Integrasi Hipotalamik Sinyal Metabolik, Endokrin, dan Sirkadian pada Ikan: Keterlibatan dalam

Kontrol Asupan Makanan

Maria J. Delgado ', José M. Cerdá-Reverter dan José L. Soengas *

Departemen Fisiologi (Fisiologi Hewan). Fakultas Biologi, Universitas Complutense Madrid, Madrid,
Spanyol,

Departemen Fisiologi dan Bioteknologi Ikan, Lembaga Penelitian Ilmiah Unggul Akuakultur Institut de
Castell Sal, Castellon, Spanyol, Laboratorium Fisiologi Hewan, Departemen Biologi Fungsional dan
Ilmu Kesehatan, Fakultas Biologi, Universitas Vigo. Vigo, Spanyol

Pengaturan asupan makanan pada ikan adalah proses kompleks yang dilakukan melalui beberapa
mekanisme berbeda dalam sistem saraf pusat (CNS) dengan hipotalamus menjadi pusat pengaturan
utama. Seperti pada mamalia, kompleks sirkuit hipotalamus termasuk dua populasi neuron: satu co-
expressing neuropeptide Y (NPY) dan Agouti-related peptide (AgRP) dan populasi kedua yang co-
expressing pro-opiomelanocortin POMC) dan kokain dan amfetamin- transkrip teregulasi (CART)
terlibat dalam integrasi informasi terkait dengan kontrol asupan makanan. Produksi dan pelepasan
peptida-peptida ini mengontrol asupan makanan, dan hasil produksi dari pengintegrasian informasi
yang berbeda-beda seperti tingkat nutrisi dan hormon serta sinyal sirkadian. Tinjauan ini meringkas
pengetahuan dan temuan terbaru tentang keberadaan dan fungsi mekanisme ini pada ikan dan
perbedaannya.

model mamalia yang dikenal.

Kata kunci: asupan makanan, ikan, hipotalamus, ulasan, sensing nutrisi, ritme sirkadian, leptin,
ghrelin

PENDAHULUAN

Asupan makanan diatur melalui loop positif dan negatif yang bekerja di lokasi yang berbeda dan
pada waktu yang berbeda (Langhans dan Scharter, 1992; Langhans, 1999). Lingkaran positif (mulai
dari asupan makanan) hasil dari hubungan antara pengalaman sebelumnya dengan ketersediaan
nutrisi, status hewan dan kualitas sensorik makanan. Loop negatif berhubungan dengan input
metabolisme dan gastrointestinal yang menampilkan perubahan sebelum dan setelah penyerapan
(Langhans, 1999). Tiga tingkat pengaturan telah disarankan mengikuti model ini: (i) faktor
pengaturan jangka pendek: yang dipengaruhi oleh ukuran makan tunggal, (ii) faktor pengaturan
jangka menengah: yang beroperasi selama beberapa hari; dan (iii) faktor pengaturan jangka panjang:
faktor-faktor yang beroperasi melalui periode waktu yang lebih lama (minggu, bulan, dan tahun)
yang mencerminkan keseimbangan energi hewan. Level regulasi ini menciptakan loop umpan balik
yang terus-menerus memodulasi input sinyal langsung dari organ indera dan sensor internal, yang
bersama-sama dengan pembelajaran sebelumnya mengintegrasikan informasi dari cadangan energi
tubuh. Kontrol yang menentukan perilaku makan dan asupan makanan ditimbulkan oleh sistem saraf
pusat (CNS) melalui berbagai jalur, dan hipotalamus adalah pusat utama yang terlibat dalam regulasi
tersebut (Schwartz et al., 2000; Berthoud, 2002).

Pada ikan sulit untuk menentukan faktor mana yang bertindak dalam jangka menengah atau
panjang, karena sebagian besar data yang tersedia berasal dari studi jangka pendek. Mekanisme
dasar yang terlibat dalam pengaturan asupan makanan pada ikan tampaknya mirip dengan mamalia
dengan perbedaan menyiratkan adanya mekanisme spesifik pada ikan (Kulczykowska dan Sánchez
Vázquez, 2010; Hoskins dan Volkoff, 2012; Volkoff, 2016). Pada bagian berikut, kami meninjau
pengetahuan yang ada tentang integrasi hipotalamus dalam ikan informasi metabolik, endokrin, dan
sirkadian untuk memperoleh respons makan terkoordinasi, seperti yang dirangkum dalam Gambar 1.

NEUROPEPTIDES HIPOTHALAMIC YANG TERLIBAT DALAM KONTROL ASUPAN MAKANAN

Integrasi informasi yang terlibat dalam pengendalian asupan makanan berlangsung pada mamalia
melalui sirkuit yang terutama terlokalisasi di daerah hipotalamus termasuk arcuate (ARC),
ventromedial, paraventricular, dan lateral hipotalamus

(Berthoud dan Morrison, 2008; Zheng dan Berthoud, 2008).

Sirkuit ini termasuk dua populasi neuron (Mobbs et al., 2005; Blouet dan Schwartz, 2010; Waterson
dan Horvath, 2015). Populasi pertama bersama-sama mengekspresikan neuropeptide Y (NPY) dan
agouti-related peptide (AgRP) dan populasi kedua bersama-sama mengekspresikan pro-
opiomelanocortin (POMC) dan transkrip yang diatur dengan kokain dan amfetamin (CART). Selain
itu, kedua populasi neuron ini saling menghambat sehingga menghasilkan pensinyalan ke neuron
tingkat tinggi lainnya. Produksi dan pelepasan peptida-peptida ini mengontrol asupan makanan, dan
ini terjadi melalui integrasi sinyal-sinyal dari sifat metabolik, endokrin, dan sirkadian. Peptida lain
seperti orexins terlibat dalam modulasi asupan makanan tetapi mereka tidak terlibat dalam inti
integratif utama ini.

Studi yang tersedia pada ikan (kebanyakan melalui penilaian kelimpahan mRNA) menunjukkan
ekspresi neuropeptida ini di hipotalamus. Neuron yang mengekspresikan NPY, AgRP, CART, dan
POMC pada ikan merespons tantangan energi yang menunjukkan bahwa jalur hipotalamus utama
yang mengoordinasi respons untuk mengatur homeostasis energi dilestarikan sepanjang evolusi
vertebrata (Volkoff et al., 2005).

CART / POMC Melanocortins mengintegrasikan sistem kunci dalam pengaturan asupan makanan
pada vertebrata. Peptida ini, menunjukkan aktivitas melanotropik (stimulasi melanin) dan
kortikotropik (stimulasi kortikosteroid) yang dikodekan dalam POMC prekursor umum. Dua
kelompok neuron yang terpisah di ARC dan daerah ekor dari nukleus dari trus solitarius medula
menghasilkan POMC, terutama diproses menjadi hormon perangsang-melanosit (a-MSH) dan B-
endorphin. Pensinyalan Melanocortin ditransduksi oleh lima reseptor G-coupled yang berbeda
(MCIR-MC5R) tetapi hanya dua yang secara jelas diekspresikan dalam otak mamalia, yaitu, MC3R
dan MC4R. Aktivasi sentral dari reseptor-reseptor ini tampaknya memediasi efek melanocortin pada
keseimbangan energi karena tikus KO MC3R dan tikus KO MC4R menunjukkan perubahan parah
pada homeostasis energi (obesitas, peningkatan asupan makanan dan pertumbuhan linear MC4R;
hipofagia, peningkatan massa lemak, dan efisiensi makanan tetapi berkurang lean) massa di MC3R).
Dengan demikian, administrasi pusat agonis MC3 / 4Rs menghasilkan pengurangan dosis tergantung
pada asupan makanan pada tikus tetapi tikus yang kekurangan MC4R tidak menanggapi efek
anorektik agonis, menunjukkan bahwa MSH menghambat pemberian makan terutama dengan
mengaktifkan MC4R (ditinjau oleh Anderson et al., 2016).

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa sistem melanocortin adalah titik kunci dalam pengaturan
keseimbangan energi pada ikan (Cerda Reverter et al., 2011). Dengan demikian, studi hibridisasi in
situ menunjukkan keberadaan neuron POMC di hipotalamus (Cerdá-Reverter et al., 2003a) tetapi
tidak di lobus vagal (homolog dari nukleus dari trus solitarius pada otak mamalia). Namun, teknik
yang lebih sensitif (PCR kuantitatif) juga melaporkan ekspresi POMC-A1 di otak belakang (Conde
Sieira et al., 2010b). Teknik imunohistokimia lebih lanjut menunjukkan keberadaan a-MSH dan B-
endorphin dalam hipotalamus beberapa spesies ikan, termasuk ikan zebra dan nila (Forlano dan
Cone, 2007; Chabbi dan Ganesh, 2016) dengan demikian menunjukkan bahwa POMC terutama
diproses untuk peptida ini .

Namun, ACTH juga hadir di daerah preoptik ikan mas (Metz et al., 1994) lebih lanjut menyarankan
pengolahan POMC alternatif di otak ikan.

Administrasi intracerebroventricular (ICV) dari a-MSH atau agonis MSH menghambat asupan
makanan dengan cara yang tergantung pada dosis pada ikan mas (Cerdá-Reverter et al., 2003b) dan
rainbow trout (Schjolden et al., 2009), sedangkan administrasi Antagonis MC4R merangsang asupan
makanan pada hewan yang kenyang (Cerdá Reverter et al., 2003b). Tingkat POMC-A1 dan POMC-C
meningkat setelah makan di medaka (Chisada et al., 2014), trout pelangi (Gong dan Björnsson,
2014), dan Atlantic halibut (Gomes et al, 2015), masing-masing. Berbeda dengan yang diharapkan
untuk regulator negatif keseimbangan energi, tingkat hipotalamus POMC tetap tidak berubah
setelah 7 hari puasa progresif di ikan mas (Cerdá-Reverter et al., 2003a), tetapi POMC-A1 mRNA
menurun 50% setelah 28 hari puasa dalam pelangi trout (Leder dan Silverstein, 2006). Anehnya,
penelitian lain menunjukkan bahwa hipotalamus POMC A1, A2 dan B meningkat setelah 118 hari
puasa pada spesies yang terakhir (Jorgensen et al., 2016). Kurangnya regulasi POMC yang konsisten
dengan keseimbangan energi juga terjadi pada spesies mamalia. Jadi, domba dengan sekitar 40%
dari total penurunan berat badan tidak menunjukkan perubahan kadar mRNA POMC (Henry et al.,
2001). Situasi serupa terjadi pada domba betina yang kehilangan sekitar 30% lemak tubuh (Henry et
al., 2000). Efek yang berlawanan dari peptida yang dikodekan POMC dapat menjelaskan tidak
adanya paradoks regulasi POMC oleh keseimbangan energi. Dengan demikian, suntikan B-endorphin
sentral, peptida C-terminal POMC, merangsang nafsu makan pada ikan mas (De Pedro et al., 1995).
Maka masuk akal bahwa efek status gizi dapat mengatur kadar peptida turunan POMC pasca
transkripsional dengan regulasi selektif konversi prohormon. Dalam situasi keseimbangan energi
negatif, ketika hewan menampilkan dorongan makan yang ditingkatkan, POMC mungkin diproses
menjadi B-endorphin. Sebaliknya, keseimbangan energi positif dapat lebih disukai mendorong
proses POMC menjadi produksi inhibitor asupan makanan a-MSH.

Aktivitas melanokortin juga dapat dimodulasi oleh pensinyalan reseptor. Dengan demikian,
keseimbangan energi, dengan tidak adanya regulasi agonis, dapat naik / turun mengatur kepadatan
reseptor neuronal di area yang berhubungan dengan pemberian makan di SSP. Studi di bass laut
menunjukkan bahwa ekspresi MC4R hipotalamus tetap tidak berubah setelah puasa jangka panjang
menghalangi jalur regulasi ini (Sánchez et al., 2009). Atau, sistem melanokortin juga menunjukkan
antagonis endogen yang bersaing dengan mengikat dan mengaktifkan reseptor melanokortin. AgRP1
secara konsisten diregulasi dengan berpuasa di hipotalamus semua vertebrata yang diuji termasuk
ikan zebra (Song et al., 2003), ikan mas (Cerdá-Reverter dan Peter, 2003), salmon Atlantik (Valen et
al., 2011), dan bass laut ( Agulleiro et al., 2014). Oleh karena itu, AgRP1 yang mengikat MCR sentral
dapat mengatur aktivitas melanokortinergik sentral sedangkan ekspresi POMC tetap konstan sebagai
inhibitor konstitutif.

