Kanker Chemother Pharmacol DOI
10.1007 / s00280-017-3246-4 PASAL
ASLI
Efek makanan pada ketersediaan hayati palbociclib
Ana Ruiz ‑ Garcia 1  · Anna Plotka 2  · Melissa O'Gorman 3  · Diane D. Wang 1  
Diterima: 30 Desember 2016 / Diterima: 17 Januari 2017 ©
Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2017
Abstrak
Tujuan Studi fase I ini memperkirakan efek makanan terhadap ketersediaan
hayati palbociclib (IBRANCE ®), dan selektif inhibitor kinase dependen-siklin
4/6 yang disetujui untuk indikasi onkologi memiliki kelarutan yang
tergantung-pH dan permeabilitas tinggi.
Metode Dalam studi crossover empat-urutan, empat-periode secara
acak, 28 sukarelawan sehat menerima 125 mg dosis tunggal palbociclib
(kapsul basa bebas) setelah puasa semalam atau (1) setelah makan
tinggi lemak / kalori, (2) setelah makan rendah lemak / kalori, dan (3)
antara dua makan moderat / standar kalori. Sampel farmakokinetik
dikumpulkan predosa dan seri ≤144 jam postdosis; konsentrasi
paliciciclib diukur menggunakan spektrometri massa tandem massa
kromatografi cair kinerja tinggi yang divalidasi. Data farmakokinetik
dianalisis menggunakan pendekatan non-kompartemen berdasarkan
model efek campuran.
Hasil Waktu rata-rata untuk konsentrasi maksimum adalah 8 jam untuk semua
kondisi. Paparan (AUC inf dan C maks) sedikit meningkat pada kondisi makan versus
puasa; rasio (90% CI) dari rata-rata geometrik yang disesuaikan relatif terhadap
kondisi berpuasa berkisar antara 111,8 (104,3–119,9%) hingga 120,6% (112,6–
129.1%) untuk AUC inf dan dari 124,0 (108,4-141,9%) menjadi
Bahan pelengkap elektronik Versi online dari artikel ini (doi: 10.1007 /
s00280-017-3246-4 ) berisi materi tambahan, yang tersedia untuk pengguna
yang berwenang.
* Ana Ruiz-Garcia
Ana.Ruiz@pfizer.com
1 Pfizer Inc, Pusat Sains 10646 Dr, San Diego, CA 92121,
Amerika Serikat
2 Pfizer Inc, Collegeville, PA, AS
3 Pfizer Inc, Groton, CT, USA
137,8% (120,6–157,5%) untuk C maks terutama disebabkan oleh tiga subjek dengan
paparan yang jauh lebih rendah (liers rendah) dalam kondisi berpuasa. Variabilitas
farmakokinetik berkurang pada pemberian pakan (AUC inf, 23–27%; C maks, 21-24%)
dibandingkan puasa (AUC inf, 39%; C maks, 73%) kondisi. Dalam analisis tambahan
tidak termasuk tiga liers rendah, asupan makanan tidak mempengaruhi paparan
palbociclib.
Kesimpulan Asupan makanan secara sederhana meningkatkan paparan palbociclib
sementara sangat mengurangi variabilitas farmakokinetik. Untuk subjek dengan
penyerapan normal, asupan makanan tidak mempengaruhi paparan palbociclib. Dengan
demikian, palbociclib harus diberikan dengan makanan.
Registrasi percobaan ClinicalTrials.gov: NCT01904747.
Kata kunci Palbociclib · Penghambat CDK4 / 6 · Fase I · Ketersediaan
hayati · Farmakokinetik · Efek makanan
pengantar
Palbociclib (IBRANCE ®) adalah inhibitor yang tersedia secara oral dari kinase
dependen siklin 4 dan 6 [ 1 , 2 ] yang menghambat perkembangan siklus sel
dari fase G1 ke S, sehingga mencegah sintesis DNA dan proliferasi sel [ 3 - 5 ]
Pada bulan Februari 2015, palbociclib disetujui oleh US Food and Drug
Administration (FDA) sebagai terapi kombinasi (dengan letrozole) untuk
pengobatan kanker payudara metastasis berdasarkan hasil uji coba fase II
PALOMA-1 / TRIO-18 . Dalam penelitian ini, peningkatan yang signifikan
dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) diamati dengan
palciciclib (125 mg sekali sehari) dalam kombinasi dengan inhibitor inhibitor
letrozole (2,5 mg sekali sehari) dibandingkan letrozole sendiri sebagai yang
pertama- pengobatan lini kanker payudara metastatik [20,2 banding 10,2
bulan; rasio bahaya (SDM), 0,488; 95% CI
0,319-0,748; P = 0,0004] [ 6 ] Hasil dari PALOMA-3
13
Vol.:(0123456789)

