-rata (SD) usia (tahun) 52 (10) 46 (18) 58 (8) 61 (11) i

Perempuan, n (%) 202 (54) 567 (58) 1374 (45) 847 (44 )

Pernah perokok, n (%) 231 (62) 659 (68) 3058 (100) 1909 (100) b

Median (IQR) pak-tahun merokok 5 (0e19) 14 (0e35) 39 (25e55) 23 ( 13e34) i

Median (IQR) FEV1 (% prediksi) 58 (33e93) 84 (60e96) 58 (35e87) 76 (48e90) e

AAT, Studi Pengubah Genetik Antitripsin Alfa-1; EOCOPD, Studi COPD Awal Boston; FEV1, volume pernapasan paksa dalam 1 detik; a

ICGN, Jaringan Genetika PPOK Internasional; Norwegia, Studi CaseeControl Bergen, Norwegia.

Hasil studi simulasi ditunjukkan pada tabel 2 dan pada gambar utama genetik dan interaksi gen-by-merokok daripada
1 pada suplemen online. Di bawah sebagian besar skenario pendekatan paket-tahun. Arah bias dalam perkiraan yang
yang disimulasikan, pendekatan linier sepotong-sepotong dihasilkan oleh pendekatan paket-tahun konsisten dengan yang
menghasilkan perkiraan yang lebih akurat dari ukuran efek diharapkan dari pendekatan yang tidak sepenuhnya
memperhitungkan kekuatan interaksi gen-oleh merokok. Ketika
efek utama genetik dan efek interaksi gen dengan merokok
adalah situasi tertentu di mana pendekatan paket-tahun
berada dalam arah yang sama (yaitu, efek utama dan efek D

interaksi negatif), pemodelan dengan paket-tahun secara

o

sistematis melebih-lebihkan besarnya efek utama genetik dan berkinerja lebih baik. Untuk menilai dampak dari pilihan cut-off w

gen yang diremehkan oleh merokok interaksi. Ketika efek utama n

genetik dan efek interaksi gen-demi-merokok berada dalam arah

l

yang berlawanan (yaitu, efek utama negatif, efek interaksi d

positif), pemodelan dengan paket-tahun meremehkan efek

utama genetik dan interaksi gen-demi-merokok. Meningkatkan
kekuatan

Gambar 1 Scatterplots daripaksa

volume ekspirasidalam 1 detik (FEV1)
persentase yang diprediksi oleh paket-tahun dalam
empat kelompok besar denganpenghalusan
kurva: (A) Alpha-1 Antitrypsin Genetic
Modifiers Study; (B)Awal Boston
Studi COPD; (C)CaseeControl Norwegia
Studi; (D)Genetika PPOK Internasional
Jaringan. Perataan kurva terjadi
padaFEV1 tingkatantara 30% dan 50% dari
perkiraan.
interaksi gen-demi-merokok menyebabkan lebih banyak bias ketika
p
a
k
e
t-
t
a
h
u
n
6
/

digunakan untuk memodelkan efek merokok. Sementara dalam

beberapa skenario t

pendekatan liniersedikit demi sedikit terhadap merokok menghasilkan

perkiraan bias ,.

di hampir semua kasus, bias lebih kecil daripada pendekatan 1

paket-tahun, dan bias ini mencapai signifikansi statistik .

cance hanya dalam sejumlah kecil skenario. 6

Penggambaran grafis dari kekuatan untuk mendeteksi gen-by-smoking 1

efek ditunjukkan pada gambar 2. Dalam hal kekuatan untuk mendeteksi

gen

oleh rokok interaksi, pendekatan piecewise linear adalah

lebih kuat dari pendekatan tahun paket. 6

Kami melakukan dua analisis sensitivitas untuk menguji kekuatan e

dari hasil kami. Dalam satu analisis sensitivitas kita mengasumsikan e

hubungan linear antara paket-tahun dan kekuatan b

efek gen-by-merokok (lihat tabel 1 di suplemen online). Di r

skenario ini piecewise linear pendekatan sering compa 0

rable atau unggul paket-tahun mendekati, meskipun ada

0.
 t

b
e

y
d

r o

o
p

m
y

t .