Pada mamalia, ARC POMC neuron juga menghasilkan CART tetapi hipotalamus bukan satu-satunya
area otak yang memproduksi neuropeptida ini (Elias et al., 1998). CART diisolasi dari ovine
hipotalamus (Spiess et al., 1981) dan ekspresinya meningkat pada tikus striatum setelah pemberian
obat-obatan seperti kokain dan amfetamin (Douglass et al., 1995). Eksperimen selanjutnya
mengungkapkan bahwa neuron CART adalah target anatomi leptin sistemik untuk menginduksi
anoreksia (Kristensen et al., 1998). Pada ikan, CART mRNA dikarakteristikkan dalam beberapa
spesies (Subhedar et al., 2014) tetapi lokalisasi imunohistokimia dari peptida CART di otak hanya
dipelajari pada ikan lele dengan menggunakan antibodi terhadap CART tikus (Singru et al., 2007)
atau oleh in situ hibridisasi dalam ikan zebra (Nishio et al., 2012; Akash et al., 2014). Kelimpahan
CART mRNA menurun dengan kekurangan makanan dalam ikan kod (Kehoe dan Volkoff, 2007), ikan
mas (Volkoff dan Peter, 2001a), dan salmon Atlantik (Murashita et al., 2009), dan meningkat dengan
pemberian makan kembali dalam saluran lele (Kobayashi et al., 2008) sedangkan perubahan post-
prandial terjadi pada saluran lele (Peterson et al., 2012), ikan mas (Volkoff dan Peter, 2001a), dan
dourado (Volkoff et al., 2016). Seperti banyak gen lain, CART digandakan dalam genom teleost dan
empat gen berbeda (CART1-4 atau CART1, 2a, 2b, 4) yang menyandi peptida CART dilaporkan dalam
ikan zebra (Nishio et al., 2012) atau hingga tujuh gen di Tunggal Senegal (Bonacio et al., 2015).
Semuanya dinyatakan dalam CNS zebrafish tetapi hanya CART2 dan 4 yang diproduksi di
hipotalamus (Akash et al., 2014). Sayangnya, kolocalisasi CART / POMC pada neuron hipotalamus
umbi belum dinilai ikan belum. Baik CART2 dan CART4 diregulasi dengan berpuasa di ventrocaudal
telencephalon (CART2) dan ventral hipotalamus (CART2 dan CART4) (Akash et al., 2014), seperti yang
diharapkan untuk regulator negatif keseimbangan energi dan dengan demikian lebih lanjut
menunjukkan keterlibatan mereka dalam regulasi keseimbangan energi pada ikan. Dengan demikian,
pemberian ICV peptida CART menghambat asupan makanan pada ikan mas (Volkoff dan Peter,
2000).

AgRP / NPY
t

Secara atipikal, pensinyalan melanokortin tidak secara eksklusif diatur oleh pengikatan agonis
endogen (lihat di atas), karena antagonis yang terjadi secara alami, protein pensinyalan agouti (ASIP)
dan AgRP, bersaing dengan peptida melanokortin dengan mengikat MCR. Molekul ASIP dan AgRP
menunjukkan domain C-terminal yang kaya sistein penting untuk sifat struktural dan biologis
peptida. Domain dasar dan area yang kaya prolin mendahului simpul sistein di ASIP; Urutan AgRP
tidak memiliki kedua wilayah tetapi, sebaliknya, menunjukkan lokasi pemrosesan sebelum domain
sistein di mana polipeptida dibelah (ditinjau oleh Cerda-Reverter et al., 2011). Pada spesies mamalia,
ASIP yang diproduksi di kulit ventral mengatur pola pigmen dan mengikat MCIR dan MC4R dengan
afinitas yang sama (Cerdá-Reverter et al., 2005). Sebaliknya, AgRP terutama diekspresikan dalam
neuron penghasil NPY yang sama di ARC. Faktanya, 95% neuron NPY ikut mengekspresikan AgRP
(Hahn et al., 1998). Neuron AgRP / NPY juga menghasilkan GABA (Horvath et al., 1997) dan
mengatur aktivitas neuron POMC / CART hipotalamus. Selain itu, persarafan GABAergik dari AgRP /
NPY neuron ke nukleus parabrachial di batang otak mampu mengatur perilaku makan (Wu et al.,
2009). Hipotalamus AgRP meningkat tajam dengan puasa, dan overekspresi pada tikus transgenik
menginduksi makan berlebih dan obesitas tetapi juga meningkatkan pertumbuhan linier (Ollmann et
al., 1997).

Ablasi selektif dari neuron NPY / AgRP menginduksi penurunan cepat dalam asupan makanan yang
menyebabkan kelaparan (Luquet et al., 2005).

Fish menunjukkan dua salinan AgRP bernama AgRP 1 dan gP2.

Beberapa penelitian sampai saat ini secara tepat melokalisasi AgRP1 mRNA di daerah otak ikan
teleost (Cerdá-Reverter dan Peter, 2003; Song and Cone, 2007) sedangkan yang lain melaporkan
AgRP-ir dalam otak ikan (Forlano dan Cone, 2007; Agulleiro et al. , 2014). Semua studi
mengidentifikasi produksi AgRI dalam wilayah posterior ventral hipotalamus ikan mas, ikan zebra
dan ikan bass. Dalam proyeksi ikan zebra, AgRP dan a-MSH sangat cocok dengan nukleus yang
mengekspresikan MC4R (Cerdá-Reverter et al., 2003b) dan mRNA MC5R (Cerdá-Reverter et al.,
2003C) pada ikan mas.

Bahkan, penelitian yang mengikat dengan reseptor ikan zebra menunjukkan bahwa AgRP1 bertindak
sebagai antagonis kompetitif di MC3R, MC4R, dan MC5R, semuanya diekspresikan dalam otak (Song
and Cone, 2007). Studi farmakologis pada bass laut telah menunjukkan bahwa AgRP1 bekerja
sebagai agonis terbalik pada MC4R yang diaktifkan secara konstitutif (Sánchez et al., 2009). Selain
itu, ekspresi berlebih ASIP1 yang bekerja di MC4R pusat dalam model ikan zebra transgenik
menghasilkan peningkatan pemberian makan, efisiensi pakan, berat badan dan pertumbuhan linier
tetapi tidak pada obesitas (Guillot et al., 2016), dalam cara yang mirip dengan zebra transgenik
AgRP1 (Lagu dan Cone, 2007). Studi di ikan zebra menggunakan tahap perkembangan pertama
menunjukkan bahwa penurunan DRP1 menghasilkan penurunan pertumbuhan yang menunjukkan
bahwa penekanan AgRP1 terhadap aktivitas MC4R sangat penting untuk larva tumbuh.
Oleh karena itu, sistem melanocortin tampaknya memaksakan istirahat konstitutif untuk memberi
makan dan pertumbuhan ikan mungkin melalui aktivitas konstitutif MC4R. Ekspresi AgRP1 yang
berlebihan adalah respons paling baik terhadap puasa yang dilaporkan pada ikan, dan ekspresi
hipotalamusnya sangat penting untuk menetralkan efek negatif MC4R pada keseimbangan energi
dengan agonisme terbalik pada reseptor sehingga mendorong ikan untuk makan dan secara
bersamaan meningkatkan pertumbuhan ikan secara dependen dan mandiri pada level pemberian
makanan ( Guillot et al., 2016). Faktanya, AgRP1 mRNA melimpah sepertiyphalamusincreas
dinfooddisiapkan ebrafish (Songetal., 2003) ikan mas (Cerdá ReverterandPete, 2003), bass laut
(Agulleiro et al., 2013), dan ikan mas (Zhong et al., 2013) tetapi tidak pada salmon Atlantik
( Murashita et al., 2009). Pasca pemberian makan tidak menyebabkan perubahan dalam kelimpahan
mRNA hipotalamus AgRP1 di medaka (Chisada et al., 2014), tetapi peningkatan asupan makanan
dalam ikan mas transgenik GH dikaitkan dengan peningkatan nilai AgRP1 mRNA (Zhong et al., 2013).

Tidak ada penelitian tentang colocalization NPY / AgRP di neuron hipotalamus di otak ikan. Keluarga
NPY peptida terdiri dari 36 peptida asam amino yang menunjukkan karboksasi terminal (terminal C)
(Cerda Reverter dan Larhammar, 2000). Keluarga terdiri dari tiga peptida yang berbeda, NPY,
tyrosinetyrosine peptide, (PYY), dan polipeptida pankreas (PP). Spesies tetrapod menghasilkan ketiga
peptida, sedangkan vertebrata nontetrapod hanya memiliki NPY dan PYY. Ikan Teleost mensintesis
dua versi berbeda NPY dan PYY tetapi tidak PP (Sundström et al., 2008). Distribusi otak peptida NPY
dilaporkan secara rinci hanya di bass laut oleh hibridisasi in situ (Cerdá-Reverter et al., 2000a, b), dan
hanya NPY1 yang diekspresikan dalam hipotalamus rostral, di mana neuron AgRP1 terlokalisasi
dalam spesies ini. Koekspresi bersamaan dalam hipotalamus rostral menunjukkan bahwa NPY1 dan
AgRP1 keduanya berkolokasi juga di hipotalamus tuberkulosis, telencephalon ventral, dan daerah
preoptic ikan.

NPY adalah faktor orexigenic paling kuat dalam vertebrata (Stanley dan Leibowitz, 1985) dan banyak
penelitian menunjukkan efek ini setelah pemberian ICV di beberapa ikan (López-Patiño et al., 1999;
Aldegunde dan Mancebo, 2006; Kiris et al., 2007) ; Yokobori et al., 2012). Kelimpahan mRNA NPY
menurun setelah makan di ikan emas (Kehoe dan Volko, 2007), ikan zebra (Tian et al., 2015), dan
ikan mas (Zhou et al., 2013), meskipun tanggapannya bertentangan pada spesies lain, seperti kerapu
berbintik oranye (Tang et al., 2013), trout pelangi (Gong dan Björnsson, 2014), dan ikan zebra (Chen
et al., 2016). Kekurangan makanan dalam rainbow trout juga mengakibatkan penurunan kelimpahan
mRNA NPY (Gong et al., 2016b) tetapi juga setelah injeksi intraperitoneal (IP) NPY dalam arus (Li et
al., 2016). Dengan demikian, ekspresi otak diregulasi dengan berpuasa pada beberapa spesies ikan
(Matsuda et al., 2012b) tetapi jumlah neuron imunoreaktif NPY meningkat di hipotalamus dan
posterior tuberculum setelah tujuh hari berpuasa di ikan emas tetapi tidak di thalamus (Yokobori et
al. ., 2012). Leptin perifer juga dapat mengatur ekspresi NPY hipotalamus karena injeksi IP leptin
rekombinan menghambat AgRP1 / NPY tetapi meningkatkan regulasi POMC / CART dalam ikan emas
(Yan et al., 2016). Selain itu, NPY disarankan untuk menghubungkan sistem reproduksi dan sirkuit
pusat yang mengatur keseimbangan energi dalam bass laut.

INTEGRASI HYPOTHALAMIC INFORMASI METABOLIK

Deteksi kadar nutrisi dalam hipotalamus memodulasi berbagai sirkuit saraf terkait dengan
pengaturan asupan makanan, homeostasis metabolit, pengeluaran energi, dan status cadangan
tubuh (Morton et al., 2006; Blouet dan Schwartz, 2010). Neuron yang bersama-sama
mengekspresikan NPY / AgRP atau POMC / CART dimasukkan dalam sirkuit ini, dan merespons
dengan penurunan atau peningkatan ekspresi peptida, masing-masing, untuk meningkatkan kadar
glukosa, asam lemak, atau asam amino yang bersirkulasi (Mobbs et al., 2005; Blouet dan Schwartz,
2010; Efeyan et al., 2015). Dengan demikian, neuron POMC / CART mengalami depolarisasi
sedangkan NPY / AgRP mengalami hiperpolarisasi sebagai respons terhadap peningkatan kadar
nutrisi (Levin et al., 2004; Fioramonti et al., 2007).

Penginderaan nutrisi tertentu dapat melibatkan pengikatan langsung dari molekul penginderaan ke
sensor, atau terjadi oleh mekanisme tidak langsung yang bergantung pada deteksi molekul terkait
yang mencerminkan kelimpahan nutrisi (Efeyan et al., 2015). Organisme yang berbeda mendeteksi
kadar gula, asam amino, dan asam lemak ekstraseluler dan intraseluler. Kami memberikan gambaran
tentang pengetahuan saat ini tentang sistem yang sudah dikarakterisasi pada ikan, yaitu, mereka
yang terlibat dalam penginderaan glukosa dan asam lemak (Soengas, 2014).

