Nekrolisis epidermal toksik pada pasien di

terapi atorvastatin mengekspresikan leukosit manusia

alel antigen

Abstrak
Rasional: Toxic epidermal necrolysis (TEN) adalah respon mukosa parah yang jarang terjadi pada
kulit yang berhubungan dengan angka kematian yang tinggi. TEN paling sering disebabkan oleh
obat-obatan, dan ditandai dengan pengelupasan epidermal kulit yang ekstensif.
Kekhawatiran pasien: Seorang wanita berusia 68 tahun datang dengan ruam yang berlangsung
selama empat hari. Pasien yang telah menjalani penggantian katup mitral 1 bulan sebelumnya dan
menggunakan atorvastatin pada saat masuk.
Diagnosis: Pasien menunjukkan lebih dari 30% permukaan pengelupasan dan erupsi obat yang
parah dianggap SEPULUH. Berdasarkan deteksi alel human leukocyte antigen (HLA) dan skor
ALDEN, alel HLA yang ditemukan dalam laporan kasus ini kemungkinan merupakan penyebab
TEN yang diinduksi oleh atorvastatin.
Intervensi: Semua obat yang digunakan sebelum masuk dihentikan dan pasien diberi obat anti
alergi.
Hasil: Setelah 3 minggu setelah pengobatan Anti alergi, ruam pada betis pasien telah mereda, edema
berkurang, dan pasien tidak lagi mengalami nyeri. Setelah 60 hari setelah keluar, kulit pasien telah
tumbuh kembali.
Pelajaran: Ini adalah laporan pertama yang menjelaskan induksi TEN oleh atorvastatin dalam
pembawa alel HLA. Untuk pembawa alel HLA, atorvastatin mungkin perlu digunakan dengan hati-
hati untuk menghindari TEN. Penelitian sistematis di masa depan juga diperlukan untuk
mengkonfirmasi temuan ini dan menghindari reaksi merugikan kulit serius serupa.
Singkatan: HLA = human leukocyte antigen, SJS = stevens-johnson syndrome, TEN = toksik
epidermal nekrolisis. Kata kunci: skor ALDEN, atorvastatin, reaksi merugikan obat, alel antigen
leukosit manusia, nekrolisis epidermal toksik

Nekrolisis epidermal toksik (TEN) adalah dermatosis akut, mengancam jiwa, parah yang ditandai
dengan hilangnya epidermis dan mucositis multi-situs, dan disertai dengan gangguan sistemik. [1]
Ini adalah bentuk reaksi merugikan kulit yang disebabkan obat yang jarang tetapi sangat serius.
Morbiditas TEN adalah sekitar 2 kasus per juta orang setiap tahun. [2] Angka kematian rata-rata
TEN lebih dari 30%, dan angka kematian pasien sakit kritis (SCORTEN> 3) setinggi 60% sampai
90%.
Kira-kira 85% dari SEPULUH kasus diinduksi oleh obat-obatan. Obat pemeka utama yang
terkait dengan TEN termasuk antibiotik, antikonvulsan, obat antivirus, dan pengobatan
tradisional Tiongkok. [3] Studi terbaru menemukan bahwa kejadian TEN terkait dengan
genotipe alel individu human leukocyte antigen (HLA). [5,6,7] Kompleks HLA terdiri lebih dari
200 gen pada kromosom 6 yang dapat dikategorikan menjadi 3 subkelompok: Kelas I HLA yang
dikenali oleh sel CD8 + T terdiri dari 3 gen utama, yaitu HLA-A, HLA-B, dan HLA-C. Kelas II
HLA yang dikenali oleh sel CD4 + T terdiri dari 6 maingen, yaitu HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-
DQA1, HLADQB1, HLA-DRA, dan HLA-DRB1. Molekul HLA kelas I diekspresikan di hampir
semua sel dan bertanggung jawab untuk menghadirkan peptida ke sel kekebalan Penelitian telah
menunjukkan bahwa obat tertentu yang menyebabkan TEN berhubungan dengan alel HLA;
misalnya, TEN yang diinduksi karbamazepin dan alel HLA-B ∗ 15:02 sangat berkorelasi. Selain itu,
TEN yang diinduksi oleh abacavir berkorelasi dengan orang yang positif menggunakan alel HLA-B
∗ 57: 01.