Thorax 2011; 66: 903e909. doi: 10,1136 / thx.2010.146118 905

kronis obstruktif paru penyakit

Tabel 2 Simulasi hasil studi dampak dari dua metode yang berbeda dari coding merokok pada keakuratan estimasi untuk efek utama genetik
d
a
n
T
h

gen-by-merokok efek interaksi di Alpha- 1 Antitrypsin genetik Pengubah pendidikan * o

Regresi resultsy
x:

Paket-tahun linier Sedikit linier f

Efek utama G3S Efek utama G3S t

Parameter simulasi p

SNP efek utama G3S MAFz Biasy p Valuex Biasy p Valuex Biasy p Valuex Biasy p Valuex b

0 0 0.10 0.17 0.024 0.02 <0.001 0.05 0.512 0.004 0.523 h

0 0 0.25 0.04 0.464 0.01 <0.001 0.03 0.597 0.01 0,040 d

0 0 0,40 0,07 0,265 0,01 0,002 0,04 0,466 0,01 0,251 s

1 0 0.10 0.04 0.578 0.01 0.029 0.19 0.014 0.01 0.027 1

1 0 0.25 0.04 0.464 0.004 0.282 0.08 0.198 0.01 0.061 .

1 0 0.40 0.05 0.382 0.002 0.520 0.08 0.205 0.003 0.588 3

1 0.07 0.10 0.09 0.250 0.02 <0.001 0.05 0.523 0.003 0.664 /

jam

1 0.07 0.25 0.18 0.002 0.03 <0.001 0.02 0.770 0.001 0.839 x

1 0,07 0,40 0,09 0,124 0,04 <0,001 0,11 0,054 0,003 0,503 0

1 0,33 0,10 0,73 <0,001 0,16 <0,001 0,11 0,157 0,03 <0,001 0

1 0,33 0,25 0,78 <0,001 0,18 <0,001 0,03 0,665 0,03 <0,001 4

1 0,33 0,40 0,83 <0,001 0,18 <0,001 0,07 0,288 0,03 <0,001 1

1 0,45 0,10 0,87 <0,001 0,24 <0,001 0,03 0,651 0,08 <0,001 8

1 0,45 0,25 1,24 <0,001 0,27 <0,001 0,23 <0,001 0,08 <0,001 o

1 0,45 0,40 1,17 <0,001 0,27 <0,001 0,15 0,015 0,08 <0,001

1 0,07 0,10 0,23 0,001 0,04 <0,001 0,04 0,601 0,01 0,305

1 0.07 0.25 0.21 <0.001 0.03 <0.001 0.004 0.943 0.004 0.457 e

1 0.07 0.40 0.04 0.507 0.02 <0.001 0.05 0.429 <0.001 0.988 m

1 0.33 0.10 0.91 <0.001 0.17 <0.001 0.06 0.470 0.002 0.775 b

1 0.33 0.25 0.94 <0,001 0,17 <0,001 0,02 0,726 <0,001 0,919 r

1 0,33 0,40 0,81 <0,001 0,15 <0,001 0,01 0,821 <0,001 0,993 0

1 0,45 0,10 1,18 <0,001 0,23 <0,001 0,08 0,273 0,004 0,459 0

1 0,45 0,25 1,26 <0,001 0,22 <0,001 0,12 0,043 0,01 0,059 D

1 0,45 0,40 1,16 <0,001 0,22 <0,001 0,04 0,534 0,002 0,756 w

* Simulasi dilakukan untuk arah yang sama dan berlawanan arah utama dan efek interaksi. Kekuatan efek interaksi didasarkan pada efek utama merokok multivariat sebesar 1 unit o

dariFEV1 perkiraan persentaseper paket-tahun. d

Model adalahFEV1 (% prediksi) ¼age + seks + pack-tahun + gen + G3, dimana variabel pack-tahun dan istilah interaksi gen-by-merokok dihitung baik menggunakan jumlah total e

pack-tahun merokok (penyesuaian tahun-paket linier) atau representasi linier sebagian dari tahun-paket.

Bias yMean b koefisienuntuk efek utama dan gen-by-merokok istilah interaksi dari 1.000 regresi pada 1000 dataset simulasi (yaitu, rata-rata daridiamati b koefisiene yang disimulasikan o

nilaidari efek yang bersangkutan).

zFrekuensi alel kecil dari varian genetik biallelic yang disimulasikan. h

xp Nilai untuk pengujian hipotesis nol yang bias¼0. t

FEV1, volume ekspirasi paksa dalam 1 detik; G3S, istilah interaksi gen-by-smoking; MAF, frekuensi alel minor; SNP, polimorfisme nukleotida tunggal. :

titik, kami melakukan analisis sensitivitas di mana kami semua skenario.