Sedangkan untuk asam amino, pada mamalia peningkatan kadar asam amino rantai cabang (BCAA)
seperti leusin menghasilkan penurunan asupan makanan. Efek ini dimediasi oleh aktivasi
penginderaan asam amino sentral melalui perubahan target rapamycin (mTOR) dan / atau protein
kinase teraktivasi AMP (AMPK), dan metabolisme BCAA (Heeley dan Blouet, 2016; Morrison et al.,
2016). Selain itu, defisiensi asam amino esensial menimbulkan peningkatan asupan makanan melalui
sensor asam amino sentral yang dimediasi oleh kontrol umum non-depressable 2 (GCN2) dan faktor
inisiasi eukariotik 2a (eiF2a) (Fromentin et al., 2012; Maurin et al. , 2014). Mempertimbangkan
bahwa sebagian besar ikan adalah karnivora (sangat tergantung pada protein makanan / asam
amino), keberadaan sensor asam amino di daerah pusat yang terlibat dalam pengaturan asupan
makanan seperti hipotalamus mungkin terjadi. Namun, tidak ada penelitian yang tersedia pada ikan
tentang keberadaan dan fungsi di area pusat sensor asam amino. Satu-satunya informasi yang
tersedia berkaitan dengan pengaruh kadar protein yang berbeda dan / atau komposisi pada asupan
makanan dengan respon yang bertentangan diamati (Figueiredo-Silva et al., 2012b; Wacyk et al.,
2012; Tan et al., 2016).

Ringkasan temuan utama yang dicapai serta jalur hipotetis yang terlibat dalam penginderaan nutrisi
pada ikan hipotalamus ditunjukkan pada Gambar 2.

Sensor Glukosa dan Kontrol Makanan Intake

Mekanisme Sensor Glukosa

hipotalamus POMC / CART neuron meningkat dan neuron NPY / AgRP menurunkan laju penembakan
mereka dalam menanggapi peningkatan kadar glukosa pada mamalia (Levin et al., 2004; Marty et al.,
2007). Proses ini bersifat glukosensing. Yang berkarakter terbaik Mekanisme glukosensing
bergantung pada glukokinase (GK), dan serupa dengan yang ada dalam sel β pankreas endokrin
(Blouet dan Schwartz, 2010; Efeyan et al., 2015). Glukosa diangkut ke dalam sel oleh pembawa
fasilitatif glukosa tipe 2 (GLUT2) dan kemudian difosforilasi oleh GK. Setelah difosforilasi, glukosa
dimetabolisme melalui glikolisis kemudian meningkatkan rasio ATP / ADP intraseluler yang
mengarah pada penutupan saluran kalium ke dalam yang diperbaiki ATP (K + ATP) yang bergantung
pada ATP, membran depolarisasi, pemasukan kalsium melalui lkartsium-laktasi yang tergantung
pada laktasi-kalsium, dan peningkatan aktivitas neuronalase (Marty et al. ., 2007; De Backer et al.,
2016). Namun, karena tidak semua neuron glucosensing bergantung pada mekanisme ini
(Fioramonti et al., 2004; De Backer et al., 2016), bukti keberadaan mekanisme glukosensing
alternatif diperoleh dalam beberapa penelitian. Dengan demikian, konsentrasi glukosa yang tinggi
merangsang ekspresi reseptor X hati (LXR) (Mitro et al., 2007) menghasilkan penghambatan
glukoneogenesis (Anthonisen et al., 2010; Archer et al., 2014). Stimulasi oleh glukosa dari reseptor
rasa manis (mirip dengan yang ada di sel-sel rasa bahasa) tergantung pada heterodimer subunit
reseptor rasa tipe 1 (T1Rs) yang dibentuk oleh T1R2 + T1R3 dan protein G α-gustducin mengaktifkan
kaskade sinyal intraseluler (Ren et. al., 2009). Ekspresi co-transporter natrium / glukosa 1 (SGLT-1)
meningkat pada respon tingkat glukosel yang ditingkatkan (Díez-Sampedro etal., 2003;
Gonzálezetal., 2009; HerreraMoroChaoetal., 2016). Akhirnya, mekanisme lain bergantung pada
produksi mitokondria dari spesies oksigen reaktif yang mengarah pada peningkatan ekspresi protein
2 yang tidak berpasangan dalam menanggapi peningkatan kadar glukosa (BlouetandSchwartz, 2010).
Selain itu, beberapa sistem ini tampaknya saling terhubung. Jadi, misalnya, T1R3 dan α-gustducin
diperlukan untuk meningkatkan induksi SGLT-1 oleh karbohidrat makanan (Wauson et al., 2013).

Pada ikan, penelitian terbaru menunjukkan keberadaan dan fungsi komponen mekanisme
glukosensing tergantung-GK di area otak spesies yang berbeda (Polakof et al., 2011d, 2012; Soengas,
2014). Respon dalam rainbow trout hipotalamus setelah IP, ICV atau perawatan makanan yang
mendorong perubahan kadar glukosa ditunjukkan pada Tabel 1. Selain itu, penelitian terbaru (Otero-
Rodiño et al., 2015, 2016) memberikan bukti dalam rainbow trout untuk kehadiran dan respons
terhadap perubahan kadar glukosa yang bersirkulasi dari mekanisme glukosensing dalam
hipotalamus tergantung pada aktivitas mitokondria, LXR, dan reseptor rasa manis. Tidak ada
penelitian lain yang mencoba menjelaskan keberadaan mekanisme glucosensing dalam ikan
meskipun sifat penginderaan glukosa baru-baru ini dijelaskan dalam medaka hipotalamus (Hasebe et
al., 2016).

Glukosa dan Kontrol Asupan Makanan Deteksi perubahan kadar glukosa menginduksi beberapa
respons regulasi yang memungkinkan glikemia minimum terkontrol, dan salah satu respons ini
adalah regulasi asupan makanan (Marty et al., 2007). Dengan demikian, hipo-dan hiperglikemia
diketahui meningkatkan dan menurunkan asupan makanan pada mamalia (Baird et al., 1997;
Sanders et al., 2006) dan burung (Seino dan Miki, 2003), masing-masing. Beberapa penelitian yang
dilakukan pada ikan menunjukkan bahwa perubahan kadar glukosa juga dapat memodulasi respons
asupan makanan (Polakof et al., 2011d; Soengas, 2014), seperti yang dirangkum dalam Tabel 1.

secara umum, ikan yang diberi makan dengan diet tinggi karbohidrat, atau dengan kadar glukosa
yang ditingkatkan melalui perawatan IMIC, ditampilkan meningkatkan asupan makanan, seperti yang
diperlihatkan penelitian yang dilakukan dalam ikan rainbow trout, ikan emas, dan nila. Namun,
dalam beberapa penelitian tidak ada perubahan yang terjadi pada asupan makanan, seperti pada
ikan bass atau gilthead sea bream. Lebih lanjut, ikan yang diberi makan tanpa karbohidrat atau
dengan kadar glukosa rendah yang dihasilkan dari perawatan IP atau ICV, meningkatkan asupan
makanan (Polakof et al., 2008a, b).

MRNA NPY, AgRP, POMC, dan CART terdeteksi di otak spesies ikan yang berbeda di daerah yang
analog dengan mamalia (Cerdá-Reverter dan Canosa, 2009), dan perubahan kelimpahan mRNA
terkait dengan kontrol asupan makanan (Volko ff et al ., 2009). Kehadiran di daerah yang sama dari
rainbow trout otak dari penanda glucosesning seperti protein GK (Polakof et al., 2009) dan mRNA
neuropeptida yang terlibat dalam kontrol asupan makanan menunjukkan bahwa kedua temuan
terkait. Namun ada beberapa studi di ikan menilai perubahan kelimpahan mRNA hipotalamus
neuropeptida dalam kondisi kadar glukosa yang berubah (Tabel 1). Dalam rainbow trout, NPY mRNA
menurun di hipotalamus setelah pengobatan glukosa (Conde-Sieira et al., 2010b, 2012b; Aguilar et
al., 2011; Otero-Rodiño et al., 2015) atau setelah ikan diberi makan dengan diet karbohidrat tinggi
(Narnaware dan Peter, 2002; FigueiredoSilva et al., 2012b). Selain itu, peningkatan level CART mRNA
diamati di hipotalamus setelah percobaan peningkatan kadar glukosa pada ikan (Subhedar et al.,
2011) dan rainbow trout (Conde-Sieira et al., 2010b, 2012b; Otero-Rodiño et al., 2015) , atau dalam
trout pelangi yang diberi makanan yang diperkaya dengan karbohidrat (Figueiredo-Silva et al.,
2012b). Kelimpahan mRNA hipotalamus POMC-A1 juga meningkat dalam trout pelangi setelah
pengobatan hiperglikemik (Conde-Sieira et al., 2010b; Otero-Rodiño et al., 2015). Dengan demikian,
peningkatan kadar glukosa menimbulkan peningkatan potensi anorektik sedangkan penurunan
kadar glukosa menimbulkan peningkatan potensi oreksigenik sesuai dengan perubahan dalam
asupan makanan yang dilaporkan pada spesies yang sama (Polakof et al., 2008a, b).

Sensor Asam Lemak dan Kontrol Makanan Intake

Mekanisme Sensor Asam Lemak Bukti

pada mamalia mendukung bahwa neuron khusus dalam hipotalamus mendeteksi perubahan kadar
asam lemak rantai panjang (LCFA) yang bersirkulasi, tetapi tidak pendek (SCFA) atau asam lemak
rantai sedang ( MCFA) berkontribusi terhadap kontrol saraf homeostasis energi (Migrenne et al.,
2007; Gao et al., 2013; Duca dan Yue, 2014; Efeyan et al., 2015). Mekanisme yang paling diterima
adalah dari sifat metabolik. Dengan demikian, peningkatan kadar LCFA dalam plasma menginduksi
peningkatan kadar malonil-CoA dan penghambatan karnitinepalmitoyltransferase 1 (CPT-1) untuk
mengimpor FA-CoA ke dalam mitokondria untuk oksidasi (López et al., 2005, 2007). Mekanisme
penginderaan asam lemak lainnya ada di hipotalamus. Dengan demikian, peningkatan pengikatan
pada asam lemak translocase (FAT / CD36) yang diinduksi oleh peningkatan level hasil LCFA dalam
modulasi faktor transkripsi seperti sterol elemen pengikat protein tipe 1c (SREBP1c), dan peroxisome
proliferator-activated type receptor type α (PPARα ) (Le Foll et al., 2009). Translokasi dan aktivasi
isoform spesifik dari protein kinase C (PKC) dalam menanggapi peningkatan kadar LCFA
menghasilkan penghambatan PI3K (Benoit et al., 2009; BlouetandSchwartz, 2010). Peningkatan
produksi spesies oksigen reaktif dalam mitokondria sebagai respons terhadap peningkatan kadar
hasil LCFA dalam penghambatan K + ATP (Blouet dan Schwartz, 2010). Akhirnya, aktivitas
lipoproteinlipaser terkait dengan tingkat LCFA (Picard et al., 2013). 18 karbon asam lemak tak jenuh
tunggal oleat (C18: 1 n-9) adalah LCFA yang paling banyak dipelajari pada mamalia yang terlibat
dalam aktivasi sistem penginderaan asam lemak.

Unsaturasi asam lemak tampaknya penting karena palmitat asam lemak jenuh (C16: 0) tidak
mengaktifkan sistem penginderaan asam lemak hipotalamus (Ross et al., 2010; Schwinkendorf et al.,
2011; Greco et al., 2014). Selain itu, keberadaan lebih dari satu ikatan rangkap, seperti untuk linoleat
(C18: 2 n-6) atau docosahexanoate (C22: 6 n-3), tidak mengaktifkan sistem penginderaan asam
lemak pada mamalia (Gomez-Pinilla dan Ying, 2010; Ross et al., 2010; Schwinkendorf et al., 2011;
Greco et al., 2014).

Pada ikan, lipid adalah nutrisi utama yang terlibat dalam metabolisme yang mendukung proses
fisiologis yang relevan (Tocher, 2003; Polakof et al., 2010). Jadi, masuk akal jika lipid terlibat dalam
kontrol asupan makanan. Dalam beberapa tahun terakhir, keberadaan dan fungsi sistem
penginderaan asam lemak dalam hipotalamus dikarakteristikkan pada ikan (Librán-Pérez et al.,
201220132014 a, b, 2015a, b), sebagaimana dirangkum dalam Tabel 2.IP (Librán-Pérez et al., 2012),
ICV (Librán-Pérez et al., 2014a), dan in vitro (Librán-Pérez et al., 2013) administrasi dalam rainbow
trout oleate MCFA octanoate (C8: 0) menginduksi respons di hipotalamus kompatibel dengan
penginderaan asam lemak. Ini termasuk pengurangan potensi lipogenesis dan oksidasi asam lemak,
penurunan potensi K + ATP, dan modulasi FAT / CD36 dengan perubahan selanjutnya dalam ekspresi
faktor transkripsi (Librán-Pérez et al., 201220132014 a). Tanggapan ini sebanding dengan mamalia
dengan perbedaan utama kapasitas ikan untuk menanggapi peningkatan kadar MCFA seperti
oktanoat (Hu et al., 2011). Ini bisa berhubungan dengan temuan bahwa lipid tubuh dalam teleost
mengandung MCFA dalam jumlah yang cukup besar (Davis et al., 1999; Trushenski, 2009) dan bahwa
dalam rainbow trout tidak ada oksidasi MCFA yang istimewa dibandingkan dengan LCFA (Figueiredo-
Silva et al. , 2012a), berbeda dengan situasi mamalia (Ooyama et al., 2009).

