Tirotoksikosis et causa Struma Difusa Toksik atau Grave’s Disease

I. Analisis Masalah
1. Ny. Rani, 42 tahun, datang ke RSMP dengan keluhan utama tangan sering
gemetar dan jantung berdebar-debar sejak 2 bulan yang lalu dan makin
bertambah sejak 1 minggu terakhir.
a. Bagaimana anatomi, fisiologi dan histologi organ yang terlibat?

Anatomi kelenjar tiroid

Kelenjar tiroid terletak di leher depan tepatnya di belakang otot-otot leher dan didepan
trachea. Memiliki 2 lobus yaitu lobus kanan dan kiri yang dihubungkan oleh isthmus.
Apex lobus menghadap ke atas sampai linea oblique cartilago thyroidea. Basis lobus
terletak di bawah setinggi cincin trachea ke 4 atau 5.
Arteri yang memperdarahi :
1. Arteri thyroidea superior, cabang dari a. carotis externa, berjalan
turun menuju ke apex lobus bersama dengan n. laryngeus externus.
2. Arteri thyroidea inferior, cabang dari truncus thyrocervicalis.
3. Arteri thyroidea ima (kadang-kadang), cabang dari a.
brachiocephalica atau arcus aorta.
Vena yang memperdarahi :
1. Vena thyroidea superior, akan bermuara ke vena jugularis interna.
2. Vena thyroidea media, akan bermuara ke vena jugularis interna.
3. Vena tyroidea inferior, menampung darah dari isthmus dan basis
 lobus.
Vena-vena di atas akan bermuara ke vena brachiocephalica sinistra di
dalam thorax.
Cairan limfe = nodi lymphodei cervicales profundi
Fisiologi
1. Mengatur laju metabolisme tubuh
2. Memegang peranan penting dalam pertumbuhan fetus khususnya
pertumbuhan saraf dan tulang
3. Mempertahankan sekresi GH dan gonadotropin
4. Efek kronotropik dan inotropik terhadap jantung yaitu menambah
kekuatan kontraksi otot dan meningkatkan output jantung
5. Merangsang pembentukan SDM
6. Mempengaruhi kekuatan dan ritme pernapasan sebagai kompensasi
tubuh terhadap kebutuhan oksigen akibat metabolisme
histologi
Kelenjar tiroid terdiri dari nodula-nodula yang tersusun dari folikel-folikel kecil
dipisahkan satu dengan yang lainnya oleh suatu jaringan penyambung. Sel-sel epitel
folikel merupakan tempat sintesis hormon tiroid dan mengaktifkan pelepasannya ke
dalam sirkulasi. Dua hormon utama yang dihasilkan folikel-folikel hormon tiroid
adalah tiroksin (T4) dan triyodotironin (T3). Kelenjar tiroid juga memiliki memiliki sel
C (Parafolikular) yang mensekresi kalsitonin.

b. Apa saja yang dapat menyebabkan tangan sering gemetar ?

Tangan gemetar dapat juga disebut tremor yaitu, gerakan osilasi pada satu atau bebera
pa sendi, akibat kontraksi dan relaksasi otot secara bergantian. Etiologi dari tremor da
pat dilihat berdasarkan klasifikasi berdasarkan frekuensi, amplitudo, posisi, dan bagia
n tubuh yang terkena;
1. Tremor fisiologis
Tremor fisiologi adalah tremor postural yang halus, cepat, dan
seringkali terlihat dalam keadaan ansietas. Tremor serupa juga dapat
terjadi pada keadaan hipertiroidisme, asupan alkohol atau kafein
berlebih, dan juga efek samping bronkodilator β-agonis.
2. Tremor esensial
Tremor esensial merupakan penyebab patologis paling umum dari
 gerakan tremor yang umumnya mengenai ekstremitas atas dan
kepala, melibatkan komponen postural dan gerakan. Hal ini
seringkali diturunkan secara autosomal dominan.
3. Tremor pada penyakit parkinson
Penyakit parkinson menyebabkan tremor lambat yang kasar, memburuk saat
istirahat namun berkurang dengan gerakan volunter. Umumnya terjadi pada
ekstremitas atas, biasanya asimetris dan tidak mengenai kepala
4. Tremor kepala terisolasi
Tremor kepala terisolasi biasanya bersifat distonia, dan dihubungkan dengan
postur leher yang abnormal seperti tortikolis (berputar kesatu sisi), anterokolis
(fleksi leher), atau retrokolis (ekstensi leher).
5. Tremor intensi
Tremor intensi adalah tremor yang menghilang saat istirahat namun menjadi
maksimal saat bergerak, dan biasanya diakibatkan oleh kerusakkan serebelar

c. Apa saja yang dapat menyebabkan jantung berdebar debar ?