mengulangi simulasi kami menggunakan berbagai cut-off poin
untuk piecewise linear transformasi pack tahun (lihat tabel 2 di
suplemen online). Seperti dalam analisis utama, bentuk
fungsional yang mendasari interaksi gen dengan merokok
mencerminkan bentuk efek utama paket-tahun. Hasil ini
menunjukkan bahwa, sementara titik potong 20 paket tahun
dalam kumpulan data ini berkinerja lebih baik daripada yang
ekstrem, sulit untuk mengidentifikasi titik potong tunggal yang
berkinerja terbaik untuk efek utama dan interaksi genetik di
Kami menerapkan metode paket-tahun dan linier sepotong-
sepotong ini pada data gen kandidat kontrol kasus, melakukan
analisis asosiasi genetik untuk efek utama genetik dan efek
perokok gen dari alel PI * Z pada individu dari Studi PPOK
CaseeControl Norwegia. Kami diuji untuk hubungan antara PI
MZ dan dua outcomesdFEV1 persen diprediksi dan COPD
kerentanan. Karakteristik subjek PI MZ dan PI MM ditunjukkan
pada tabel 3. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara
statistik antara kedua kelompok dalam usia, jenis kelamin, tahun
paket atau FEV1. Batas waktu 40 paket tahun dipilih untuk menunjukkan efek gen-by-merokok yang signifikan secara statistik 2

pendekatan linier sebagian berdasarkan inspeksi visual dan 0

kesesuaian model. Batas ini juga didukung dalam pemeriksaan dari alel Z (p¼0.03 dan p¼0.01, masing-masing), sedangkan
hubungan antara kerentanan PPOK dan tahun paket (lihat
gambar 2 dalam suplemen online). Dengan menggunakan b

regresi linier, kami menguji hubungan antara genotipe PI dan

y

pendekatan pack-tahuntidak mengidentifikasi signifikan secara statistik

tahun paket yang mungkin mengacaukan hubungan antara
genotipe dan FEV1 atau g

interaksi gen dengan merokok dan tidak menemukan bukti untuk ini u

x
interaksi. e

s
.

asosiasi (p¼0.79 disesuaikan, p disesuaikan untuk usia dan

t

m jenis

kelamin¼0.96). j
r
P

.
o

Hasil analisis ini ditunjukkan pada tabel 4. Dalam DISKUSI t

o e

m c

Studi ini mengidentifikasi hubungan non-linier antara merokok dan

FEV1 analisis kerentanandan PPOK, efek utama dan /
e
t

FEV1 dalam empat sampel penelitian besar. Dalam studi simulasi itu d

Z alel-oleh-merokok efek berlawanan arah. Dalam n

menemukan bahwa, dalam beberapa skenario, pendekatan linier

O

sebagian ke
dengan cara yang konsisten dengan hasil simulasi kami, c
y

analisis menggunakan piecewise linear pendekatan menghasilkankuat o c

Model merokok lebih unggul paket-tahun yang biasa digunakan

b

efek utama genetik dan Z alel-by-merokok interaksi esti

o

pendekatandalam hal akurasi dan kekuatan untuk mengidentifikasi gen-

oleh y

pasangan daripada pendekatan paket tahun. Dalam FEV1 dan g

i

merokok interaksi. Kami menerapkan metode ini dalam analisis

3

h
,

analisis kerentanan PPOK, pendekatan linier sepotong-sepotong

t

hubungan genotipe PI MZ dengan FEV1 dan COPD .

0
kerentanan dan mampu mendeteksisignifikan secara statistik

906 Thorax yang2011; 66: 903e909. doi: 10.1136 / thx.2010.146118

Tabel 3 Karakteristik subjek PI MZ dan PI MM di Norwegia

CaseeControl Study
PI MZ PI MM p Nilai Jumlah

subjek 78 1591 e Mean (SD) usia (tahun) 62 (10) 60 (11) 0,33 Wanita, n
(%) 43 (55) 875 (55) 0,97 Median (IQR) pak-tahun merokok 25 (16e31) 22
(13e34) 0,24 Median (IQR) FEV1 (% prediksi) 72 (46e95) 81 (54e94) 0,38
FEV1, dipaksa volume ekspirasi dalam 1 detik.

efek interaksi utama dan gen-dengan-merokok dengan

pendekatan pemodelan linier bijak yang tidak akan terdeteksi
dengan pendekatan paket-tahun. Pola hasil ini konsisten dengan
hasil simulasi kami.
Kronis obstruktif penyakit paru