Semua spesies vertebrata memiliki persyaratan diet untuk asam lemak tak jenuh ganda spesifik
(PUFA), dan diet untuk ikan laut sangat kaya akan PUFA rantai panjang (Sargent et al., 2002). Otak
ikan laut menunjukkan tingkat tinggi n-3 PUFA, terutama dalam a-linoleate (C18: 3 n-3),
eicosapentanoate (C20: 5 n3), dan docosahexanoate (Tocher et al., 1992; Betancor et al., 2014). Oleh
karena itu, masuk akal untuk berhipotesis bahwa sistem penginderaan FA hipotalamus ikan,
terutama pada spesies laut, dapat berbeda dari mamalia dalam kemampuan merasakan PUFA. Oleh
karena itu, sebuah penelitian baru-baru ini di sol Senegal (Conde-Sieira et al., 2015) menunjukkan
bahwa sistem penginderaan asam lemaknya diaktifkan tidak hanya oleh oleat tetapi juga oleh n-3
PUFA seperti a-linolenate. Namun, dalam penelitian yang sama penulis menunjukkan bahwa PUFA
lain seperti eikosapentanoat tidak mengubah sistem penginderaan asam lemak yang menunjukkan
bahwa responsnya mungkin spesifik untuk PUFA tertentu.

Jika sistem penginderaan asam lemak diaktifkan ketika kadar asam lemak spesifik meningkat, apa
yang terjadi dalam sistem tersebut ketika kadar asam lemak turun? Tidak mungkin menurunkan
kadar asam lemak tertentu. Satu-satunya studi yang tersedia pada mamalia menggunakan
perawatan farmakologis yang menghambat lipolisis untuk menginduksi penurunan umum dalam
semua asam lemak yang bersirkulasi, yang bertepatan dengan penurunan aktivitas sistem
penginderaan asam lemak (Oh et al., 20122014. Pendekatan eksperimental yang serupa dalam
rainbow trout menghasilkan penghambatan mekanisme penginderaan asam lemak dalam
hipotalamus terkait dengan aktivasi poros hipotalamus-hipofisis-interrenal (HPI) (Librán-Pérez et al.,
2014b).

Asam Lemak dan Kontrol Asupan Makanan Memberi makan ikan dengan diet yang diperkaya dengan
lipid menghasilkan penurunan asupan makanan seperti yang diamati pada spesies yang berbeda
(Tabel 2). Asupan makanan rendah yang sebanding juga terjadi pada ikan yang mengandung
simpanan lemak tinggi (Shearer et al., 1997; Silverstein et al., 1999; Johansen et al., 20022003)
Mempertimbangkan kepentingan kualitatif dan kuantitatif asam lemak dalam kumpulan lemak
dalam kolam ikan dalam diet ikan dan komposisi jaringan, tidak mengherankan bahwa studi yang
tersedia difokuskan pada asam lemak.

Dalam penelitian terbaru dalam rainbow trout, peningkatan kadar oleat atau oktanoat in vivo, baik
setelah IP (Librán-Pérez et al., 2012) atau perawatan ICV (Librán Pérez et al., 2014a), mengakibatkan
penurunan makanan asupan, dengan efek yang lebih kuat untuk oktanoat. Selain itu, juga dalam diet
ikan trout pelangi dengan komposisi lipid yang berbeda, ikan dengan kadar asam lemak tertinggi
dalam plasma adalah ikan yang mengalami penurunan asupan makanan (Luo et al., 2014). Oleh
karena itu, penghambatan asupan makanan yang dilaporkan pada ikan dengan memberi makan lipid
mungkin disebabkan oleh aksi sensor asam lemak sentral. Ini juga didukung oleh temuan bahwa
pengobatan rainbow trout dengan C75 (fatty acid synthase inhibitor) mengakibatkan berkurangnya
asupan makanan yang diimbangi oleh TOFA (acetyl-CoA carboxylase inhibitor) (Librán-Pérez et al.,
2012). Di Senegal tunggal, penurunan asupan makanan terjadi setelah perawatan IPL dengan oleat
serta berbagai jenis asam lemak termasuk asam lemak jenuh seperti stearat, dan dua jenis PUFA
seperti a-linoleate dan eicosapentanoate (Conde-Sieira et al., 2015) ). Ketika kadar asam lemak yang
bersirkulasi menurun melalui pengobatan farmakologis non-spesifik, peningkatan asupan makanan
yang baik terjadi pada rainbow trout (Librán Pérez et al., 2014b).

Pada mamalia, peningkatan kadar LCFA menghasilkan penurunan kelimpahan mRNA AgRP dan NPY
serta peningkatan CART dan POMC (Lopez et al., 2005). Namun, beberapa studi menilai kelimpahan
mRNA hipotalamus ikan neuropeptida sebagai respons terhadap perubahan kadar asam lemak
dalam sirkulasi (Tabel 2). Dalam rainbow trout pengobatan dengan oleat atau oktanoat baik IP
(Librán-Pérez et al., 2012), ICV (Librán-Pérez et al., 2014a), atau in vitro (Librán-Pérez et al., 2013)
menghasilkan penurunan kelimpahan mRNA NPY dan peningkatan CART dan POMC-Al. Penurunan
NPY sebanding dengan yang dijelaskan dalam hipotalamus tikus setelah perawatan ICV oleate
(Blouet dan Schwartz, 2010). Perubahan kelimpahan mRNA dari neuropeptida menunjukkan
peningkatan potensi anorexigenic, yang sesuai dengan penurunan yang diamati dalam asupan
makanan ikan rainbow trout setelah perawatan oleat atau oktanoat (Librán-Pérez et al., 20122014
a). Penting untuk menekankan bahwa respons terhadap oktanoat adalah unik untuk ikan karena
pada mamalia oktanoat tidak menginduksi perubahan kelimpahan mRNA neuropeptida (Hu et al.,
2011).

Di sol Senegal, peningkatan tingkat sirkulasi oleat juga mengakibatkan penurunan kelimpahan mRNA
AgRP-2 dan peningkatan nilai CART-2b lagi mendukung peningkatan potensi anorektik (Conde-Sieira
et al., 2015). Pada spesies yang sama perlakuan IP dengan PUFA seperti α-linolenate atau
eicosapentanoat meningkatkan potensi anorektik berdasarkan penurunan kelimpahan mRNA dari
AgRP-2 (α-linolenate) dan peningkatan kelimpahan mRNA dari CART-2b (α-linolenate dan
eicosapentanoate). Penurunan kadar asam lemak yang bersirkulasi yang diinduksi dalam rainbow
trout oleh pengobatan farmakologis menghasilkan penurunan potensi anorexigenic berdasarkan
penurunan kelimpahan mRNA dari POMC-A1 dan CART.

Integrasi Informasi Penginderaan Nutrisi

Mekanisme yang tepat menghubungkan perubahan dalam sistem penginderaan glukosa atau asam
lemak dan kelimpahan mRNA dari faktor orexigenic dan anorexigenic sebagian besar tidak diketahui.
Perubahan dalam ekspresi neuropeptida telah dikaitkan dengan modulasi faktor transkripsi
homeobox otak (BSX), forkhead box01 (Fox01), dan protein pengikat elemen respons CAMP
terfosforilasi (PCREB) (DiREguez et al., 2011). Tindakan faktor-faktor ini akan menghasilkan
peningkatan CART dan POMC, dan penghambatan NPY dan AgRP, yang pada akhirnya menyebabkan
penurunan asupan makanan (López et al., 2007; Diéguez et al., 2011). Bagaimana faktor-faktor
transkripsi ini berhubungan dengan aktivitas berbagai sistem penginderaan nutrisi? Beberapa
kemungkinan disarankan pada mamalia termasuk (1) aksi langsung malonil CoA atau CPT1C, (2) aksi
tidak langsung melalui penghambatan CPT-1, (3) modulasi oleh protein kinase B (Akt), AMPK,
karbohidrat-responsif elemen-binding protein (ChREBP), atau mTOR, atau (4) keterlibatan ceramides
(López et al., 2007: Diéguez et al., 2011; Gao et al., 2013).

Pada ikan, studi pendahuluan dalam rainbow trout (Libran-Perez et al., 2015b) menunjukkan bahwa
jalur pensinyalan sel yang bergantung pada Akt, AMPK, dan mTOR diaktifkan dalam hipotalamus ikan
yang diberi makan makanan yang diperkaya lipid. Pada spesies yang sama, sebuah penelitian terbaru
(Velasco et al., 2016b) menunjuk kemungkinan peran ceramide dalam menghubungkan sistem
penginderaan asam lemak hipotalamus dan kelimpahan mRNA neuropeptida dengan kontrol asupan
makanan.

Selain studi-studi ini, tidak ada bukti lebih lanjut pada ikan tentang integrasi informasi metabolisme
nutrisi yang berbeda (glukosa, asam lemak, asam amino) sistem penginderaan menjadi jalur unik
yang mengatur faktor transkripsi yang terlibat dalam produksi neuropeptida yang mengendalikan
asupan makanan. Ringkasan hubungan hipotetis ditunjukkan pada Gambar 2.

INTEGRASI HYPOTHALAMIC INFORMASI ENDOCRINE

Neuron hipotalamus yang memproduksi neuropeptida yang mengontrol asupan makanan sebagai
respons terhadap perubahan kadar nutrisi juga responsif, melalui pengikatan pada reseptor yang
tepat, terhadap efek hormon (Levin et al., 2004; Blouet dan Schwartz, 2010). Ini termasuk hormon
yang memberikan informasi mengenai penyimpanan metabolisme atau status energi seperti leptin
dan insulin, dan hormon gastrointestinal yang memberikan informasi mengenai tidak adanya /
keberadaan makanan dan komposisinya, termasuk ghrelin dan cholecystokinin (CCK), antara lain
(Blouet dan Schwartz, 2010). Hormon yang sama memodulasi aktivitas asam lemak dan sistem
penginderaan glukosa dan kelimpahan mRNA dari neuropeptida yang terkait dengan kontrol asupan
makanan di hipotalamus, sebagaimana dirangkum dalam Tabel 2 (asam lemak) dan Tabel 3
(glukosa).

Insulin

Insulin dan reseptor insulin terdapat pada ikan hipotalamus (Gutiérrez dan Plisetskaya, 1994;
Leibush et al., 1996; Caruso et al., 2008). Efek pengobatan insulin pada asupan makanan pada ikan
bagaimanapun bertentangan. Dengan demikian, dalam rainbow trout, pemberian IP insulin baik
mengakibatkan penghambatan (Librán Pérez et al., 2015a) atau aktivasi (Polakof et al., 2008a; Conde
Sieira et al., 2010b) dari asupan makanan, sedangkan pengobatan ICV tidak mempengaruhi asupan
makanan pada ikan lele (Silverstein dan Plisetskaya, 2000) tetapi menyebabkan penurunan trout
pelangi (Soengas dan Aldegunde, 2004). Efek anorektik dalam rainbow trout setuju dengan
peningkatan potensi anorexigenic (peningkatan CART dan penurunan kelimpahan mRNA NPY) yang
diamati dalam hipotalamus setelah perawatan insulin (Librán Pérez et al., 2015a). Selain itu,
pemberian insulin dalam rainbow trout menghambat sistem glukosensing tergantung pada GK
(Polakof et al., 2007a, 2008a; Conde-Sieira et al., 2010b) sedangkan tidak ada efek yang jelas dicatat
pada sistem penginderaan asam lemak (Librán-Pérez et al. ., 2015a).