studi menunjukkan peningkatan PFS pada pasien yang diobati dengan
palbociclib plus fulvestrant versus mereka yang diobati dengan plasebo
plus fulvestrant (median PFS 9,5 versi 4,6 bulan, masing-masing; HR,
0,46; 95% CI 0,36-0,59,
P < 0,0001) [ 7 ] Berdasarkan hasil ini, pada Februari 2016, palbociclib
menerima persetujuan kedua dari FDA untuk digunakan dalam kombinasi
dengan fulvestrant [ 8 ] Dalam penelitian ini dan lainnya, palbociclib
ditoleransi dengan baik, dengan neutropenia yang tidak rumit menjadi
toksisitas umum [ 6 , 7 , 9 - 12 ] Saat ini, palbociclib sedang dievaluasi dalam
fase 2 dan fase 3 uji klinis di beberapa indikasi onkologi.
Data farmakokinetik untuk palbociclib menunjukkan bahwa ia diserap
dengan baik, dengan konsentrasi plasma puncak tercapai dalam 6-12 jam
setelah pemberian dan kemampuan bioavail absolut dari formulasi basis
bebas, IBRANCE ®, dari 46% [ 13 ] Palbociclib memiliki paruh eliminasi rata-rata Subjek yang memenuhi syarat adalah orang dewasa sehat yang memiliki potensi
29 jam pada pasien dengan kanker payudara [ 9 , 10 , 13 ] dan menunjukkan
farmakokinetik linier, dengan paparan palbociclib meningkat secara
proporsional dengan dosis [ 13 ] Palbociclib memiliki kelarutan tergantung-pH,
dan permeabilitas tinggi (data pada file, Pfizer Inc, New York, NY, AS)
menunjukkan bahwa itu adalah obat kelas II Sistem Klasifikasi Biofarmasi
Sistem Klas Biofarmasi. Untuk jenis senyawa ini, efek makanan paling
mungkin terjadi sebagai akibat dari kombinasi faktor-faktor yang
mempengaruhi pembubaran dan penyerapan obat. Oleh karena itu, asupan
makanan secara bersamaan dapat secara signifikan mempengaruhi
farmakokinetik dan karenanya farmakodinamik obat [ 14 ] Penelitian ini
dirancang untuk memperkirakan efek makanan pada ketersediaan hayati
relatif palbociclib 125 mg, dosis terapeutik palbociclib, ketika diberikan
sebagai kapsul basa bebas (fase akhir 3 / formulasi komersial). Tujuan
sekunder adalah untuk menilai keamanan dan tolerabilitas palbociclib dosis
tunggal dalam kondisi makan dan puasa pada subyek sehat.
Metode Desain
penelitian
Ini adalah studi crossover fase I acak, label terbuka, empat urutan, empat
periode, (NCT01904747) pada sukarelawan sehat. Setelah puasa
semalam ≥10 jam, peserta secara acak ke salah satu dari empat urutan
pengobatan dan menerima palbociclib 125 mg dosis tunggal yang
diberikan pada masing-masing kondisi berikut: lemak tinggi (10 menit
setelah selesainya lemak tinggi, tinggi kalori makan sekitar 800-1000
kalori dengan 150, 250, dan 500-600 kalori masing-masing dari protein,
karbohidrat, dan lemak), rendah lemak (10 menit setelah selesainya
makanan rendah lemak, rendah kalori sekitar 400). –500 kalori dengan
120, 250, dan 28–35 kalori dari protein, karbohidrat, dan lemak,
masing-masing), lemak sedang [1 jam setelah selesai makan pertama
13
Farmakol Kanker Kemoterapi
dan 2 jam sebelum makan dengan kadar lemak dan kalori sedang (sekitar
500-700 kalori yang terdiri dari 15% protein, 50% karbohidrat, dan 35%
lemak)], dan berpuasa (setelah puasa ≥10 jam semalam) ( Gambar
Tambahan 1). Makanan dikonsumsi pada waktu yang sama setiap pagi (± 2
jam). Dengan pengecualian dari makanan dengan lemak sedang / kalori
sedang, tidak ada makanan atau minuman selain air yang diizinkan ≥4 jam
postdosis. Periode washout ≥10 hari terjadi antara periode studi. Dosis
palbociclib 125 mg sekali sehari dipilih, karena itu adalah dosis yang
digunakan dalam uji klinis fase 3 [ 10 ]
Relawan
tidak mengandung anak yang berusia 18-55 tahun dengan indeks massa tubuh (BMI)
17,5-30,5 kg / m 2. Kriteria eksklusi kunci termasuk bukti atau riwayat penyakit yang
relevan secara klinis, penggunaan obat, atau suplemen makanan dalam 7 hari atau