Gambar 2 Kekuatan yang diamati untuk mendeteksi interaksi menunjukkan hubungan linear antara kerja SebelumnyaFEV1 T

gen-by-merokok dengan pendekatan paket-tahun dan h

pendekatan linier sepotong-sepotong untuk memodelkan dan paket-tahun telah umumnya terfokus pada populasi yang sehat o

merokok. Studi simulasi berdasarkan data dari Genetic Modifiers r.

of Alpha-1 Antitrypsin Disease Study. Parameter simulasi adalah sampel3E5 12 13 Namun, sampel penelitian direkrut untuk
sebagai berikut: frekuensi alel minor 25%, efek utama genetik 1
banyak

persentasediprediksi per salinan alel x:

unit dariFEV yang diamati1 studi hubungan genetik secara khusus diperkaya untuk parah
minor,gen-by
efeksmoking bervariasi seperti yang ditunjukkan.
Untuk analisis kekuatan ini, ambang untuk mendeteksi efek
f

ditetapkan pada <0,05 untuk hipotesis nol bahwa efek gen-by- COPD, dan hasil kami menunjukkan bahwa hubungan antara paket
smoking sama dengan nol. Untuk efek gen-by-smoking, model s

linier sepotong-sepotong lebih kuat.

t

tahun danFEV1 dalam sampel ini dapat non-linear dan harus u

 b

dipertimbangkan ketika melakukan gen-by-merokok interaksi anal n

g
l

s.

yses Sebuah fenomena non-linear yang sama di mana kemiringan a

risiko di h
n
e

tingkat yang lebih tinggi dari paparan merokok telah dibuktikan dengan h
i
d
intensitas

merokok di kanker paru-paru.1 s

u
p
1

Dua penjelasan yang paling mungkin untuk hubungan non-linier

.
0

B
i
1

diamati adalah (1) survival Bias (yaitu, populasi diferensial 1

3
a
sampling pada tingkat yang lebih tinggi dari paparan rokok) dan (2) s
n

physi 6
juga dapat mempengaruhi analisis longitudinal fungsi paru.5 Hal l

t
o

ological lantai di FEV1 yang, sekali dicapai, hasil dalamDimin h juga harus dicatat bahwa hubungan non-linear antara pack d

nan FEV1 tanggapan terhadap paparan rokok tambahan. Jika ini

d

2
tahun danFEV1 mungkin akibat dari interaksi okultisme dari paket-tahun
0

dua mekanisme aktif, titik data yang paling menarik 1 r

f

dengan variabel lain. Dengan demikian, pendekatan pemodelan kami

adalah yang terjadi sebelum fase dataran tinggi di .
mengusulkan o

hubungan antara FEV1 dan tahun paket, karena titik-titik pada bagian belum tentu mencerminkan hubungan yang mendasari benar
6

dataran tinggi dari kurva kemungkinan besar akan terpengaruh oleh

h

8
antara FEV1 dan kovariat penting lainnya. t

bias kelangsungan hidupatau efek dasar yang dapat bertindak untuk p:

mengencerkan kekuatan Dalam analisis kami PI * Z alel-by-merokok interaksi, kami /

n
mencatat menentang arah dari efek utama dari PI * Z alel o

interaksi gen-by-merokok yang diamati. Tambahan dan

r

PI * Z-by-merokok interaksi. Hasil ini menunjukkan bahwa x

.
1

6
efek buruk dari PI * Z alel mungkin menjadi kurang
masalah dengan data paket-tahun adalah potensi bias penarikan,
b

D
menonjol sebagai merokok paparan meningkat. Hasil ini adalah j

terutama untuk individu dengan sejarah merokok luas atau e

konsisten dengan laporan sebelumnya yang diterbitkan mencatat

peningkatan
c

bagi mereka yang telah berhenti merokok bertahun-tahun sebelum m

o

waktu e

m
kerentanan terhadap emfisema di PI * MZ individu dibandingkan /

merokok pemastian. Jika bias ini meningkat denganpack-year b

dengan PI * MM yang terbatas pada perokok rendah

keterpaparan, itu bisa melemahkan hubungan antara pack-year dan r
n

subkelompok eksposur.14 Hal ini dimungkinkan bahwa, bagi individu

2

FEV1 di ujung paling ekstrim dari distribusi tahun paket. Pada 0

1
d
0 yang
e
data cross-sectionaldigunakan dalam penelitian ini, sulit untuk
n
dibedakan .