Leptin

Berbagai bentuk leptin ada pada ikan, dengan bentuk utama, leptin A, menjadi kandidat yang paling
mungkin untuk pengaturan asupan makanan dan pensinyalan energi (Gorissen dan Flik, 2014).
Perlakuan dengan ikan atau leptin manusia rekombinan pada ikan biasanya menghasilkan respons
anorektik (De Pedro et al., 2006; Murashita et al., 2008; Kling et al., 2009; Vivas et al., 2011; Won et
al. ., 2012; Gong et al., 2016a). Tindakan anoreksigenik leptin ini tampaknya dimediasi oleh reseptor
leptin otak, terutama di hipotalamus (Kurokawa et al., 2008; Tinoco et al., 2012; Angotzi et al., 2016),
di mana leptin mengerahkan tindakan anorektiknya melalui regulasi ekspresi neuropeptida. Dengan
demikian, medaka yang kekurangan reseptor leptin menunjukkan peningkatan asupan makanan
disertai dengan peningkatan kelimpahan mRNA MPYa dan AgRP, dan penurunan kelimpahan mRNA
POMC (Chisada et al., 2014). Selain itu, injeksi ICV leptin mengurangi level mRNA NPY di hipotalamus
dan telencephalon ikan mas (Volkoff et al., 2003), dan di seluruh otak ikan mas (Li et al., 2010).
Pengobatan perifer dengan salmon leptin Al rekombinan dalam rainbow trout menginduksi
penurunan transien hipotalamus dan peningkatan level mRNA NPY dan POMC-Al, masing-masing
(Murashita et al., 2011). Selain itu, injeksi leptin sentral meningkatkan kadar mRNA CART-I dalam
hipotalamus ikan mas (Volkoff dan Peter, 2001a), dan kadar POMC-A1, A2 dan B, dan mRNA CART
dalam trout pelangi (Gong et al., 2016a). Di sisi lain, efek anorektik leptin juga terkait dalam trout
pelangi dengan aktivasi sistem glukosensing pusat (Aguilar et al., 2010, 2011). Tindakan leptin pada
pengaturan asupan makanan tergantung pada waktu pemberian hormon, menunjukkan
ketergantungan sirkadian efek anorigenigenik leptin (Vivas et al., 2011).

Dalam pengertian ini, leptin-al dan leptin-semua mRNA di hipotalamus ikan mas menunjukkan ritme
24 jam di bawah siklus terang-gelap dan kondisi makan terjadwal (Tinoco et al., 2014b). Peningkatan
post-prandial ekspresi hipotalamus dan hati leptin-al (Huising et al., 2006; Moen dan Finn, 2013;
Zhang et al., 2013) setuju dengan peran anorexigenik dari hormon ini pada ikan. Seperti yang
diharapkan untuk hormon anorexigenic, perubahan makan dan status gizi memodifikasi sistem
leptin pada ikan, tetapi respons yang berbeda terjadi tergantung pada rezim dan spesies makan.

Dengan demikian, ekspresi gen leptin atau kadar leptin yang bersirkulasi meningkat dengan
pembatasan makanan atau kelaparan, ketika cadangan energi menurun, dan menurun selama
refeeding pada beberapa spesies (Gorissen dan Flik, 2014; Johansson dan Björnsson, 2015), tetapi
tidak pada yang lain (Huising et al ., 2006; Tinoco et al., 2012). Ini, dan penelitian terbaru lainnya
(Chisada et al., 2014; Londraville et al., 2014; Salmerón et al., 2015; Jørgensen et al., 2016)
mendukung bahwa leptin pada ikan tidak boleh dianggap sebagai sinyal lipostat berbeda. untuk
mamalia. Dengan cara ini, KO ikan zebra untuk leptin menunjukkan keterlibatan leptin dalam
homeostasis glukosa tetapi tidak dalam adipostasis (Michel et al., 2016). Namun demikian,
keberadaan ikan paralog leptin yang berbeda terlibat secara berbeda dalam regulasi tentang sumber
daya energi dalam suatu spesies / jaringan dengan cara bergantung mungkin menjelaskan berbagai
hasil.

Hormon Gastrointestinal Ghrelin

Ghrelin adalah peptida yang sebagian besar disintesis dalam lambung atau ekivalennya dalam
spesies ikan tanpa perut (Kaiya et al., 2008), walaupun ekspresi gennya juga terdeteksi di lokasi
periferal lain dan di otak (Kojima et al., 1994; Unniappan et al., 2002; Feng et al., 2013). Beberapa
studi menunjukkan sel-sel endokrin di mukosa pencernaan sebagai situs sintesis utama ghrelin pada
ikan (Jönsson, 2013).

Ghrelin juga banyak diekspresikan dalam otak ikan, khususnya di hipotalamus (Jönsson dan
Holmgren, 2012; Sánchez-Bretaño et al., 2015b). Ghrelin membutuhkan asilasi pasca-translasi
(dikatalisasi oleh ghrelin O-acyltransferase, GOAT) sebelum mengikat pada reseptornya (Yang et al.,
2008). Karena tetraploidisasi yang dialami oleh beberapa spesies ikan, dua gen paralog reseptor
ghrelin dan empat atau delapan subtipe reseptor terdapat pada beberapa ikan (Kaiya et al., 2013).
Distribusi transkrip yang luas dari reseptor ini, dan khususnya kehadirannya di saluran pencernaan,
hati, area sensorik otak, dan hipofisis dapat mengindikasikan beberapa target untuk pengaturan
keseimbangan energi oleh hormon ini (Jönsson, 2013). Khususnya, subtipe GHS-Rla (khususnya yang
terlibat dalam keseimbangan energi, Kaiya et al., 2010) menunjukkan ekspresi padat dalam nukleus
hipotalamus diskrit, seperti nukleus resesus lateral, dalam mendukung peran oreksigenik dari sistem
kolinergik (Sánchez- Bretaño et al., 2015b).

Ghrelin merangsang pemberian makan pada semua spesies mamalia yang diteliti sejauh ini,
terutama melalui peningkatan pelepasan NPY dan AgRP (Patton dan Mistlberger, 2013). Namun,
efek orexigenic umum ini tidak begitu jelas pada ikan. Ghrelin adalah peptida orexigenic pada
banyak ikan (Miura et al., 2006; Kaiya et al., 2008; Picha et al., 2009; Kang et al., 2011; Jönsson,
2013; Penney dan Volkoff, 2014; Tinoco et al. ., 2014a).

Ghrelin merangsang pemberian makan pada semua spesies mamalia yang diteliti sejauh ini,
terutama melalui peningkatan pelepasan NPY dan AgRP (Patton dan Mistlberger, 2013). Namun,
efek orexigenic umum ini tidak begitu jelas pada ikan. Ghrelin adalah peptida orexigenic pada
banyak ikan (Miura et al., 2006; Kaiya et al., 2008; Picha et al., 2009; Kang et al., 2011; Jönsson,
2013; Penney dan Volkoff, 2014; Tinoco et al. ., 2014a). Namun, peptida ini memberikan aksi
anoreksigenik pada ikan nila (Peddu et al., 2009) dan keduanya anorexigenik (Jönsson et al., 2010)
dan orexigenic (Velasco et al., 2016a, b) efek dalam rainbow trout. Tindakan orexigenic dari ghrelin
dalam ikan emas dimediasi oleh aktivasi hipotalamus NPY (Miura et al., 2006) dan orexin-A (Miura et
al., 2007; Nisembaumetal., 2014b) mRNAviavagusnerve (Matsudaetal., 2006b), sebagai administrasi
perifer ghrelin tidak mengubah ekspresi mRNA NPY dalam hipotalamus ikan emas (Nisembaum et
al., 2014b). Menariknya, ekspresi ghs-r1 ghrelin receptor (Sánchez-Bretaño et al., 2015b) dan GOAT
(Blanco et al., 2016b) dalam nukleus hipotalamus yang juga mengekspresikan orexin-A dan NPY
dalam ikan emas memperkuat mekanisme yang disarankan untuk reaksi oreksigenik dari reaksi
ghrelin di masa lalu. Di lain pihak, penurunan pasca-makan dari kadar ghrelin yang bersirkulasi
(Unniappan et al., 2004) dan peningkatan prepylial dari asil-ghrelin yang bersirkulasi dan GOAT
(Blanco et al., 2016a) mendukung peran peptida ini sebagai inisiator makan di ikan emas. Dalam
kesepakatan dengan aksi ghrelin ini, hipotalamus rRekspresi reseptor gHsecretagog (sbGHSR-
1aandsbGHSR-1b) dicuci lebih tinggi dari pada makan burung laut (Zhang et al., 2008).

Selain efek ghrelin pada neuron pengatur makan di hipotalamus, beberapa penelitian menunjukkan
bahwa efek ghrelin pada asupan makanan juga dimediasi oleh motilitas gastrointestinal di pinggiran,
seperti pada ikan zebra (Olsson et al., 2008). Namun, ini bukan aturan pada ikan, karena ghrelin tidak
memodifikasi motilitas usus pada teleost lain (Kitazawa et al., 2012). Studi lokalisasi setuju dengan
kurangnya efek ghrelin pada motilitas usus karena sel mengekspresikan reseptor ghrelin tidak hadir
dalam lapisan otot usus (Sánchez-Bretaño et al., 2015b). Makanan dan status gizi adalah faktor
utama yang terlibat dalam pengaturan sistem kolinergik pada mamalia, tetapi ini kontroversial pada
ikan. Respon berbeda terhadap kekurangan makanan terjadi tergantung pada spesies, jaringan, dan
durasi kekurangan makanan. Dengan demikian, efek yang berbeda ditemukan pada pelepasan
ghrelin, ekspresinya dalam jaringan pusat dan perifer yang berbeda, dan aktivitas GOAT (Unniappan
et al., 2004; Jönsson et al., 2007; Fox et al., 2009; Hevrøy et al., 2011 ; Blanco et al., 2016b).
Efek pengobatan ghrelin pada sistem penginderaan nutrisi pusat dinilai dalam rainbow trout, dan
sistem glucosensing tampaknya diaktifkan oleh pengobatan ghrelin (Polakof et al., 2011c), efek yang
bertentangan dengan yang ditangani pada mamalia (Wang et al., 2008 ). Dalam perjanjian dengan
efek terkenal pada mamalia, sistem penginderaan asam lemak dihambat dalam rainbow trout oleh
ICV ghrelin treatment (Velasco et al., 2016a, b). Perubahan ini setuju dengan peningkatan
kelimpahan mRNA dari AgRP / NPY dan penurunan kelimpahan mRNA dari POMC-A1 / CART yang
diamati secara bersamaan (Velasco et al., 2016a, b).

CCK

CCK adalah anggota keluarga CCK-gastrin yang memberikan peran kunci dalam fisiologi pencernaan
vertebrata, termasuk ikan (Olsson dan Holmgren, 2011). Urutan mRNA parsial dan lengkap CCK
tersedia untuk sejumlah spesies ikan, dan CCK-like-ir hadir dalam usus dan sistem saraf dari
beberapa spesies teleost (Jönsson et al., 1987; Micale et al., 20122014; Ji et al., 2015). Peptida mirip
CCK adalah sinyal anorigenigenik yang kuat pada ikan (Himick dan Peter, 1994; Volkoff dkk., 2005;
Rubio dkk., 2008; MacDonald dan Volkoff, 2009; White et al., 2016). Selain itu, hormon-hormon ini
terlibat dalam banyak fungsi pencernaan dan homeostasis glukosa (Rajjo et al., 1988; Aldman dan
Holmgren, 1995; Einarsson et al., 1997; Polakof et al., 2011a; Tinoco et al., 2014b). CCK-8 mungkin
terlibat dalam perubahan musiman asupan makanan yang dialami oleh salmon (White et al., 2016),
dan eksperimen tantangan kelaparan mendukung aksi anorigenigenik CCK-8 pada ikan. Tingkat
ekspresi CCK mRNA menurun di otak dan usus setelah kelaparan pada spesies ikan yang berbeda
(Murashita et al. 2006; Feng et al., 2012; Ji et al., 2015), sedangkan CCK dilepaskan setelah makan di
usus (Aldman dan Holmgren, 1995). Mekanisme yang mendasari efek anorexigenic dari peptida
seperti CCK tidak diketahui, tetapi kurangnya efek setelah pemberian periferal pada ikan lele saluran
(Schroeter et al., 2015) menunjukkan bahwa tindakan anorexigenic terjadi di tingkat pusat. Interaksi
dengan regulator makan lainnya, sebagai ekspresi hipotalamus amylin, telah dijelaskan dalam ikan
mas (Thavanathan dan Volkoff, 2006), tetapi mekanisme yang terlibat tampaknya berbeda ketika
membandingkan administrasi perifer dan pusat (Hoskins dan Volkoff, 2012). Oleh karena itu, pola
distribusi diferensial subtipe reseptor CCK terdapat pada ikan mas dengan ekspresi subtipe CCKAR
yang tinggi di usus, sedangkan subtipe CCKBR sebagian besar diekspresikan dalam hipotalamus dan
lobus vagal (Tinoco et al., 2015). Akhirnya, pengobatan CCK-8 mengaktifkan kapasitas glukosensing
di hipotalamus dan otak belakang rainbow trout (Polakof et al., 2011a).