lima paruh (mana yang lebih lama) sebelum dosis pertama obat yang diteliti, dan
kondisi apa pun yang dapat memengaruhi obat penyerapan, meningkatkan risiko,
atau mengganggu interpretasi hasil.
Semua sukarelawan diskrining dalam 28 hari setelah menerima
dosis pertama obat studi. Riwayat medis serta sebelumnya (dalam
28 hari dosis pertama obat studi) dan obat-obatan bersamaan
ditinjau. Pemeriksaan fisik, tes laboratorium klinis, tanda-tanda vital,
elektrokardiogram 12-lead (EKG), dan skrining obat kemih
dilakukan.
Semua subjek memberikan persetujuan tertulis sebelum prosedur
penyaringan. Protokol penelitian telah ditinjau dan disetujui oleh
Institutional Review Board di setiap pusat yang berpartisipasi. Studi
ini dilakukan sesuai dengan Konferensi Internasional tentang
Pedoman Harmonisasi untuk Praktik Klinik yang Baik dan Deklarasi
Helsinki.
Analisis farmakokinetik dan statistik
Sampel darah masing-masing 4 mL dikumpulkan untuk analisis farmakokinetik
pada saat predose dan 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48,
72, 96, 120, dan 144 h postdosis. Sampel dikumpulkan ke dalam tabung
yang mengandung asam dipacassium ethylenediaminetetacacet dan
disentrifugasi dalam 30 menit pengumpulan pada 1700 g selama 10 menit
pada 4 ° C untuk penyimpanan pada −20 ° C. Konsentrasi palbociclib diukur
menggunakan uji kromatografi cair tandem massa kinerja tinggi yang
divalidasi.
Parameter farmakokinetik plasma Palbociclib diestimasi
menggunakan metode non-kompartemen standar; sampel di bawah
batas bawah kuantifikasi (1 ng / mL) ditetapkan ke 0 ng / mL. Populasi
konsentrasi farmakokinetik didefinisikan sebagai semua subjek yang
terdaftar dan dirawat
Farmakol Kanker Kemoterapi
yang memiliki setidaknya satu konsentrasi dalam setidaknya satu periode
perawatan. Populasi analisis parameter farmakokinetik, atau set analisis lengkap
(FAS), didefinisikan sebagai semua subjek yang terdaftar dan diobati yang memiliki
setidaknya satu dari parameter farmakokinetik dari minat utama, yang merupakan
parameter farmakokinetik yang dipilih sebagai primer titik akhir, setidaknya dalam
satu periode pengobatan.
Parameter farmakokinetik yang dievaluasi meliputi konsentrasi plasma
maksimum ( C maks), waktu untuk kemunculan pertama C maks ( t maks), dan area di
bawah kurva konsentrasi serum (AUC) dari waktu 0 diekstrapolasi hingga tak
terbatas (AUC inf).
AUC inf dilaporkan hanya ketika fase terminal yang ditandai dengan
baik [dengan setidaknya tiga titik data, statistik good-of-fit untuk
regresi log-linear ≥ 0,9, dan diekstrapolasi (AUC ekstrap%) ≤20% dari
AUC inf] diamati. C maks
dan t maks secara langsung dilaporkan dari data yang diamati. AUC inf
dihitung menggunakan persamaan AUC terakhir + ( C terakhir/ k el),
dimana C terakhir adalah konsentrasi plasma yang diprediksi pada titik waktu
terukur terakhir yang diperkirakan dari analisis regresi log-linear dan k el adalah farmakokinetik dengan C maks ≤21,4 ng / mL atau dengan C maks yang memiliki
konstanta laju eliminasi yang dihitung dengan regresi linier dari kurva
konsentrasi-waktu log-linear. Waktu sampling farmakokinetik aktual
digunakan dalam derivasi parameter farmakokinetik. Semua nilai
farmakokinetik dihitung menggunakan perangkat lunak analisis
non-kompartemen elektronik internal (Versi 2.2.4). AUC yang diubah log
secara alami inf dan C maks palbociclib dianalisis berdasarkan model
efek-campuran dengan urutan, periode, dan pengobatan sebagai efek tetap
dan subjek dalam urutan sebagai efek acak. Perkiraan perbedaan rerata
(90% CI) yang disesuaikan dalam parameter farmakokinetik untuk
makanan yang diberi makan (tinggi lemak, rendah lemak, dan sedang)
dibandingkan kondisi puasa diperoleh dari model dan secara eksponensial