g
a
D

guish antara penjelasan ini. Studi lebih lanjut dari topik ini o
n c

t
w

menggunakan data longitudinal akan berguna, meskipun peningkatan kerentanan genetik untuk COPD, perbedaan ini yang
k paling o

e
b

l terkenal pada tingkat yang relatif rendah paparan asap dan, sebagai r

a
n 2

g
3

s
u 2

Tabel 4 Hasil dari analisis efek utama dan efek interaksi gen dengan merokok alel Z 2

0
 pada subjek PI MZ dan PI MM dari Studi Kasus Pengontrolan Bergen Norwegia menggunakan dua metode berbeda

penyesuaian untuk merokok y

Z alel p Nilai interaksi Z3S * p Value Pack-yearsy p Nilai u

Model untuk FEV1 (% prediksi) Linear 2,78 0,07 0,97 0,09 1,05 <0,001
Model untuk
status PPOK
Linear 1,87 0,62 0,16 0,27 0,33 <0,001
t

c
.

Sedikit linier 4,87 0,01 0,94 0,01 1,08 <0,001

P

Sedikit linier 5,59 0,14 0,35 0,03 0,38 <0,001

t
r

e
o

Model regresi yang disesuaikan untuk usia, jenis kelamin dan merokok (baik menggunakan linier atau bentuk linier sepotong-sepotong dari variabel paket-
tahun). Itu

FEV1 Modelmencakup penyesuaian berat sampel untuk mencerminkan pengambilan sampel yang berlebihan pada kasus PPOK. y

Hasil dilaporkan sebagai b koefisienuntukFEV1 model, OR untuk model COPD dan nilai p masing-masing. c

* Istilah interaksi Z3S adalah dalam bentuk (jumlah salinan alel Z 3 tahun pak) untuk penyesuaian merokok linier dan (jumlah p

salinanalel Z 3 40 tahun pak pertama) untuk linier dan sepotong-sepotong penyesuaian linier, masing-masing. r

ySmoking penyesuaian untuk model pack-tahun linear dilakukan dengan memasukkan istilah numerik total paket-tahun merokok. Untuksebagian h

model linier, efek utama merokok diwakili oleh dua variabel yang mewakili 40 tahun pertama merokok dan t

eksposur selanjutnya. Koefisien beta yang dilaporkan adalah untuk istilah yang mewakili 40 pak-tahun pertama merokok.
COPD, penyakit paru obstruktif kronik; FEV1, volume ekspirasi paksa dalam 1 detik.

Thorax 2011; 66: 903e909. doi: 10.1136 / thx.2010.146118 907

Penyakit paru obstruktif kronik
beban merokok meningkat, perbedaan relatif ini menjadi lebih
sulit untuk dideteksi.
Studi kami memiliki kekuatan sebagai berikut. Pertama, kami
mendemonstrasikan fenomena non-linearitas antara FEV 1 dan
tahun paket dalam empat sampel penelitian besar. Kedua,
strategi simulasi kami memungkinkan kami untuk
membandingkan akurasi dan kekuatan dari dua pendekatan
berbeda untuk memodelkan merokok dalam pengaturan di mana
nilai sebenarnya dari efek utama genetik dan gen-demi-merokok
diketahui. Karena simulasi kami didasarkan pada data aktual,
kami mempertahankan gangguan alami yang ada dalamFEV1
pengukuran. Ketiga, kami dapat mengambil temuan studi
simulasi kami dan mengujinya dalam analisis asosiasi genetik
dari data gen kandidat. Temuan kami sejalan dengan hasil
sebelumnya.15 Efek utama OR genotipe PI MZ dari analisis linier
sepotong-sepotong untuk kerentanan PPOK sebanding dengan
perkiraan meta-analisis kumulatif baru-baru ini, dan OR yang
diperoleh dengan menggunakan pendekatan total paket-tahun
untuk data ini berada dalam batas CI 95% dari perkiraan meta-
analisis, menunjukkan bahwa sampel kami sebanding dengan
penelitian PI MZ lainnya. Akhirnya, ukuran sampel kami lebih
baik dibandingkan dengan kebanyakan studi asosiasi genetik
sebelumnya dari individu PI MZ.
One of the limitations of our study is that we have taken a
simple approachdthat is, piecewise linear modellingdto model the
observed non-linearity of the smoking main effect, but a number
of other modelling options could have been pursued such as
multivariate adaptive regression splines (MARS) or generalised
additive models. MARS incorporate piecewise linear modelling
approaches similar to those used in this study, but it automates
the selection of the cut-off point and model building process.
MARS is more extensive in its modelling algorithms but can also
and hypothesis testing for covariates in these models is not
straightforward. We also examined transforming the pack-years
variable with packs-squared and inverse transformations, but
these did not fit the data as well as the piecewise linear
approach. Since our purpose was primarily to explore the
implications of non-linearity of smoking main effects on the
identification of gene-by-smoking interactions, the simplicity and
interpretability of the piecewise linear approach were better
suited for these purposes. As such, this method is a useful
means of demonstrating the potential importance of non-linear
smoking effects for COPD genetic association anal yses, but
further work is required to identify the optimal approach or set of
approaches for handling such non-linear effects in large-scale
genetic association analyses.
There are also other sources of complexity to consider
regarding the identification of genetic interactions in the setting of
non-linear effects that have not been fully explored in this paper.
We assume that the functional form of the gene-by smoking
interaction mirrors that of the smoking main effect, but no
empirical data are available regarding the true functional form of
gene-by-smoking interactions in COPD and it is possible that the
functional form may vary across different genetic variants. As
more COPD-associated variants are identified, more empirical
data regarding the form of gene-by-smoking interac tions will
become available. In addition, while our results support the
concept that better fit for the smoking main effect can reduce
bias in the gene-by-smoking interaction term, iden tification of the
optimal method for selecting cut-off points for the piecewise
linear variable requires further exploration.
A further limitation of our study is that it used self-reported
smoking history. It is likely that this is relatively accurate for the
interval of smoke exposure, but it is much less clear how well it T