Hormon Gastrointestinal Lainnya

Gleptagon-like peptide 1 (GLP-1) tampaknya anorektik pada ikan (Silverstein et al., 2001; White et
al., 2016). Dalam rainbow trout pengobatan GLP-1 mengaktifkan sistem penginderaan glukosa
hipotalamus (Polakof et al., 2011b) secara paralel dengan perubahan kelimpahan mRNA dari
beberapa neuropeptida termasuk peningkatan nilai untuk CART dan POMC-Al dan penurunan nilai
untuk NPY (Polakof et al., 2011b) ).

Dan Peptida gastrointestinal lainnya juga menunjukkan sifat anorigenigenik pada ikan termasuk
peptida yang termasuk dalam keluarga peptida terkait gen kalsitonin, seperti peptida terkait gen
kalsitonin (CGRP), intermedin (atau adrenomedulin) dan amylin (atau pulau kecil polipeptida
amiloid). Peptida ini bertindak melalui reseptor seperti kalsitonin dan menunjukkan distribusi luas di
otak dan jaringan perifer pada ikan (Ogoshi et al., 2003; Martínez-Álvarez et al, 2008). MRNA CGRP
secara luas diekspresikan dalam sistem saraf pusat dan perifer, intermedin-ir hadir di otak, hipofisis,
dan sebagian besar jaringan perifer, termasuk pankreas endokrin (López et al., 1999). Amylin hadir
dalam tubuh Brockmann, sehingga menunjukkan bahwa sekali diproduksi di pinggiran diangkut ke
otak di mana ia memiliki aksi sentral (Westermark et al., 2002). Suntikan ICV dari ketiga peptida ini
dalam ikan mas menyebabkan penurunan asupan makanan (Martinez-Alvarez et al., 2009) yang
dimediasi di tingkat pusat melalui mekanisme yang tidak diketahui. Kehadiran serat CGRP yang
menginervasi nukleus hipotalamus ventromedial (Batten Cambre, 1989) mendukung efek langsung
pada hipotalamus yang mungkin dalam cara parakrin atau autokrin (Martinez-Alvarez et al., 2009).

INTEGRASI HYPOTHALAMIC INFORMASI SIRKADIA

Pemberian Jam Hipotalamus dan Sirkadian Periferal menunjukkan pola ritmis dalam penyebaran
ikan yang luas (Madrid et al., 2001), yang terjadi secara berkala melalui siklus cahaya / gelap 24 jam,
tetapi ritme makan pasang-surut, bulan dan musiman juga telah dideskripsikan di beberapa spesies
(López Olmeda dan Sánchez-Vázquez, 2010). Ritme pemberian makan ini, sebagaimana banyak
aspek lain dari metabolisme energi dan keseimbangan homeostatis, dikoordinasikan oleh sistem
sirkadian yang terpelihara secara filogenetik, yang menghasilkan waktu internal yang memungkinkan
hewan untuk mengantisipasi variasi siklus lingkungan dan endogen, dan kemudian, mempersiapkan
fisiologi untuk masa mendatang. tantangan. Dalam organisasi fungsional sistem sirkadian, beberapa
jam endogen, disinkronkan dengan isyarat lingkungan dan endogen, menghasilkan ritme internal
yang hampir 24 jam (Albrecht, 2012). Hipotalamus memainkan peran penting dalam sistem
ketepatan waktu sirkadian vertebrata, bertindak sebagai jaringan saraf integratif. Pada mamalia,
struktur bilateral dalam hipotalamus anterior, nukleus suprachiasmatic (SCN), adalah nukleus
berirama otonom yang menggerakkan ritme sirkadian yang jelas dalam perilaku dan fisiologi,
termasuk asupan makanan (Partch et al., 2014). SCN dibentuk oleh kelompok-kelompok neuron yang
saling berhubungan dengan mekanisme jam molekuler individu di dalam setiap sel yang berfungsi
sebagai osilator otonom, dan kopel antar sel di antara sel-sel individu ini sangat penting untuk
koordinasi ritmeitas endogen dan output ke jaringan hilir (Evans dan Gorman , 2016). Jam neuron
tambahan juga hadir dalam ARC, hipotalamus ventromedial, dan hipotalamus dorsomedial, dan
dalam berbagai jaringan perifer, termasuk hati, jaringan adiposa, adrenal dan otot (Dibner et al.,
2010). Pada mamalia, diterima secara luas bahwa koordinasi internal ritme sirkadian dibentuk oleh
sinyal temporal yang disediakan oleh master SCN ke nuklei hipotalamus dan organ periferal lainnya
melalui berbagai jalur langsung dan tidak langsung yang membentuk jaringan osilator. Hipotalamus
ikan juga mengandung osilator sirkadian (Velarde et al., 2009; Patiño et al., 2011; Vatine et al., 2011;
Idda et al., 2012; Martin-Robles et al., 2012; Nisembaum et al., 2012 ; Vera et al., 2013), tetapi belum
ada master clock yang diidentifikasi. Sebaliknya, relevansi fungsional jam endogen dalam berbagai
jaringan ikan mendukung keberadaan beberapa jaringan osilator endogen di otak (hipotalamus,
diencephalon, pineal, retina, tektum optik, hipofisis) dan perifer (hati, usus, kelenjar) , kepala ginjal)
lokasi (Isorna et al., 2017). Ringkasan komponen utama dalam organisasi sirkadian ikan ditunjukkan
pada Gambar 3.

Molekul kunci yang membentuk inti fungsional jam osilator sirkadian berkelanjutan sangat
dilestarikan dari invertebrata menjadi mamalia, termasuk ikan (Partch et al., 2014), meskipun
perbedaan penting ditemukan pada ikan sehubungan dengan jumlah tambahan salinan gen jam.
dihasilkan dari duplikasi genom spesifik teleost 3R.
Generasi osilasi sirkadian seluler didasarkan pada loop umpan balik transkripsi / translasi
autoregulasi 24 jam dari sekumpulan gen jam (Ko dan Takahashi, 2006). Protein BMAL1, CLOCK dan
analog NPAS2-nya bertindak sebagai aktivator transkripsional melalui urutan Ebox yang mendorong
ekspresi gen yang dikendalikan jam, beberapa di antaranya menyandikan penekan protein jam inti
lainnya (PER dan CRY). Protein PER dan CRY ini membentuk kompleks yang ditranslokasi ke nukleus
di mana mereka ditutup ekspresi mereka sendiri dengan menghapus CLOCK (NPAS2) / BMAL1
kompleks, mendefinisikannama natiativeloop. Beberapaforcinglloop dibentuk
olehorphannucleareceptorsdari keluargaREV-ERBαβ dan RORα-β, untuk memodulasi transkripsi
ritme Bmal1, Npas dan clock .Studi terbaru menunjukkan bahwa osilasi dalam ekspresi gen jam
sejajar dengan peristiwa kritis remodeling kromatin.

Memberi Makan sebagai Petunjuk Entrainment untuk Jam Circadian

Siklus terang / gelap adalah sinyal yang paling efektif yang masuk ke jam sirkadian otak (Schibler et
al., 2015). Namun, isyarat terkait makanan, termasuk waktu makan, input nutrisi, siklus makan /
puasa dan komposisi makanan adalah sinkronisasi utama jam periferal. Osilator yang disebut
makanan-entrained seperti itu memberi hewan keuntungan adaptif dari mengantisipasi makanan
periodik dalam periode sirkadian entrainment (Stephan, 2002; Mendoza, 2006). Osilator makanan-
entrained merupakan dasar dari aktivitas antisipatif makanan, peningkatan aktivitas lokomotor yang
terjadi sesaat sebelum waktu makan untuk mengantisipasi makanan harian yang dapat diprediksi.
Aktivitas ini dibuktikan pada ikan (López-Olmeda dan Sánchez-Vázquez, 2010; Feliciano et al., 2011;
Vera et al., 2013) dan mamalia (Mistlberger, 2009), dan tampaknya independen terhadap SCN
hipotalamus pada mamalia ( Stephan, 2002) dan jam hipotalamus di ikan (Velarde et al., 2009).
Sampai saat ini, kontrol endogen dari aktivitas antisipasi makanan sebagian besar tidak diketahui,
tetapi penelitian terbaru menunjukkan bahwa beberapa hormon orexigenic, seperti ghrelin, dapat
terlibat baik dalam ikan (Nisembaum et al., 2014b) dan pada mamalia (Patton dan Mistlberger,
2013). Lokasi osilator makanan-entrained belum pasti. Jam neuronal disinkronkan makan disarankan
untuk tinggal di hipotalamus ventromedial dan dorsomedial (Acosta-Galvan et al., 2011), atau
bahkan di daerah otak extrahypothalamic termasuk nucleus accumbens dan amygdala pada
mamalia. Pencarian dan identifikasi jam yang diberi makan adalah subjek topikal di dalam ikan, dan
keduanya, periferal (Nisembaum et al., 2012; SánchezBretaño et al., 2015a) dan otak (Feliciano et al.,
2011; Vera et al., 2013) ; Sánchez-Bretaño et al., 2015b) adalah target yang mungkin. Beragam
kompleksnya lokasi osilator ini membutuhkan organisasi fungsional di antara respons yang
dikoordinasi, dan data terkini menunjukkan bahwa isyarat gizi dapat bertindak sebagai pemberi
waktu (Dattolo et al., 2016).

Asupan makanan adalah agen penyetabil fase yang kuat untuk jam periferal dan sentral, dengan
memberikan sejumlah ritme terbuka pada hewan. Mekanisme molekuler yang mendasari pemberian
makan masih belum diketahui. Pada mamalia, makan memodifikasi fase osilasi molekuler di ARC dan
inti hipotalamus dorsomedial secara independen pada SCN hipotalamus (Feillet et al., 2008). Pada
ikan, jadwal pemberian makan setiap hari menyinkronkan ritme dari pusat (hipotalamus dan optic
tectum) dan gen jam perifer (usus dan hati) (Feliciano et al., 2011; Nisembaum et al., 2012; Vera et
al., 2013). Sifat dari sinyal endogen yang terkait dengan pemberian makan yang mungkin dapat
mengatur ulang jam periferal belum sepenuhnya dikarakterisasi, tetapi metabolit, sensor nutrisi,
hormon, dan mungkin sinyal neuronal yang ditransmisikan dari daerah penginderaan nutrisi ke
organ periferal adalah kandidat yang baik.

Sinyal Metabolik dan Jam Circadian

 Sistem sirkadian mengontrol ekspresi gen esensial tak terhitung jalur metabolik (Ribas-
LatreandEckel-Mahan, 2016), tetapi, pada gilirannya, dapat disinkronkan oleh masing-masing sektor,
menghasilkan hubungan dua arah antara jam sirkadian dan sinyal metabolisme (Challet, 2013).

Hanya sedikit yang diketahui tentang bagaimana komponen diet tertentu dapat memodulasi jam
sirkadian, meskipun tampaknya ketersediaan periodik dari nutrisi yang bersirkulasi akan
meningkatkan pengaturan ulang yang bergantung pada jaringan sirkadian perifer dan sentral (Asher
dan Sassone-Corsi, 2015). Dalam konteks ini, ARC adalah target penting untuk umpan balik
metabolik tersebut (Uchida et al., 2016). Populasi tertentu dari neuron dalam ARC menunjukkan
ritme dalam mamalia (Ellis et al., 2008), dengan ritme sirkadian dari PER2 in vitro (Guildingetal.,
2009). Modulasi sirkadian dari ARCneurons dengan sirkulasi metabolit mendukung waktu aktivasi
pusat informasi sensorik metabolik (Van, et al., 2008). den Top dan Spanswick, 2006). Fakta bahwa
ARC juga dapat memengaruhi fungsionalitas SCN (Yi et al., 2006), menunjukkan bahwa interaksi
timbal balik ARC-SCN ini penting untuk mempertahankan pola sirkadian metabolik yang seimbang.