1. Faktor dari luar. Contoh: pada caffeine, asap rokok dan alkohol.
2. Meningkatnya adrenalin
Contoh pada kondisi sakit, stress fisik dan stress psikologis.
3. Penyakit. Contoh pada keadaan hyperthyroidism, atherosclerosis, kelainan katup
jantung, penyakit jantung bawaan, dll.
4. Obat-obatan. Contoh pada penggunaan pseudoefedrin (pada obat flu), albuterol (pada
obat asma), amfetamin, cocaine dan golongan narkotik lainnya.
5. Pada kondisi fisiologis. Contoh pada wanita hami

d. Bagaimana patofisiologi jantung berdebar-debar pada kasus ?

Pada kasus ini jantung berdebar dikarenakan produksi hormone tiroid berlebih →
sekresi hormone tiroid ↑ berikatan dengan reseptor adrenergik (katekolamin)  Basal
metabolisme rate ↑ (peningkatan metabolik yang membuat laju produksi panas
meningkat)  pengunaan oksigen dan glukosa ↑, maka terjadi peningkatan oksigen
 vasokontrinsik  takikardi, ditambah dengan perangsangan jantung yang
menyebabkan kontraksilitas jantung ↑ aliran darah ↑  ↑ curah jantung  jantung
berdebar-debar.
 e. Mengapa keluhan makin bertambah sejak 1 minggu terakhir ?
Keluhan ini merupakan manivestasi dari grave disease, yaitu penyakit
autoimun dimana tubuh menghasilkan (TSI) suatu antibody yg sasarannya
adalah reseptor TSH di sel tiroid  menghasilkan hormon tiroid yang
berlebihan (hipertiroidisme)

f. Apa hubungan usia dan jenis kelamin dengan keluhan ?

Perempuan lebih sering terkena dibandingkan laki-laki dengan kisaran usia 30-60
tahun.

2. Keluhan disertai mudah lelah bila banyak beraktivitas, terkadang ada rasa
mengganjal saat menelan, keringat berlebihan, mata agak menonjol, mudah
merasa cemas dan mudah tersinggung. Ny. Rini tidak tahan pada cuaca panas
dan nafsu makan pasien meningkat namun tidak disertai peningkatan berat
badan.
a. Apa makna semua keluhan diatas ?
Makna dari keluhan ini merupakan manifestasi klinis dari penyakit grave.
Nafsu makan meningkat namun tidak disertai peningkatan berat badan, tidak tahan
cuaca panas, keringat berlebihan, mudah lelah = terjadi peningkatan metabolisme
energi dan peningkatan metabolisme panas. Rasa mengganjal saat menelan karena
pembesaran kelenjar tiroid akibat hiperplasi dan hipertropi. Mata agak menonjol
terjadi hipertiroid yang meyebabkan inflamasi retrobulbar. Mudah cemas dan mudah
tersinggung karena meningkatnya kepekaan reseptor beta terhadap katekolamin.