require more degrees of freedom than our manual piecewise

h

16
serves as a measure of exposure. Smokers vary greatly in their
linear approach. Generalised additive models can fit highly non- o

linear curves to data in a piecewise fashion, but interpretation

r
smoking behaviour. The exposure to smoke-derived toxins can a
s
x
ti
n
: l

therefore vary greatly from one smoker to the next despite (Hospital Universitari Son Dureta, Mallorca, Spain); Peter Calverley (University of o

f
Liverpool, Liverpool, UK); Claudio F Donner (S. Maugeri Foundation, Veruno,
r
i

Novara, d

similar numbers of cigarettes smoked. In addition, smoke e

Italy); Robert D Levy (James Hogg iCAPTURE Centre, University of British

s

C
17 ol
chemistry is exceedingly complex. Changes in smoke topo p
u
m
u

graphydthat is, the way in which a cigarette is smoked l

bi
a
i

including puff volume, puff time, dwell time and number of h

, d

puffs per cigarettedall have profound effects on toxin expo Vancouver, Canada); David Lomas (University of Cambridge, Cambridge, UK);
Barry J f

r
a

sure.18 Even within a single individual, cigarettes are smoked Make (National Jewish Health, Denver, Colorado, USA); Wayne Anderson m

(GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, North Carolina, USA); Peter Pare

s

(James
1

differently and yields of toxin will vary, and it is likely that there 0
h

1
Hogg iCAPTURE Centre, University of British Columbia, Vancouver, Canada); t

will be differential exposure among the many toxins contained 1

p
t

3
Sreekumar Pillai (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, North Carolina,
in smoke.19 At present there are limited means of measuring 6
USA); :

/
/

Stephen Rennard (University of Nebraska, Omaha, Nebraska, USA); Emiel

t

exposure to specific smoke-derived toxins, but methodologies in h

Wouters t
x

this regard are advancing. .

(University Hospital Maastricht, Maastricht, The Netherlands); Edwin K Silverman
o

0 (The r

With the advent of large COPD genome-wide association

a

Channing Laboratory and Pulmonary and Critical Care Division, Brigham and
Women's
0

studies, well-powered examinations for moderate to large gene

x

4
Hospital and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA); and Jørgen b

by-smoking interactions will be feasible, and gene-by-smoking

m

Vestbo (Hvidovre Hospital, Copenhagen, Denmark). The AATGM (Alpha-1

Antitrypsin
1

interaction is likely to be an important aspect of future COPD

j

Genetic Modifiers Study) investigators are: Alan Barker (University of Oregon),

1

Mark
genetic association analyses. We have shown that, in cross o
c

o
Brantly (University of Florida), Edward J Campbell (Utah Valley Pulmonary
n Clinic), m

sectional data of populations with a wide range of airflow /

Edward Eden (St Luke's/Roosevelt Hospital) N Gerard McElvaney (Beaumont

1
Hospital,
6

obstruction, non-linear relations between FEV1 and pack-years o

Dublin), Stephen Rennard (University of Nebraska), Robert Sandhaus (National

D Jewish n

may be observed. In these situations, a piecewise linear approach e

to model the smoking main effect and gene-by-smoking inter Health), Edwin K Silverman (Brigham and Women's Hospital), James Stocks c

(University of Texas Health Center at Tyler), James Stoller (Cleveland Clinic),

e

Charlie
actions is preferable to modelling smoking as total pack-years, b
o
t

Strange (Medical University of South Carolina), Gerard Turino (St

e

since it reduces bias and can be more powerful for detecting r

L
u
2 k
gene-by-smoking interactions. e
'
0

0
s
/
.