memberikan estimasi titik rasio. dari rata-rata geometrik yang disesuaikan
(90% CI). Analisis farmakokinetik dilakukan untuk semua subjek dengan ≥1
parameter farmakokinetik dalam ≥1 periode perawatan; analisis terpisah
dilakukan tidak termasuk subyek dengan paparan signifikan lebih rendah ( C makssepanjang penelitian dan diberi kode dan diklasifikasikan menurut Kamus
< 10 ng / mL). Ini rendah C maks Medis untuk Kegiatan Regulasi, versi 16.0. Semua TEAE ditindaklanjuti
nilai hanya ditemui dalam kondisi berpuasa.
Selain analisis menggunakan populasi FAS, yang mencakup semua subyek
yang dapat dievaluasi secara farmakokinetik sebagaimana didefinisikan
sebelumnya, analisis tambahan untuk populasi tidak termasuk kurva
konsentrasi plasma palbociclib dengan paparan signifikan lebih rendah (disebut
liers rendah) dari pengobatan ketika palbociclib diberikan dalam kondisi
berpuasa juga dilakukan. Analisis data PK pada sukarelawan sehat lintas studi
menunjukkan bahwa paparan yang secara signifikan lebih rendah ( C maks dan
AUC) terjadi pada 13% profil di seluruh perawatan palbociclib ketika formulasi
basis bebas digunakan dalam kondisi berpuasa [ 13 ] Peristiwa-peristiwa yang
lebih rendah ini mungkin atau mungkin tidak diamati secara konsisten dalam
subjek individu. Karena low liers hanya mewakili subpopulasi dengan daya
serap yang buruk, ketika merupakan basis bebas
formulasi diberikan dalam kondisi puasa, analisis tambahan menggunakan
data tidak termasuk liers rendah juga dilakukan untuk mengevaluasi efek
makanan pada paparan subjek yang memiliki penyerapan normal.
Alasan untuk paparan yang diamati lebih rendah dalam sub-set profil ini
kemungkinan karena kelarutan tergantung-pH palbociclib berbasis-bebas.
Memang, itu C maks dan AUC dari liers rendah mirip dengan yang diamati
dalam penelitian interaksi obat-obat (DDI) dengan pengobatan rabeprazole
plus palbociclib di mana efek agen pereduksi asam rabe-prazole pada
pajanan palbociclib dievaluasi [ 15 ] Ini konsisten dengan hipotesis bahwa
paparan yang lebih rendah disebabkan oleh peningkatan pH lambung.
Dalam studi rabeprazole DDI, the C maks dan AUC inf palbociclib ketika
diberikan dengan rabeprazole adalah 19,7 dan 37,7% dari mereka ketika
palbociclib diberikan sendiri [ 15 ] Karena C maks adalah parameter yang lebih
sensitif terhadap perubahan pH, persentase 95% atas C maks, 21,4 ng / mL
dalam pengobatan palbociclib + rabeprazole [ 16 ], yang mewakili kondisi
penekanan asam yang ekstrem di perut, dipilih sebagai salah satu kriteria
untuk titik potong liers rendah. Tingkat rendah didefinisikan sebagai profil
residual pelajar marginal lebih rendah dari −2.
Keamanan dan tolerabilitas
Keamanan dievaluasi untuk semua subjek yang menerima ≥1 dosis dan
didasarkan pada efek samping yang muncul akibat pengobatan (TEAEs)
serta yang berikut: evaluasi laboratorium, tanda-tanda vital, dan EKG yang
dilakukan saat penyaringan; predose atau hari 0, hari 3, dan akhir perawatan
untuk setiap periode; dan pemeriksaan fisik yang dilakukan pada skrining,
hari ke 0, dan akhir perawatan untuk setiap periode. TEAE dievaluasi
sampai resolusi atau kembali ke tingkat yang dapat diterima sebagaimana
ditentukan oleh penyidik.
Relawan
Hasil
Dua puluh delapan sukarelawan sehat terdaftar dalam penelitian ini (Tabel  1 ).
Semua subjek adalah laki-laki dengan usia rata-rata (kisaran) 38 (22-54) tahun
dan rata-rata (kisaran) BMI 27 (23-30) kg / m 2. Semua subjek menerima
perawatan studi dan menyelesaikan studi; tidak ada penghentian. Semua kecuali
satu subjek menerima keempat perawatan sesuai rencana; satu subjek menerima
palbociclib dengan makanan tinggi-lemak alih-alih makanan rendah lemak yang
direncanakan pada periode 3. Namun, karena
13
 Farmakol Kanker Kemoterapi