b. Bagaimana patofisiologi keluhan (mudah lelah sampai mudah

tersinggung) ?
1. Mudah lelah bila banyak beraktivitas
Hipertiroid → sekresi hormon tiroid ↑ dan berkaitan dengan reseptor adrenergik
(katekolamin) → ↑ saraf simpatis dan laju metabolisme basal dalam tubuh → energi
banyak terpakai (terutama beraktivitas) → mudah lelah
2. Rasa mengganjal saat menelan
Auitoimun → hipersekresi hormon tiroid → hipertiroid (↑ T3 dan T4) → hipertropi
dan hiperplasi sel-sel folikel glandula tiroid → pembesaran kelenjar tiroid (benjolan)
→ menekan esofagus → gangguan menelan
 3. Keringat berlebihan
Auitoimun → hipersekresi hormon tiroid → hipertiroid (↑ T3 dan T4) → ↑ laju basal
metabolisme tubuh serta ↑ aktivitas dari enzim Na +-K+ - ATPase → meningkatkan
kecepatan transport melalui membran sel → ↑ penggunaan energi dan jumlah panas
yang dibentuk → keringat berlebih
4. Mata agak menonjol
Auitoimun → hipersekresi hormon tiroid → hipertiroid (↑ T3 dan T4) → respon imun
terhadap antigen retrobulbar yang sama dengan reseptor TSH → inflamasi retrobulbar
dengan pembengkakkan otot mata, infiltrasi, limfosit, akumulasi asam
mukopolisakarida, peningkatan jaringan ikat retrobulbar → exopthalmus
5. Mudah cemas dan mudah tersinggung
Auitoimun → hipersekresi hormon tiroid → hipertiroid (↑ T3 dan T4) →
meningkatkan kepekaan reseptor beta terhadap katekolamin → peningkatan kerja
katekolamin → mudah cemas dan tersinggung

c. Gangguan apa saja yang mungkin menyebabkan peningkatan nafsu

makan ?
Terjadi peningkatan metabolisme basal menyebabkan kebutuhan metabolik juga
meningkat yang akhirnya tubuh memberikan respon nafsu makan meningkat.

d. Mengapa nafsu makan pasien meningkat namun tidak disertai

peningkatan berat badan ?
Karena terjadi hipermetabolisme maka glukosa tidak sempat disimpan di jaringan
adiposa walaupun metobolisme basal meningkat yang mencetuskan nafsu makan
meningkat.

3. Ny. Rini merasakan adanya benjolan pada leher bagian tengah agak ke
bawah yang makin lama makin membesar sejak 1 tahun yang lalu. Pasien
tidak merasakan nyeri dileher seiring bertambahnya besarnya benjolan.
a. Apa saja kemungkinan penyebab benjolan pada leher ?
1. Faktor makanan: kekurangan iodium yang diperlukan untuk sintesis
hormon tiroid
2. Faktor immunologi: antibody yang abnormal (LATS: Long Acting
Thyroid Stimulator) akan merangsang hormon tiroid secara
 berlebihan
3. Faktor infeksi : pembesaran kelenjar getah bening
4. Proses penyakit lain: kanker atau penyakit tumor

b. Apa penyebab benjolan pada leher yang dialami Ny. Rini ?

Faktor immunologi: antibody yang abnormal (LATS: Long Acting Thyroid
Stimulator) akan merangsang hormon tiroid secara berlebihan
c. Apa makna benjolan makin lama makin membesar sejak 1 tahun
yang lalu ?
Maknanya mengalami goiter karena produksi TSI (Tiroid Stimulating hormon
Immunoglobulin) berlebihan pada penyakit Grave.
d. Apa makna pasien tidak merasa nyeri di leher sering bertambah
besarnya benjolan ?
Benjolan yang tidak disertai nyeri menandakan tidak adanya inflamasi pada saat
seiring dengan besarnya benjolan dan ini juga menyingkirkan adanya tiroiditis dan
karsinoma (keganasan pada tyroid)

4. Pemeriksaan Fisik
Kesadaran : BB 48 kg, TB 165 cm
Tanda vital : TD 130/80 mmHg, Nadi: 110x/menit, regular
Kepala : Exopthalmus (+), lid retraction (+), lid lag (+), Stelwag sign (+),
Rosenbach sign (+), Mobius sign (+), Von grave sign (+), Joffroy sign (+)
a. Bagaimana interpretasi hasil pem. Fisik ?
Pemeriksaan Keadaan normal Interpretasi
BB : 48 kg BB Kurang : <18,5 Underweight
TB: 165 cm Normal : 18,5 - 22,9
IMT = BB lebih : ≥ 23
BB : TB2 (m) Beresiko : 23-24,9
48 : 2,72 = 17,64 Obese 1: 25-29,9
0bese 2 : ≥ 30
TD: 130/80 mmHg 120/80 mmHg Pre-hipertensi
Nadi: 110 x/menit 40-100 x/menit Takikardi
Kepala :
Eksoftalmus (+) Tidak ada Abnormal
Lid retraction(+) Tidak ada Abnormal
 Lid lag (+) Tidak ada Abnormal
Stelwag sign (+) Tidak ada Abnormal
Rosenbach sign (+) Tidak ada Abnormal
Mobius sign (+) Tidak ada Abnormal
Von grave sign (+) Tidak ada Abnormal
Joffroy sign (+) Tidak ada Abnormal

b. Bagaimana mekanisme hasil pem. Fisik ?