D
R
o
Author footnote o
o
s
w

The ICGN (International COPD Genetics Network) investigators are: Alvar

e
A v
g e
u lt
e
 P

Hospital). r and received grant support from GSK, Merck ($$100 001), the NIH r

($50,001e100,000), CIHR (Canada) and AllerGenNCE ($$100 001). EKS

received
2

3
t

e
,

grant support and consulting fees from GlaxoSmithKline for studies of COPD
genetics
Acknowledgements The authors thank John Ioannidis and David Kent for their 2
c

and honoraria and consulting fees from AstraZeneca. SR has consulted or

0

discussions and input. 2

p
a
0

rt
Funding The authors were supported by the following grants: K08HL102265, UL1 ic
ip
b

RR025752, R01 HL084323, R01 HL075478, U01 089856, and P01 HL083069. a
Itu t
e
g
d
d

in advisory boards for Able Associates, Adelphia Research, Almirall/Prescott,

u

International COPD Genetics Network is funded by a grant from

APT
G
l b

a y

Pharma/Britnall, Aradigm, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi,

x CommonHealth,
o
S c

m Consult Complete, COPDForum, DataMonitor, Decision Resources, Defined

it Health, o

h
p

Dey, Dunn Group, Eaton Associates, Equinox, Gerson, GlaxoSmithKline,

K Infomed, KOL
li
y

n Connection, M Pankove, MedaCorp, MDRx Financial, Mpex, Novartis, Nycomed,

e Oriel i

. h

e
s
Therapeutics, Otsuka, Pennside Partners, Pfizer (Varenicline), PharmaVentures, t

t .

Competing interests PDP served on the Advisory Board for Talecris Pharmaxis, Price Waterhouse, Propagate, Pulmatrix, Reckner
Biotherapeutics .
Associates, Recruiting Resources, Roche, Schlesinger Medical,
Scimed, Sudler and Hennessey, TargeGen,

908 Thorax 2011;66:903e909. doi:10.1136/thx.2010.146118

Theravance, UBC, Uptake Medical and VantagePoint Management; has 7. DeMeo DL, Sandhaus RA, Barker AF, et al. Determinants of airflow obstruction in
given lectures for the American Thoracic Society, AstraZeneca,
r

Boehringer Ingelheim, California Allergy Society, Creative Educational severe alpha-1-antitrypsin deficiency. Thorax 2007;62:806e13.
Concept, France Foundation, Information TV, Network for Continuing Ed,
x

Novartis, Pfizer and SOMA; and has received industry-sponsored grants

from AstraZeneca, Biomarck, Centocor, Mpex, Nabi, Novartis and
Otsuka. DAL has received grant support, consultancy fees and honoraria 8. Patel BD, Coxson HO, Pillai SG, et al. Airway wall thickening and emphysema show f

from GlaxoSmithKline, consultancy fees from Talecris Biotherapeutics, r

i

Genzyme and Amicus Therapeutics and honoraria from LKB. JV has independent familial aggregation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J
received honoraria for consulting and presenting for pharmaceutical
s

companies with an interest in COPD, and is an investigator on the Respir Crit Care Med 2008;178:500e5.
ECLIPSE study and the International COPD Genetics Network, both
sponsored by GlaxoSmithKline. p

Ethics approval This study was conducted with the approval of the
u

9. Silverman EK, Chapman HA, Drazen JM, et al. Genetic epidemiology of severe, b

Partners IRB. Provenance and peer review Not commissioned; early-onset chronic obstructive pulmonary disease. Risk to relatives for airflow l

externally peer reviewed. s

obstruction and chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1770e8. h

REFERENCES 10. Pillai SG, Ge D, Zhu G, et al. A genome-wide association study in chronic
1. Rachet B, Siemiatycki J, Abrahamowicz M, et al. A flexible modeling obstructive
approach to estimating the component effects of smoking behavior on
d

lung cancer. J Clin Epidemiol 2004;57:1076e85.