Tabel 1 Karakteristik subjek

Ciri Semua mata pelajaran ( n = 28)

Laki-laki, n (%) 28 (100)

Ras, n (%)
 Hitam 16 (57)
 putih 7 (25)
 Asia 1 (4)
 Lain 4 (14)
Berarti (kisaran)

Usia, tahun 38 (22–54)

 BMI, kg / m 2 27 (23–30) BA
 Berat, kg 85 (63–108)
 Tinggi (cm 176 (159–195)

BMI indeks massa tubuh (dihitung sebagai berat / [tinggi × 0,01] 2)

obat studi diberikan dengan benar, data yang dikumpulkan dari subjek ini
dimasukkan dalam analisis sekali di bawah makanan tinggi lemak dengan
data dari kedua periode digabungkan. Tiga subjek memenuhi kriteria liers
rendah di bawah kondisi puasa; tidak ada subjek dalam kondisi makan
memenuhi kriteria low-lier.
Fig. 1 Median konsentrasi palbociclib plasma dari waktu ke waktu pada linear ( Sebuah) dan
semi-logaritmik ( b) timbangan. Statistik ringkasan dihitung dengan menetapkan nilai
konsentrasi di bawah 1 ng / mL (batas bawah kuantifikasi) ke 0
Analisis farmakokinetik

Setelah pemberian dosis tunggal oral palicicic 125 mg, kurva

median waktu konsentrasi plasma serupa antara kondisi makan dan kondisi untuk kedua AUC inf ( 23–27 berbanding 25%) dan C maks
puasa (Gbr.  1 ). Tidak ada perbedaan yang nyata sehubungan (21-24 versus 23%) (Tabel Tambahan 2; Gambar Tambahan 2.).
dengan tingkat penyerapan; median t maks identik di seluruh perawatan
(8,0 jam) (Tabel  2 ).

Rasio sarana geometrik yang disesuaikan (AUC inf dan C maks) Keamanan dan tolerabilitas

untuk kondisi tinggi lemak, rendah lemak, dan sedang-relatif terhadap kondisi
puasa disajikan pada Tabel  3 . Untuk total populasi, rasio rata-rata geometrik
yang disesuaikan relatif terhadap kondisi berpuasa berkisar antara 111,8
hingga 120,6% untuk AUC. inf dan dari 124,0 hingga 137,8% untuk C maks. Ketika
data dari tiga subjek yang memenuhi kriteria tingkat rendah dikeluarkan, rasio
rata-rata geometrik yang disesuaikan relatif terhadap kondisi berpuasa berkisar
antara 104,3 hingga 112,5% untuk AUC inf dan dari 102,5 hingga 113,7% untuk C
maks, dengan 90% CI yang termasuk dalam interval bioekivalensi (80-125%)
menunjukkan kurangnya efek makanan pada subjek yang memiliki adsorpsi
normal (Tambahan Tabel 1) [ 17 ]
Variabilitas farmakokinetik (persen koefisien variasi) berkurang pada
kondisi makan versus puasa untuk kedua AUC inf ( 23–27% berbanding 39%)
dan C maks ( 21–24 versi 73%) (Tabel  2 ). Variabilitas yang relatif tinggi ini
sebagian besar disebabkan oleh sebagian kecil subjek ( n = 3) dengan
paparan palbociclib secara signifikan lebih rendah pada kondisi puasa (Gbr.  2
). Dalam analisis tambahan tidak termasuk subyek ini, variabilitas adalah
serupa pada yang diberi makan dan puasa
Sebanyak 12 TEAE dilaporkan dalam sepuluh subjek di semua
perawatan; tidak ada TEAE individu terjadi pada> satu subjek. Sebagian
besar TEAE (delapan total dalam enam mata pelajaran) terjadi dalam
kondisi puasa; satu dan tiga TEAE terjadi di bawah kondisi lemak tinggi
dan sedang, masing-masing. Hanya satu TEAE (ketidaknyamanan
perut; kondisi puasa) dianggap pengobatan yang terkait dengan peneliti,
dan semua TEAEs dianggap ringan, kecuali sakit kepala ( n = 1), yang
dialami oleh subjek yang menerima palicic di bawah kondisi
sedang-gemuk. Satu subjek mengalami peningkatan kadar kreatin
fosfokinase dan transaminase dalam kondisi puasa, yang dilaporkan
sebagai TEAEs oleh peneliti. Peristiwa ini diselesaikan dalam waktu 2
minggu dianggap ringan, dan dilaporkan disebabkan oleh latihan yang
intens. Tidak ada laboratorium lain, tanda-tanda vital, atau kelainan EKG
yang dianggap signifikan secara klinis. Tidak ada kematian, efek
samping serius (SAE), AE parah, penghentian, atau pengurangan dosis
karena TEAEs.