1. Prehipertensi dan takikardi :
Autoimun → Terbentuk TSI (Thyroid stimulating immunoglobulin) oleh sel
limfosit B → berikatan dengan reseptor TSH di sel kelenjar tiroid →
peningkatan sintesis tiroglobulin→ hipertiroid → berikatan dengan reseptor
adrenergik (katekolamin) → peningkatan saraf simpatis → metabolisme basal
meningkat → kebutuhan O2 meningkat → vasodilatasi pembuluh darah →
aliran darah dan curah jantung meningkat → tekanan darah dan denyut
jantung meningkat.
2. Exophtalmus dan lid retraction :
Hipertiroid → pembentukan sitokin dan produksi glukosaminoglikan oleh fibroblast
→ meningkatkan tekanan osmotik → volume otot ekstraokular meningkat →
akumulasi cairan di otot okular → mendorong mata dan otot mata terjepit →
exopthalmus dan lid retraction.

5. Pemeriksaan khusus
a. Interpretasi ?
Hasil Pemeriksaan Keadaan normal Interpretasi
 Inspeksi
 Tampak benjolan leher Tidak adanya benjolan dileher Berarti benjolan
sebelah kanan dan kiri, tersebut berasal dari
bulat seperti telur ayam, jaringan kelenjar tiroid
rata, ikut bergerak saat karena kelenjar tiroid
menelan terfiksasi pada cincin
trakea kedua dan ketiga
melalui ligamentum
Berry.
 Palpasi
 Massa kenyal padat Tidak ada Menandakan bahwa
ukuran 6x7 cm, mobile. benjolan tersebut jinak
karena benjolan
tersebut masih mobile
berarti tidak terjadi
invasi, selain itu
memiliki batas yang
jelas dan tidak teraba
panas yang berarti
tidak terjadi inflamasi.
Auskultasi
Bruit (+) Karena terjadi
peningkatan aliran
darah menuju kelenjar
tiroid yang
mengarahkan adanya
penyakit Grave
 Jantung :
 Palpasi: iktus kordis Dapat teraba pada ISC V Abnormal
teraba 2 jari lateral sinistra, agak ke medial (2
linea midclavicularis cm) dari linea midclavikularis
sinistra. sinistra.

Batas jantung kiri atas terletak Abnormal
Perkusi: batas jantung ICS II sinistra di linea
kiri 2 jari lateral linea parastrenalis sinistra.
midclavicularis sinistra. Batas jantung kiri bawah
terletak ICS V sinistra agak
ke medial line midclavikularis
sinistra.

Auskultasi: 60-100x/menit Abnormal

 HR 110 x/menit
 Kulit terlihat basah,
teraba lembab, tremor Merupakan gejala
(+) objektif yang terdapat
pada penderita
hipertiroid

b. Mekanisme abnormalnya ?
Benjolan
TSI (tiroid stimulating immunoglobulin) → Hipersekresi tiroid →
perbesaran pada kelenjar tiroid
Perbesaran Jantung
Hipertiroid → ↑ reseptor katekolamin → ↑ efektivitas katekolamin → ↑
sistem saraf simpatis → takikardi → terjadi perbesaran jantung
Kulit basah
Hipertiroid → Peningkatan metabolisme energi → metabolisme panas ↑ → Respon
tubuh mengeluarkan panas dengan berkeringat.

c. Cara pemeriksaan khusus kelenjar tyroid ?

1. Inspeksi
a. Lakukan inspeksi dimulai dengan minta pasien untuk
mengadahkan kepala sedikit ke belakang.
b. Inspeksi pada daerah di bawah kartilago krikoidea untuk
mencari kelenjar Goiter adalah istilah umum tiroid. Minta
pasien untuk minum sedikit air dan mengekstensikan kembali
lehernya Dengan gerakan menelan, batas serta menelan air
tersebut.
c. Amati gerakan kelenjar tiroid ke atas dengan memperhatikan
kontur dan kesimetrisannya.
d. Kartilago tiroidea, kartilago krikoidea dan kelenjar tiroid
semuanya akan bergerak naik ketika pasien menelan dan
kemudian kembali ke posisi diam.