2. Hoffmann K, Bergmann MM. Modeling smoking history: a comparison of
different approaches. Am J Epidemiol 2003;158:393e4. pulmonary disease (COPD): identification of two major susceptibility loci. PLoS a

3. Dockery DW, Speizer FE, Ferris BG Jr, et al. Cumulative and reversible s

effects of lifetime smoking on simple tests of lung function in adults. Am Genetics 2009;5:e1000421.
Rev Respir Dis 1988;137:286e92.
4. Burrows B, Knudson RJ, Cline MG, et al. Quantitative relationships
between cigarette smoking and ventilatory function. Am Rev Respir Dis
1

1977;115:195e205. 5. Xu X, Dockery DW, Ware JH, et al. Effects of cigarette 11. American Thoracic Society. Standardization of spirometry, 1994 update. Am J 0

smoking on rate of loss of pulmonary function in adults: a longitudinal .

assessment. Am Rev Respir Dis 1992;146:1345e8. Respir Crit Care Med 1995;152:1107e36.
Chronic obstructive pulmonary disease
1

12. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. BMJ 3

6. Stavem K, Aaser E, Sandvik L, et al. Lung function, smoking and mortality in T

1977;1:1645e8. /

a 26-year follow-up of healthy middle-aged males. Eur Respir J 2005;25:618e25.

t

13. Kerstjens HA, Rijcken B, Schouten JP, et al. Decline of FEV 1 by age and smoking
h

o
x
 D

status: facts, figures, and fallacies. Thorax 1997;52:820e7. . filter staining to estimate smoke exposure. Nicotine Tob Res 2007;9:865e71.e

19. Mooney M, Green C, Hatsukami D. Nicotine self-administration: cigarette versus

2

14. Sorheim IC, Bakke P, Gulsvik A, et al. Alpha-1 antitrypsin PI MZ heterozygosity is

c

e
0

1
nicotine gum diurnal topography. Hum Psychopharmacol 2006;21:539e48. m

associated with airflow obstruction in two large cohorts. Chest 2010;138:1125e32. 0 b

. e

15. Hersh CP, Dahl M, Ly NP, et al. Chronic obstructive pulmonary disease in alpha 1-
r

antitrypsin PI MZ heterozygotes: a meta-analysis. Thorax 2004;59:843e9. 2

6 0

1 1

16. Hatsukami DK, Benowitz NL, Rennard SI, et al. Biomarkers to assess the utility of 1
0

potential reduced exposure tobacco products. Nicotine Tob Res 2006;8:600e22. 8

17. Borgerding M, Klus H. Analysis of complex mixturesecigarette smoke. Exp Toxicol n

o

Journal club D

Pathol 2005;57(Suppl 1):43e73. o

1 l

18. O'Connor RJ, Kozlowski LT, Hammond D, et al. Digital image analysis of cigarette
a

Early administration of neuromuscular blockers may d

increase survival in ARDS m

Acute respiratory distress syndrome (ARDS) has a very high mortality and few interventions :

exist that have a direct effect on the mortality and morbidity of this condition. Although o

previously used, neuromuscular blockade has not been popular in recent years with long-term a

muscular weakness often cited as a reason for non-use. .

This placebo controlled trial recruited 340 patients with rapid onset of severe ARDS, all of j

whom were managed on a protective lung ventilation strategy. Half received a cisatracurium o

infusion for 48 h and the other half placebo. The primary endpoint was 90-day mortality rate. /

Mortality was significantly decreased in the cisatracurium group as opposed to the placebo n

group. This group also had fewer pneumothoraces and more days free of multi-organ failure. c

Patients with severe hypoxaemia seemed to benefit the most. This study found no significant o

difference in the incidence of ICU-acquired paresis between the groups at ICU discharge. e

Further studies will be required to assess whether duration of neuromuscular blockade 2

affects mortality and whether this benefit can be applied to other neuromuscular blocking ,

agents, and to ascertain the mechanism behind the benefit of paralysis. 2

<
Papazian L, Forel JM, Gacouin A, et al; for the ACURASYS Study Investigators. Neuromuscular blockers in early acute

respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2010;363:1107e16. u

JS Biswas .
 P

Correspondence to JS Biswas, Specialist Registrar, University College Hospital, 235 Euston Road, London NW1 2BU, UK; t

jason.biswas@nhs.net c

Published Online First 15 December 2010 c

Thorax 2011;66:909. doi:10.1136/thx.2010.156075 r

Thorax October 2011 Vol 66 No 10 909