13
Farmakol Kanker Kemoterapi

Meja 2 Ringkasan parameter

Palbociclib 125 mg Sebuah
farmakokinetik plasma palbociclib
berikut dosis oral tunggal Puasa Lemak tinggi b Rendah lemak b Lemak sedang

Total populasi   N, n
28, 28 28, 28 27, 27 28, 28

 AUC inf, ng h / mL 1408 (39) 1672 (23) 1573 (23) 1580 (27)

  C maks, ng / mL 39.22 (73) 53.67 (21) 50.20 (24) 48.64 (21)

  t maks, h 8.0 (6.0–48.0) 8.0 (6.0–12.1) 8.0 (6.0–12.0) 8.0 (4.0–12.0)

AUC area
periode di bawah
3. Subjek kurva
dihitung konsentrasi-waktu
sekali di bawah kondisi plasma, AUC
lemak tinggi inf AUC
dengan dari
data waktu
dari nol
kedua diekstrapolasi
periode hingga
dikombinasikan tak terbatas,
parameter Farmakokinetik gabungan
C maks konsentrasi maksimum yang diamati, t maks waktunya ke C maks, N jumlah subjek dalam kelompok perlakuan, n
jumlah mata pelajaran, di mana AUC inf ditentukan
Sebuah Mean geometrik (koefisien variasi persentase geometris) untuk semua parameter, kecuali t maks ( median [rentang])

b Satu subjek menerima palbociclib di bawah kondisi lemak tinggi dua kali, sekali seperti yang direncanakan pada periode 1 dan sekali secara tidak sengaja pada

Tabel 3 Ringkasan statistik perbandingan pengobatan dengan plasma palicicic SEBUAH

Rata-rata geometri Rasio makan / puasa Sebuah ( 90% CI)

yang disesuaikan

Fed Puasa

Total populasi Tinggi lemak b versus AUC

berpuasa inf, ng h / mL 1627 1349

120.59 (112.61-129.14)
   C maks, ng / mL 52.99 38.46 137.78 (120.55–157.47)
 Rendah lemak b versus AUC berpuasa inf, ng h / mL

1509 1349 111.81 (104.29-119.87)

di bawah kondisi lemak tinggi dengan data dari kedua periode digabungkan Parameter
   C maks, ng / mL 48.87 38.46 127.08 (110.92–145.60)
 Lemak sedang versus AUC puasa inf, ng h / B
mL 1527 1349 113.13 (105.60-121.19)
   C maks, ng / mL 47.70 38.46 124.04 (108.43–141.88)

direncanakan pada periode 1 dan sekali

Nilai telah ditransformasikan kembalisecara
daritidak sengaja
skala log pada periode 3. Subjek dihitung sekali

AUC area di bawah kurva konsentrasi-waktu plasma, AUC inf AUC dari waktu nol diekstrapolasi
hingga tak terbatas, C maks konsentrasi maksimum yang diamati, CI interval kepercayaan

Sebuah Rasio (dan 90% CI) dinyatakan dalam persentase

b Satu subjek menerima palbociclib di bawah kondisi lemak tinggi dua kali, sekali seperti yang

Diskusi
Palbociclib diberikan sekali sehari aman dan ditoleransi dengan baik pada
sukarelawan sehat yang dievaluasi dalam penelitian ini. Hanya satu TEAE
terkait pengobatan (ketidaknyamanan perut) dan satu kasus sakit kepala
sedang terjadi. Tidak ada kematian, SAE, AE parah, penghentian, atau
Fig. 2 Individu dan geometris AUC plasma palbociclib plasma inf ( Sebuah)
dan C maks ( b). Bintang mewakili rerata geometris; lingkaran terbuka mewakili nilai-nilai individual. Plot
kotak memberikan median dan kuarter 25% / 75% dengan kumis ke titik terakhir dalam jarak 1,5
× interkuartil. Itu lingkaran ditunjukkan dalam oranye menunjukkan subjek dengan paparan lebih
rendah pada kelompok perlakuan puasa ( n = 3). AUC inf area di bawah kurva konsentrasi-waktu
plasma dari waktu nol diekstrapolasi hingga tak terbatas, C maks
konsentrasi maksimum yang diamati

pengurangan dosis karena AE dilaporkan.