Sebelum anda terbiasa dengan pemeriksaan ini, lakukan pengecekan pengamatan

visual anda dengan jari-jari tangan anda dari depan pasien. Tindakan ini akan
membantu anda mengenali arah langkah berikutnya. Kini anda sudah siap untuk
melakukan palpasi keleniar tiroid.
Mula-mula pemeriksaan ini mungkin terasa sulit. Gunakan petunjuk yang anda
peroleh dari inspeksi visual. Temukan patokan anda, adopsikan teknik pemeriksaan
yang baik dan ikuti langkah-langkah pada halaman berikutnya yang menjelaskan garis
besar teknik pemeriksaan dengan pendekatan posterior.
2. Palpasi
a. Minta pasien untuk memfleksikan lehernya sedikit ke depan
agar terjadi relaksasi rnusculus sternocleidomastoideus.
b. Letakkan jari-jari kedua tangan Anda pada leher pasien
sehingga jari teluniuk Anda tepat di bawah cartilago cricoidea.
c. Minta pasien untuk minum dan menelan air. Lakukan palpasi
untuk merasakan gerakan isthmus tiroid ke atas di bawah
permukaan ventral jari-jari tangan Anda. Gerakan ini sering
dapat dipalpasi, namun ridak selalu.
d. Geser trachea ke kanan dengan jari-jari tangan kiri Anda;
kemudian dengan jari-jari tangan kanan, lakukan palpasi ke arah
lateral untuk menemukan lobus dexter tiroid yang terletak
dalam ruangan di antara trachea yang digeser ke kanan dan otot
sternocleidomastoideus yang dalam keadaan relaksasi. Temukan
margo lateralis kelenjar tiroid. Dengan cara yang sama, lakukan
pemerikraan lobus sinister.
e. Pada perabaan, lobus kelenjar tiroid terasa sedikit lebih sulit
ditemukan daripada bagian isthmusnya dan diperlukan latihan
untuk dapat merabanya. Permukaan anterior lobus lateralis
berukuran lebih-kurang sebesar falang distal ibu jari dan terasa
kenyal seperti karet.
f. Perhatikan ukuran, bentuk, dan konsistensi ketenjar tiroid, dan
kenali setiap nodulus atau nyeri tekan (Lunak pada penyakit
Graves; keras pada tiroiditis Hashimoto, keganasan. Nodul
ganas dan jinak, nyeri tekan pada tiroiditis).
g. Jika kelenjar tiroid membesar, lakukan auskultasi dengan
stetoskop pada kedua Iobus lateralis untuk rnendengarkan bruitt,
 bunyi yang serupa dengan bising jantung tetapi bukan berasal
dari jantung (Murmur berkepanjangan atau murmur sistolik
terlokalisasi dapat terdengar pada hipertiroidisme).

Kendati ciri-ciri fisik kelenjar tiroid, seperti ukuran, bentuk, dan konsistensi
merupakan hal yang penting secara diagnostik, namun ciri-ciri fisik itu
kurang menggambarkan fungsi tiroid. Penilaian fungsi tiroid bergantung
pada gejala, tanda pada bagian tubuh yang lain, dan pemeriksaan
laboratorium

6. Pemeriksaan penunjang dari tutor

T3 = 260 ng/dl
T4 = 212 ng/L
TSH = 0,001 mIU/L
EKG: sinus takikardi
3,0 – 8,8 pmol/L atau Meningkat
(0,58 – 1,59 ng/mL)
9 – 26 pmol/L atau Meningkat
(48,7 – 117,2 ng/mL)
0,3 – 4,0 mU/L atau Menurun
(0,40 – 5,50 uIU/mL)
60 – 100x/menit Abnormal

Mekanisme abnormalnya?
Tubuh mengeluarkan long acting thyroid stimulator (LATS) / TSI 
Reseptor TSH/TIH ditutupi oleh TSI (hyiroid stimulating
imunoglobulin)/LATS  Pembentukan hormon tiroid secara terus
menerus tanpa di kontrol oleh TSH (dikontrol oleh TSI (LATS)
peningkatan kerja kelenjar tiroid untuk menghasilkan T3 dan T4 
Negative feedback ke hipotalamus  penurunan hormon TSH

Hal ini disebabkan oleh immunoglobulin menempati reseptor TSH.