Sensor nutrisi berkembang sebagai sinyal yang memberi waktu dengan mengerahkan tindakan yang
berbeda pada jam sirkadian. Ini adalah kasus AMPK, diatur oleh glukosa dan asam lemak, yang
secara langsung mengatur protein CRY (Lamia et al., 2009), CREB, glikogen sintase kinase 3 beta,
PPAR, dan keadaan redoks (Oosterman etal., 2015; Ribas -LatreandEckel-Mahan, 2016) .Satu
hubungan yang menarik antara penginderaan status energi seluler dan jam sirkadian adalah kontrol
ekspresi gen jam dan deasetilasi protein jam oleh sirtuins (SIRT), a (NAD +) - kelas dependen III dari
histone deacetylases yang ditandai dengan baik oleh banyak efek mereka pada metabolisme
intraseluler. Khususnya, SIRT1 dan SIRT6 membangun hubungan fungsional antara metabolisme
seluler dan fisiologi jam sirkadian pada mamalia (Masri et al., 2014; Orozco-Solis et al., 2015).
Aktivitas SIRT1 berfluktuasi melalui siklus makan / puasa (Cakir et al., 2009) dan terlibat dalam
kontrol siklik kofaktor dan peptida jam sirkadian dengan mendeasilasi BMAL1 dan PER2 dalam hati
(Nakahata et al., 2008) dan mengaktifkan alat pacu jantung hipotalamus SCN pada tikus (Chang dan
Guarente, 2013). Ekspresi yang tinggi dari enzim ini dalam hipotalamus ventromedial mendukung
peran area otak ini dalam memonitor sinyal metabolik melalui SIRT1, setidaknya pada tikus.
Menariknya, neuron ventromedial ini mengekspresikan proyek SIRT1 neuron POMC di ARC, dan
menginervasi kulit terluar SCN, memberikan dasar untuk mengintegrasikan dan mengkomunikasikan
sinyal metabolik dalam hipotalamus (Orozco-Solis et al., 2015). SIRT6 tampaknya terlibat dalam
sintesis siklik lipid dan karbohidrat (Masri et al., 2014), yang dapat mencerminkan respons yang
berbeda terhadap asupan nutrisi yang berbeda. Apakah sensor molekuler ini memodulasi otak dan
jam periferal di dalam ikan masih harus dijelaskan. Studi kelayakan dalam pelatihan ini membahas
perubahan tingkat kelimpahan mRNA SIRT-1 secara paralel dengan fungsi sistem penginderaan asam
lemak (Velasco et al., 2016a, b). Signifikansi yang jelas adaptif dari jam sirkadian entrainment oleh
status gizi didukung di ikan oleh ritme terkait makan didorong oleh sistem sirkadian dalam enzim
pencernaan (Vera et al., 2007; Montoya et al., 2010; Nisembaum et al., 2014b ). Selanjutnya,
perubahan dijelaskan dalam parameter yang berkaitan dengan metabolisme glukosa, asam lemak,
dan asam amino di otak (Polakof et al., 2007c) dan jaringan perifer (Polakof et al., 2007d; juga
mendukung keterlibatan status gizi.

Sinyal Endokrin dalam Pelatihan Jam Circadian Telah diterima secara luas bahwa ritme endokrin
harian adalah hasil dari sistem sirkadian, tetapi laporan baru-baru ini menunjukkan bahwa beberapa
hormon dapat bertindak sebagai input dalam pensinyalan waktu dari jam hipotalamus dan periferal
(Challet, 2015; Coomans et al., 2015).
Ghrelin mungkin terbukti sebagai sinyal endokrin yang berpartisipasi dalam integrasi sinyal
gastrointestinal oleh jam pusat. Ekspresi ritmis dari transkripsi ghrelin dalam hipotalamus, hipofisis
dan usus (Sánchez-Bretano et al., 2015b), dan variasi periprandial dalam plasma ikan mas (Blanco et
al., 2016a), dan dalam hipotalamus ikan nila, zebrafish dan ikan mas ( Peddu et al., 2009; Blanco et
al., 2016b) menunjukkan bahwa ghrelin dapat berfungsi sebagai output dari osilator yang diatur
makanan, reseptor Ghrelin secara luas diekspresikan dalam otak ikan (Chen et al., 2008; Sánchez-
Bretaño et al. , 2015b), termasuk daerah hipotalamus yang terlibat dalam integrasi kontrol asupan
makanan, serta wilayah preoptik dan inti periventrikular anterior (Kaiya et al., 2010; Sánchez-
Bretaño et al., 2015b). Ekspresi gen jam di daerah hipotalamus ini (Mazurais et al., 2000; Sánchez-
Bretaño et al., 2015c) dan induksi per gen oleh ghrelin (Nisembaum et al., 2014b) mendukung peran
ghrelin sebagai input dari jam yang dibatasi makanan. Penelitian in vivo (Nisembaum et al., 2014b)
dan in vitro (Sánchez-Bretano et al., 2016b) yang dilakukan pada ikan mas memperkuat peran
ghrelin dalam pemberian makan dan pensinyalan terkait metabolisme pada jam hipotalamus dan
hati. Selain itu, beberapa laporan menunjukkan bahwa hormon ini juga dapat berpartisipasi dalam
regulasi aktivitas antisipatif makanan pada ikan mas, karena memodifikasi aktivitas alat gerak
(Matsuda et al., 2006a), dan aktivitas alat gerak ini diblokir oleh antagonis ghrelin (Nisembaum et
al. , 2014b).

Sistem orexin / hypocretin terlibat dalam koordinasi fungsi sehari-hari berirama, seperti memberi
makan dan keseimbangan energi pada ikan (Matsuda et al., 2012a). Mengingat peran orexigenic dari
regulator ini dan efek stimulasinya pada ritme aktivitas sehari-hari tanpa adanya input lain
(Nisembaum et al., 2014a), kemungkinan peran sistem orexin dalam fisiologi area otak tertentu yang
terlibat dalam asupan makanan dan regulasi sirkadian menarik. Serat Orexin ditemukan di beberapa
osilator pusat, seperti pineal dan SCN, dan daerah otak lainnya yang terkait dengan pengaturan
siklus aktivitas / istirahat (Wong et al., 2011; López et al., 2014). Sebagai aturan, orexins memberikan
efek rangsang pada berbagai inti otak dengan pengecualian hiperpolarisasi langsung sel jam di SCN
pada malam hari (Belle et al., 2014).

Sistem orexin berada di bawah kendali jam molekuler, karena neuron orexin yang diproyeksikan ke
dalam pineal menunjukkan ritme harian sirkadian yang digerakkan oleh jam (Appelbaum et al.,
2010), dan variasi harian dalam ekspresi hipotalamus orexin dalam ikan emas yang terkait dengan
jam osilasi gen (Hoskins dan Volko 2012, 2012). Namun demikian, penelitian terbaru menunjukkan
bahwa sistem peptidergik ini juga bertindak sebagai input untuk jarum jam. Khususnya, peptida ini
tampaknya memainkan peran penting dalam antisipasi asupan makanan pada ikan, karena
administrasi pusatnya mengatur per gen dalam jam hipotalamus (pusat) dan foregut (perifer)
(Nisembaum et al., 2014a). Induksi per gen oleh orexin, seperti yang diproduksi ghrelin,
mempertanyakan keberadaan sinergi antara kedua regulator orexigenic dalam tindakan mereka
pada jam yang ditentukan makanan. Glukokortikoid memperlihatkan ritme harian yang kuat dalam
vertebrata termasuk ikan. Irama harian kortisol adalah keluaran yang jelas dari sistem sirkadian,
yang disinkronkan dengan siklus makan-puasa dan makan waktu ikan (Isorna et al., 2017). Namun,
sedikit yang diketahui tentang kemungkinan peran glukokortikoid sebagai input ke sistem sirkadian
dalam ikan. Laporan terbaru dalam ikan emas menunjukkan bahwa kortisol menginduksi ekspresi
per1a dan per1b, dan menekan elemen positif (bmal1a dan jam) dalam jarum jam hati (Sánchez-
Bretaño et al., 2016a). Menariknya, aksi kortisol semacam itu pada hati, salah satu jarum jam perifer
yang paling sensitif, mengaitkan entrainment dari jam yang diatur oleh makanan oleh sinyal
metabolik dan hormon.
INTEGRASI HYPOTHALAMIC FAKTOR LAINNYA

Stres Respon stres endokrin pada ikan dimediasi oleh sel chromaffin hipotalamus-simpatis dan kapak
HPI. Aktivasi kedua sistem mengembalikan homeostasis dengan memobilisasi bahan bakar untuk
membuat energi tersedia untuk mengatasi peningkatan permintaan metabolisme (Wenderlar Bonga,
1997; Mommsen et al., 1999). Gangguan perilaku makan adalah fitur umum dari respon perilaku
terhadap stres pada ikan (Bernier dan Peter, 2001; Bernier, 2006). Aktivasi HPI sebagai respons
terhadap stres melibatkan sintesis faktor pelepasan kortikotropin (CRF) dalam neuron di area
preoptik SSP yang, pada gilirannya, merangsang pelepasan hormon adrenokortikotropik (ACTH) dari
sel-sel kortikotropik dalam adenohipofisis. ACTH mengikat MC2R di permukaan sel-sel interrenal dari
ginjal kepala untuk merangsang pelepasan glukokortikoid ke dalam darah (Wenderlar Bonga, 1997;
Mommsen et al., 1999). Kortisol, glukokortikoid utama pada ikan memediasi banyak efek stresor
pada proses metabolisme dan perilaku (Barton, 2002; Bernier, 2006; Aluru dan Vijayan, 2009).

Di otak ikan, CRF banyak diekspresikan dalam struktur telencephalic dorsal tetapi juga di daerah
preoptik dan hipotalamus umbi ikan zebra (Alderman dan Bernier, 2007). Administrasi ICV
menginduksi pengurangan dosis tergantung pada tingkat asupan makanan pada ikan mas (De Pedro
et al., 1993; Bernier, 2006) yang dikembalikan dengan injeksi antagonis reseptor (De Pedro et al.,
1997; Bernier dan Peter, 2001 ). Ikan mas diobati dengan antagonis glukokortikoid atau inhibitor
sintesis kortisol, menampilkan peningkatan level otak CRF mRNA dan mengurangi makan, yang lagi-
lagi dapat dipulihkan oleh antagonis reseptor CRF (Bernier dan Peter, 2001). Disarankan bahwa CRF
adalah transduktor fisiologis utama efek stres pada asupan makanan pada ikan (Bernier, 2006).

Selain itu, CRF tampaknya juga mengatur efek sosial karena peningkatan ekspresinya bertanggung
jawab atas berkurangnya tingkat pemberian pakan pada ikan bawahan (Doyon et al., 2003).

Studi terbaru menunjukkan bahwa MC4R mampu mengikat ACTH dengan adanya protein aksesori
reseptor melanocortin 2 di ikan zebra. Selain itu, administrasi ACTH menghambat asupan makanan
di ikan zebra tetapi hanya pada hewan yang membawa salinan fungsional MC4R (Agulleiro et al.,
2013). Bersama-sama dengan produksi ACTH di otak ikan mas (Metz et al., 1994) ini menunjukkan
bahwa ACTH juga dapat mengubah informasi stres menjadi sirkuit pemberian makan di bagian hilir
sistem melanocortin. Selain itu, MCAR sangat diekspresikan dalam neuron magnoseluler di daerah
preoptik di mana CRF disintesis sehingga menunjukkan bahwa melanokortin pusat dapat
memodulasi aktivitas neuron CRF (Cerdá-Reverter et al., 2003a; Sánchez et al., 2009).

Kondisi stres tidak hanya mengatur CRF dan jalur melanokortinergik pada ikan karena aktivitas
banyak sistem sentral lainnya bervariasi dengan kondisi stres dan / atau peningkatan pensinyalan
glukokortikoid. Perubahan aktivitas sistem monoaminergik sentral termasuk sistem serotoninergik
dan dopaminergik terjadi setelah kondisi stres. Sistem monoaminergik sentral ini dapat memainkan
peran kunci dalam integrasi informasi selama eksposisi ke stressor tetapi juga dalam mengatur
respon stres terkoordinasi (Lanfumey et al., 2008). Studi dalam rainbow trout menunjukkan bahwa
tingkat keparahan stressor mampu menghasilkan respon stres terukur, tetapi tingkat pusat
serotonin tidak secara gradual menunjukkan bahwa beberapa sistem lain harus mengintegrasikan
besarnya respon stres (Gesto et al., 2015) . Pengobatan kronis dengan fluoxetine (inhibitor serotonin
merebut kembali) mampu mengurangi kadar kortisol seluruh tubuh dan menampilkan efek ansiolitik
dalam ikan zebra (Egan et al., 2009) tetapi, sebaliknya, stres akut memicu peningkatan aktivitas
serotoninergik dan dopaminergik yang cepat di otak depan rainbow trout (Gesto et al., 2013).
Dengan demikian, baik dopamin (Leal et al., 2009) dan serotonin (Ortega et al., 2013) menghambat
asupan makanan pada ikan yang mendukung jalur dopaminergik dan serotoninergik sebagai substrat
neuroanatomik untuk integrasi efek stres pada jalur perilaku yang mengatur asupan makanan.