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa tidak ada efek makanan

yang relevan secara klinis pada paparan dan

13

tingkat penyerapan yang terkait dengan palbociclib 125 mg dosis tunggal,
seperti yang diamati dalam penelitian sukarelawan sehat lainnya (Data di
file, Pfizer Inc, New York, NY, USA). Meskipun liers rendah (tiga subjek)
diamati dalam kondisi puasa,
pemberian palbociclib dengan atau di antara waktu makan
mengurangi variabilitas farmakokinetik dan tidak ada liers rendah yang
diamati dalam kondisi makan.
Variabilitas intersubjek yang lebih rendah diamati pada kondisi makan
(kisaran 23-27% untuk AUC inf dan 21–24% untuk
C maks) terlepas dari kandungan lemak dan kalori dan waktu makan (di mana
saja antara 1 jam sebelum dan 2 jam setelah dosis palpaicic) dibandingkan
dengan variabilitas yang diamati pada kondisi puasa semalam (39% untuk
AUC inf dan 73% untuk
C maks, Meja  2 ). Untuk mengevaluasi bagaimana asupan makanan
mempengaruhi pajanan subjek yang bukan lier rendah, analisis tambahan
dilakukan di mana lier rendah setelah pengobatan puasa di malam hari
dikeluarkan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa palbociclib yang diberikan
dalam kondisi makan adalah dua kali lipat untuk palbociclib yang diberikan di
bawah kondisi puasa semalam, menunjukkan bahwa asupan makanan tidak
mengubah paparan palbociclib pada subjek dengan penyerapan normal.
Berdasarkan hasil penelitian ini, formulasi kapsul basa-bebas komersial
palbociclib 125 mg (IBRANCE ®)
harus diberikan dengan makanan sebagaimana ditunjukkan dalam IBRANCE ®
masukkan paket.
Ucapan Terima Kasih Para penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada relawan
penelitian. Dukungan editorial diberikan oleh Johna Van Stelten, PhD, dari Complete
Healthcare Communications, LLC, dan didanai oleh Pfizer Inc.
Kontribusi penulis AR-G, AP, MO, dan DW menulis naskah, merancang penelitian,
melakukan penelitian, menganalisis data, dan menyumbang agen / alat analisis baru.
Kepatuhan dengan standar etika
Konflik kepentingan Penelitian ini (A5481021; NCT01904747) disponsori oleh Pfizer Inc.
Semua penulis adalah karyawan dan pemegang saham di Pfizer Inc.
Referensi
1. Fry DW, Harvey PJ, PR Keller, Elliott WL, Meade M, Trachet
E, Albassam M, Zheng X, Leopold WR, Pryer NK, Toogood PL (2004) Penghambatan
spesifik kinase dependen cyclin 4/6 oleh PD 0332991 dan aktivitas antitumor yang
terkait dalam tumor xeno-cangkok tumor manusia. Mol Cancer Ther 3: 1427–1438
2. Toogood PL, Harvey PJ, Repine JT, Sheehan DJ, VanderWel SN, Zhou H, PR
Keller, McNamara DJ, Sherry D, Zhu T, Brodfuehrer J, Choi C, Barvian MR,
Fry DW (2005) Penemuan penghambat ampuh dan selektif dari kinase
dependen siklin 4/6. J Med Chem 48: 2388–2406. doi: 10.1021 / jm049354h
3. Saab R, Bills JL, Miceli AP, Anderson CM, Khoury JD, Fry DW, Navid F, Houghton PJ, Skapek SX
(2006) Penghambatan farmakologis dari kinase yang bergantung pada cyclin-dependent 4/6
aktivitas penangkapan proliferasi penangkapan
13
Farmakol Kanker Kemoterapi
di myoblasts dan sel-sel yang diturunkan rhabdomyosarcoma. Mol Cancer Ther 5:
1299-1308. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-05-0383
4. Rocca A, Farolfi A, S Bravaccini, Schirone A, Amadori D (2014) Palbociclib (PD
0332991): menargetkan mesin siklus sel pada kanker payudara. Ahli Opin
Pharmacother 15: 407-420. doi: 10.15 17 / 14656566.2014.870555
5. Marzec M, Kasprzycka M, Lai R, Gladden AB, Wlodarski P, Tomczak E, Nowell P,
Deprimo SE, Sadis S, Eck S, Schuster SJ, Diehl JA, Wasik MA (2006) Sel-sel
limfoma sel mantel mengekspresikan terutama cyclin Isoform D1a dan sangat
sensitif terhadap penghambatan selektif aktivitas CDK4 kinase. Darah 108:
1744–
1750. doi: 10.1182 / darah-2006-04-016634
6. Finn RS, Crown JP, Lang I, Boer K, Bondarenko IM, Kulyk SO, Ettl J, Patel R, Pinter