Karena reseptor telah ditempati, TSH tidak dapat mendesak sehingga
tidak dapat bereaksi dengan kelenjar tiroid. Kondisi ini menyebabkan
seolah-olah kebutuhan TSH tubuh telah terpenuhi, sehingga sekresi TSH
dikurangi. Inilah yang menyebabkan kadar TSHs penderita menurun. FT3
dan FT4 yang meningkat menunjukkan hipersekresi kelenjar tiroid yang
 menyebabkan berbagai efek.

Autoimun  hipersekresi hormon tiroid  hipertiroid (peningkatan T3

dan T4)  Peningkatan metabolisme basal  mempercepat pemakaian
O2 dan memperbanyak pelepasan produk akhir metabolisme di jaringan 
vasodilatasi  meningkatkan aliran darah  meningkatkan curah jantung
 peningkatan tekanan darah dan takikardi

7. Cara mendiagnosis ? anamnesis, pem.fisik, pem. khusus

8. Dd ? struma difusa toksik, struma difusa non toksik, penyakit jantung
hipertiroid
9. Pemeriksaan penunjang apa lagi untuk memastikan diagnosis pd
kasus ? FNAB, USG tiroid
10. Wd ? Struma difusa toksik atau grave’s disease.
11. Tata laksana ?
1. Non farmakologi (konseling dan edukasi )
a. Pasien diberikan edukasi mengenai pengenalan tanda dan gejala
tirotoksikosis
b. Anjuran kontrol dan minum obat secara teratur
c. Melakukan gaya hidup sehat
2. Farmakologi
a. Propanolol dosis 40-80 mg dalam 2-4 dosis
b. Obat antitiorid (OAT)
Tujuan pemberian OAT untuk menurunkan konsentrasi hormon tiroid di perifer.
Terdiri dari 2 golongan :
1. Tionamid (Propiltiourasil / PTU)
Dosis awal pemberian PTU 300-600 mg/hari, maks. 2000
mg/hari.
2. Imidazol (Metimazol, Tiamazol, Karbimazol)
Dosis awal metimazol dan tiamazol 20-40 mg/hari
c. Terapi radioiodin
Radioidin menggunakan yodium radioaktif untuk menghancurkan sel-sel tiroid secara
progresif. Kontraindikasi pada ibu hamil dan menyusui.
d. Tindakan pembedahan
Tindakan pembedahan dapat dipertimbangkan pada pasien yang sudah menjalani
peengobatan dengan OAT namun mengalami relaps. Kontraindikasi dapat terjadi
pendarahan, edema laring, hipoparatiroid.
12. Komplikasi ?
a. Proptosis (penonjolan) dari bola mata dan gangguan pergerakan
otot-otot bola mata, sehingga dapat terjadi diplopia.
b. Muscle wasting (pelisutan otot), atrofi otot, dan paralisis.
c. Gagal jantung, aritmia.
d. Hipoparatiroidisme sesudah operasi pengangkatan tiroid.
e. Hipotiroidisme sesudah terapi radioiodine.

13. Prognosis ?
Quo ad vitam : dubia ad malam
Quo ad functionam : dubia ad bonam
14. KDU ? 3A
15. Pandangan Islam pada kasus ?
“Sesungguhnya Allah telah menurunkan penyakit beserta obatnya, Dia lah yang telah
menciptakan penyakit beserta obatnya. Maka dari itu berobatlah kamu, tetapi jangan
yang haram” (H.R Daud)

II. Kesimpulan
Ny. Rini, 42 tahun datang ke RSMP dengan keluhan utama jantung berdebar-debar
yang makin bertambah akibat menderita Tirotoksikosis ec struma difusa toksik atau
grave’s disease.

III. Kerangka Konsep

Faktor resiko (usia dan JK perempuan) → gangguan autoimun
↓
Terbentuk tiroid Binding immunoglobulin
↓
Hipersekresi hormon tiroid

Jantung berdebar-debar dengan Peningkatan sistem Reaktivasi sistem saraf

Mempengaruhi fungsi ventrikel simpatoadrenal perifer

Metabolisme mingkat tonus otot hiperaktif

Banyak berkeringat Tremor

nafsu makan meningkat tp
BB tidak meningkat