Pengurangan asupan makanan yang diamati dalam menanggapi stres pada ikan juga bisa
berhubungan dengan perubahan kemampuan sistem penginderaan gizi untuk memodulasi asupan
makanan. Dalam rainbow trout, stres kronis menyebabkan penyesuaian kembali dalam aktivitas
mekanisme glukosensing hipotalamus (Conde-Sieira et al., 2010a; Otero Rodiño et al., 2015).
Penyesuaian kembali menghasilkan ketidakmampuan ikan untuk mengimbangi perubahan asupan
makanan mereka dari kadar glukosa yang beredar seperti yang diamati pada ikan yang tidak stres.
Respon kelimpahan mRNA hipotalamus dari CART, POMC, dan NPY terhadap glukosa berubah dalam
kondisi stres (Conde Sieira et al., 2010a; Otero-Rodiño et al., 2015). CRF mungkin terlibat dalam
mekanisme melalui mana stres mempengaruhi kontrol asupan makanan (Evans et al., 2004;
McCrimmon et al., 2006).

Dengan demikian, pengobatan CRF dari rainbow trout hypothalamus in vitro mekanisme
glukosensing yang disesuaikan kembali (Conde-Sieira et al., 2011) dengan cara yang mirip dengan
yang diamati dalam kondisi stres (Conde-Sieira et al., 2010a).

Orexins Orexins / hypocretins adalah neuropeptida yang termasuk dalam famili gen incretin peptida
dan terlibat dalam banyak proses fisiologis ikan, termasuk pemberian makan, penggerak / restikes
dan reproduksi (Wong et al., 2011). Pengkodean sekuens cDNA untuk preproorexin dalam ikan
mengandung orexin A dan orexin B, dengan tingkat homologi yang tinggi dengan orexin lain dalam
vertebrata (Kaslin et al., 2004). Orexins hadir dalam banyak spesies ikan dengan distribusi luas.
Dengan demikian, tubuh ir-sel orexin, preproorexin mRNA, dan protein orexin berlimpah di
hipotalamus dan area preoptik dari sebagian besar spesies yan Orexins merangsang asupan
makanan di semua ikan yang diteliti sejauh ini. Studi sebelumnya menunjukkan efek ini dalam ikan
emas (Volko ff et al., 1999; Facciolo et al., 2011; Matsuda et al., 2012a), dan ikan zebra (Novak et al.,
2005; Yokobori et al., 2012). Saat ini, ia secara umum diterima sebagai regulator regulator valuta
asing (Hoskins dan Volko, 2012; Matsuda et al., 2012a; Penney dan Volko, 2014). Stimulasi nafsu
makan oleh suntikan orexin pada banyak spesies yang diteliti konsisten dengan peningkatan level
ekspresi mRNA otak preproorexin yang ditampilkan setelah masa istirahat makanan yang tersisa
(Novaketal., 2005; Abott dan Volko 2011, 2011; Volko ff, 2014). Pada ikan emas, keberadaan orexin-
like-ir di nuclealamus nucleus recessus lateralis diinduksi oleh kondisi puasa (Nakamachi et al.,
2006). Stimulasi sistem hipotalamus orexin ini dengan puasa menunjukkan bahwa peptida ini
berperan dalam regulasi jangka panjang pemberian makan ikan. Dengan demikian, perubahan
periprandial jangka pendek dalam ekspresi orexin terjadi pada ikan. Ekspresi Orexin di otak
meningkat 1 jam sebelum waktu makan yang dijadwalkan di ikan gua buta Meksiko (Wall and Volko
2013, 2013); dan ekspresi preproorexin hipotalamus memuncak sekitar waktu makan, dan
berkurang setelah makan di cod Atlantik (Xu dan Volko ff, 2007) dan kerapu jeruk (Yan et al., 2011).
Hasil ini menunjukkan bahwa orexin mungkin merupakan sinyal sebelum pasokan makanan dalam
kondisi makan yang dijadwalkan. Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahwa orexin-A meningkatkan
aktivitas alat gerak di ikan emas (Nakamachi et al., 2014), dan menyinkronkan aktivitas alat gerak di
ikan emas yang dikelola di bawah 24 L dan kondisi puasa (Nisembaum et al., 2014a), yang
memungkinkan penulis untuk menunjukkan bahwa orexin dapat memediasi aktivitas penggerak
lokomotor berdasarkan jadwal makan di teleost ini. g sejauh ini dipelajari (Volko, 2015), area yang
terkait dengan kontrol asupan makanan di ikan.

Sistem Orexin adalah target yang baik untuk menyelidiki kemungkinan interaksi di antara regulator
asupan makanan. Administrasi pusat orexin meningkatkan ekspresi NPY hipotalamus dalam ikan
emas (Volko Peter dan Peter, 2001b; Nisembaum et al., 2014a), dan pada ikan kerapu bintik oranye
(Yan et al., 2011). Desensitisasi sistem orexin dengan pengobatan dengan dosis tinggi orexin A
menghasilkan penurunan pemberian makan yang diinduksi NPY (Volko Peter dan Peter, 2001b),
sementara pemblokiran reseptor NPY mengurangi pemberian makan yang disebabkan oleh orexin A
(Kojima et al., 2009). Selain itu, co-administrasi ICV dari orexin-A dan NPY menghasilkan efek
oreksigenik sinergis dalam ikan emas (Volko ff dan Peter, 2001b; Volko ff et al., 2003). Dengan
demikian, saling ketergantungan fungsional mungkin ada antara orexin-A dan NPY dalam stimulasi
asupan makanan. Di sisi lain, ICV orexin-A treatmentstimulatedghrelinmRNA1hpost-injectioning
foregut ikan foregut. Ini setuju dengan peningkatan ghrelin diencephalic yang diinduksi oleh orexin-A
dalam teleost ini (Miura et al., 2007), dan menunjukkan bahwa interaksi antara kedua peptida ini
terjadi tidak hanya ke dalam hipotalamus, tetapi juga menunjukkan komunikasi otak-usus.
Neuroanomikatifmendukungproses interaksi di atas yang dijelaskan di antara orexin-A dan peptida
pengatur nafsu makan lainnya, seperti NPY dan ghrelin (Volko ff et al., 2003; Miura et al., 2007).
Studi terbaru menunjukkan peran tirosin hidroksilase dalam pengaturan asupan makanan dan
aktivitas lokomotor di vertebrata (Wall dan Volko ff, 2013). Peningkatan level ekspresi mRNA enzim
ini yang diinduksi oleh puasa atau orexin dalam ikan gua dapat menunjukkan keterlibatan
katekolamin dalam aksi orexin.

Hormon Konsentrat Melanin (MCH)

Hormon konsentrat melanin (MCH) dikarakteristikkan dalam chum salmonasacirculating-

cyclicheptadecapeptide involvedincolorwarna perubahan (Kawauchi et al., 1983). MCH terutama
diproduksi di dalam thepalalyphypothalamus, disimpanuntukpribadiurita, dan dirilis di bawah
adaptasi dengan latar belakang berwarna terang (CerdáReverter dan Canosa, 2009). MCH adalah
faktor orexigenic kuat yang menginduksi penambahan berat badan pada mamalia (Qu et al., 1996).
Ikan, bagaimanapun, hasil yang bertentangan diperoleh, seperti pada ikan emas (Matsuda et al.,
2006c). Data yang dilaporkan dalam barfundunder menunjukkan peningkatan ekspresi KIA
hipotalamus setelah kekurangan makanan (Takahasi et al., 2004) dan peningkatan pertumbuhan
somatik setelah adaptasi latar belakang putih (Yamanome et al., 2005). Medaka transgenik yang
diekspresikan secara berlebihan menunjukkan warna tubuh yang lebih terang, tetapi perkembangan,
pertumbuhan, perilaku makan, dan reproduksi tidak jauh berbeda dari saudara kandung non-
transgenik (Kinoshita et al., 2001).

KESIMPULAN

Kami bertujuan dengan ulasan ini untuk menunjukkan kepada pembaca informasi yang ada tentang
jalan di mana ikan ini dapat mengintegrasikan informasi tentang metabolisme, endokrin, dan sifat
sirkadian untuk memperoleh respons asupan makanan yang terkoordinasi. Dibandingkan dengan
model mamalia, studi yang tersedia di ikan lebih terbatas sehingga kurangnya pengetahuan dalam
beberapa aspek penting dari integrasi hipotalamus. Dengan demikian, kita hampir tidak tahu tentang
bagaimana mekanisme yang mengatur asupan makanan beroperasi dalam jangka panjang karena
informasi yang tersedia di ikan mengacu pada mekanisme yang beroperasi pada periode jangka
pendek. Tidak adanya pengetahuan juga relevan dalam hal mengkarakterisasi inti spesifik
hipotalamus yang terlibat dalam proses integrasi informasi serta dalam hubungan antara sel-sel
dalam inti tersebut. Dengan cara ini, hampir semua penelitian yang tersedia di ikan menilai seluruh
hipotalamus, dan ini dapat menyebabkan perbedaan dalam jumlah dan jenis neuron yang dinilai.
Keragaman besar spesies ikan tidak tercakup secara memadai dalam studi yang tersedia, yang dalam
beberapa kasus (kontrol metabolik) bergantung pada beberapa spesies. Kemungkinan keberadaan
dan berfungsinya sistem penginderaan asam amino dalam ikan, serta penjelasan jalur pensinyalan
yang menghubungkan aktivitas sensor dengan sektor yang mengendalikan homeostasis juga
merupakan pertanyaan terbuka yang menuntut penelitian lebih lanjut. Bahkan dalam mekanisme
jangka pendek yang sebanding dengan yang diketahui pada mamalia mengenai keberadaan neuron
yang terlibat, adanya sistem penginderaan nutrisi dan efek modulasi hormon, respon spesifik yang
diperoleh tidak identik dengan yang diamati pada mamalia. Dalam beberapa kasus, perbedaan-
perbedaan ini mungkin berhubungan dengan studi terbatas yang tersedia pada ikan yang
menghalangi kami untuk merumuskan hipotesis yang jelas. Selain itu, faktor-faktor lain mungkin
terlibat, dan kita hanya bisa berspekulasi tentang beberapa di antaranya. Misalnya, aktivasi sistem
penginderaan asam lemak pada hipotalamus mamalia berhubungan dengan kapasitas termogenik
dari jaringan adiposa coklat (Contreras et al., 2016), yaitu, salah satu mekanisme yang terlibat dalam
termoregulasi yang tidak terdapat pada ikan. Dengan demikian, pengurangan pengeluaran energi
dalam ikan mungkin berhubungan dengan peraturan asupan makanan yang berbeda seperti yang
disarankan dalam ulasan baru-baru ini (Van de Pol et al., 2017). Alasan kedua mungkin berhubungan
dengan duplikasi gen yang ada dalam actinopterygians yang mengakibatkan beberapa isoform
neuropeptida, transporter, enzim, dll. Oleh karena itu, berbagai subfungsi atau fungsi yang berbeda
dapat dikaitkan dengan perbedaan isoform di ikan, dan ini mungkin menjelaskan beberapa efek yang
berbeda pada ikan. hormon ketika membandingkan ikan dan mamalia, tetapi ini telah dievaluasi
hanya dalam beberapa kasus. Alasan ketiga mungkin berhubungan dengan fakta bahwa karena ikan
hidup di berbagai habitat, mereka juga menampilkan banyak adaptasi spesifik seperti yang terkait
dengan perilaku makan. Kebiasaan makan ikan (karnivora, omnivora atau herbivora) mungkin
bertanggung jawab atas perbedaan spesifik dalam morfologi saluran pencernaan dan fungsi hormon,
dan ini bisa bertanggung jawab (paling tidak sebagian) dari perbedaan yang diamati ketika
membandingkan respons di antara masing-masing spesies. arecarnivorous, yang berbeda dengan
model mamalia yang diteliti sejauh ini (hampir semua spesies spesies herbivora / herbivora). Oleh
karena itu, beberapa perbedaan dalam peraturan asupan makanan mungkin berhubungan dengan
fakta ini. Namun, ini mungkin tidak begitu sederhana karena data langka yang tersedia di mamalia
karnivora (Batchelor et al., 2011) juga menampilkan respons yang berbeda dibandingkan dengan
ikan karnivora. Penelitian yang dilakukan di lapangan dalam beberapa tahun terakhir memberikan
bukti untuk beberapa mekanisme yang terlibat, walaupun tentu saja diperlukan lebih banyak
penelitian, terutama untuk memastikan interaksi antara mekanisme regulasi yang berbeda serta
untuk membangun apa mekanisme umum intraseluler di mana informasi terintegrasi untuk
memperoleh respons asupan makanan. Penelitian yang sedang berlangsung dalam kelompok kami,
serta dalam banyak lainnya, akan memberikan tanggapan dalam waktu dekat.