T, Schmidt M, Shparyk Y, AR Thummala, Voytko NL, Fowst C, Huang X, Kim ST,
Randolph S, Slamon DJ (2015) Palbociclib inhibitor cyclin-dependent kinase 4/6
dalam kombinasi dengan letrozole versus letrozole sendiri sebagai pengobatan
lini pertama kanker payudara stadium lanjut yang reseptor estrogen-positif,
HER2-negatif, dan negatif (PALOMA-1 / TRIO- 18): studi fase 2 acak. Lancet
Oncol 16: 25–35
7. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, Ro J, Im SA, Masuda
N, Colleoni M, DeMichele A, Loi S, Verma S, Iwata H, Harbeck
N, Zhang K, Theall KP, Jiang Y, Huang Bartlett C, Koehler M, Slamon DJ (2016)
Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus plasebo untuk pengobatan
kanker payudara metastasis hormon-reseptor-positif, HER2-negatif yang
berkembang pada endokrin sebelumnya terapi (PALOMA-3): analisis akhir dari
uji coba terkontrol secara acak multisenter, double-blind, fase 3. Lancet Oncol
17: 425-439
8. US Food and Drug Administration (2016) Palbociclib (Kapsul IBRANCE).
Tersedia di: http://www.fda.gov/ Obat-obatan / InformasiOnDrugs /
ApprovedDrugs / ucm487080.htm . Diakses pada 27 Desember 2016
9. Schwartz GK, PM LoRusso, Dickson MA, Randolph SS, Shaik MN, Wilner KD,
Courtney R, O'Dwyer PJ (2011) Studi Fase I dari PD 0332991, inhibitor kinase
dependen-cyclin, diberikan dalam 3- siklus minggu (jadwal 2/1). Br J Cancer
104: 1862–
1868. doi: 10.1038 / bjc.2011.177
10. Flaherty KT, PM Lorusso, DeMichele A, Abramson VG, Courtney, Randolph SS,
Shaik MN, Wilner KD, O'Dwyer PJ, Schwartz GK (2012) Fase I, uji dosis
eskalasi dari siklus oral. dependen kinase 4/6 inhibitor PD 0332991, diberikan
menggunakan jadwal 21 hari pada pasien dengan kanker stadium lanjut. Clin
Cancer Res 18: 568–576. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-11-0509
11. DeMichele A, Clark A, Tan KS, Heitjan DF, Gramlich K, Gallefer M, Lal P,
Feldman M, Zhang P, Colameco C, Lewis D, Langer M, Goodman N, Domchek
SM, Gogineni K, Rosen
M, Fox KR, O'Dwyer P (2014) CDK 4/6 inhibitor palbociclib (PD0332991) pada
Rb + kanker payudara lanjut: aktivitas fase II, keamanan, dan penilaian
biomarker prediktif. Clin Cancer Res 21: 995-1001. doi: 10.1158 /
1078-0432.CCR-14-2258
12. Dickson MA, Ketuk WD, Keohan ML, D'Angelo SP, Gounder
MM, Antonescu CR, Landa J, Qin LX, Rathbone DD, Condy
MM, Ustoyev Y, Crago AM, Singer S, Schwartz GK (2013) Fase II uji coba
CDK4 Inhibitor PD0332991 pada pasien dengan liposarkoma terdiferensiasi
atau berdiferensiasi baik dengan CDK4. J Clin Oncol 31: 2024-2028. doi: 10.1200
/ JCO.2012.46.5476
13. IBRANCE ® ( palbociclib) (Informasi Peresepan Lengkap) (2016)
Informasi Peresepan Lengkap. Pfizer Inc, New York, NY
14. Ruggiero A, Cefalo MG, Coccia P, Mastrangelo S, Maurizi P, Riccardi R (2012)
Peran diet pada farmakologi klinis agen antineoplastik oral. Eur J Clin
Pharmacol 68: 115-122. doi: 10.1007 / s00228-011-1102-8
15. Sun W, Klamerus KJ, Yuhas LM, Pawlak S, Plotka A, O'Gorman
M, Kosa M, Wang D (2015) Dampak agen pereduksi asam
Farmakol Kanker Kemoterapi

(ARAS) pada farmakokinetik palbociclib, basis yang lemah dengan kelarutan yang kelarutan tergantung-pH, dalam kondisi asupan makanan yang berbeda.
bergantung pada ph, di bawah kondisi asupan makanan yang berbeda [abstrak 315]. Dipresentasikan pada: Kongres Kanker Eropa; 25-29 September; Wina, Austria
Eur J Cancer 51: S59 – S60. doi: 10.1016 / S0959-8049 (16) 30180-0
17. Morais JA, Lobato Mdo R (2010) pedoman Badan Obat Eropa baru tentang
16. Sun W, Klamerus KJ, Yuhas LM, Pawlak S, Plotka A, O'Gorman M, Kosa M, investigasi bio-ekuivalensi. Klinik Dasar Farmakol Toksikol 106: 221–225. doi: 10.1111
Wang D (2015) Dampak agen pereduksi asam pada farmakokinetik palbociclib, / j.1742-7843.2009.00518.x
basa lemah dengan

13