Laporan kasus
Seorang wanita 68 tahun datang dengan ruam yang telah berlangsung selama 4 hari. Dia telah
menjalani penggantian katup mitral 1 bulan sebelumnya. Empat hari sebelum masuk, pasien
mengalami ruam merah di wajah, dada, dan punggungnya, disertai rasa gatal dan demam. Pada saat
masuk rumah sakit, ia mengalami ruam merah anggur yang menyebar secara menyebar ke seluruh
tubuhnya. Selain itu, beberapa lesi menyatu, dengan sedikit lecet, gatal, tolerabilitas, demam, tanpa
kerusakan kulit, nodul subkutan, perdarahan, dan ulkus (Gbr. 1A). Hasil tes laboratorium
mengungkapkan: albumin, 34.6g / L; gamma glutamyl transpeptidase, 45 U / L; glukosa, 13,24
mmol / L; subtipe creatine kinase MB, 18.0U / L; kreatin kinase, 20U / L; dehidrogenase laktat, 398
U / L; natrium, 135,9 mmol / L; jumlah leukosit, 5,19 ∗ 109 / L; hemoglobin, 98,0 g / L; jumlah

trombosit, 267 g / L; prokalsitonin, 0,130ng / mL; dan fibrinogen, 4,35g / L. Pasien mengambil obat
berikut pada saat masuk: 0,125 mg qd po digoxin; 20 mg po furosemid tawaran; 1 g tawaran po
kalium klorida; 0,625mg qn po warfarin; dan 20mg qn po atorvastatin.
Pada Hari 1 pasca masuk, semua obat yang digunakan sebelum masuk dihentikan dan pasien diberi
obat anti alergi, termasuk 10 mg qd po loratadine, 10 mg qd po cetirizine, 100 mg tid po vitamin C,
120mg q12h po methylprednisolone, 40mg
q12h ivgtt omeprazole acid, calamine and ethacridine untuk penggunaan luar. Keesokan harinya,
pasien mengalami lepuh dalam jumlah besar yang mulai pecah di area kulit yang luas, dan disertai
demam. Pada Hari 4, imunoglobulin manusia diberikan secara intravena. Pada hari ke-5, kulit wajah
pasien mulai mengelupas, dan lepuh di belalainya mulai pecah dan mengelupas, yang dikaitkan
dengan nyeri yang nyata. Salep mupirocin dioleskan secara eksternal sebagai pengobatan (Gbr. 1B).
Pada hari ke 11, pasien mengalami ruam bercak merah baru di kedua ekstremitas bawah disertai
dengan edema ringan, serta pembentukan lepuh sedang di dekat paha (Gbr. 2). Pada hari ke-17,
setelah mengalami eritema, lecet, pecah dan mengelupas, kulit wajah dan batang pada dasarnya
sembuh. Pada hari ke-22, ruam di betisnya sudah mereda, edema sudah sembuh, dan dia tidak lagi
merasakan sakit. Kemudian dia keluar dari rumah sakit.
Setelah 60 hari setelah keluar, kulit pasien telah tumbuh kembali selama rawat inap, lokasi dan
tempat eksfoliasi ruam diamati (Gbr. 3); karena pasien menunjukkan lebih dari 30% permukaan
pengelupasan, erupsi obat yang parah dianggap SEPULUH daripada Sindrom Stevens-Johnson
(SJS).
3. Investigasi
Karena lebih dari 80% dari SEPULUH kasus disebabkan oleh alergi obat, penghentian obat yang
menyebabkan kepekaan adalah langkah pertama dalam pengobatan. Skrining untuk alergi obat
yang dicurigai terutama bergantung pada riwayat medis dan laporan sebelumnya dari reaksi obat
yang merugikan, namun, untuk pasien yang telah menggunakan beberapa obat sebelum onset TEN,
seringkali sulit untuk mengidentifikasi obat yang membuat peka. [4] Panduan Manajemen Gejala
Nekrolisis Toxic Epidermal / Sindrom Stevens-Johnson Dewasa Inggris 2016
merekomendasikan penggunaan skor ALDEN (algoritme kausalitas obat untuk nekrolisis
epidermal) untuk mengevaluasi secara retrospektif obat yang membuat peka untuk TEN. [8]
Skor ALDEN dirancang berdasarkan hasil studi kontrol kasus Reaksi Merugikan Kulit Parah yang
dilakukan dari tahun 1989 hingga 1993. Oleh karena itu, kami menganalisis semua obat yang
digunakan pada pasien ini sesuai dengan skor ALDEN untuk mengidentifikasi obat yang
menyebabkan TEN. (Tabel 1). Atorvastatin memiliki skor ALDEN 4 (skor tertinggi dari semua
obat yang diminum; Tabel 1) dan dinilai "kemungkinan" untuk sensitisasi. Lebih lanjut,
pasien telah menggunakan warfarin untuk trombosis vena pada ekstremitas bawah 2 tahun
yang lalu dan tidak menginduksi TEN. Jadi, TEN pasien kemungkinan besar disebabkan oleh
atorvastatin.

3.1. Deteksi alel HLA

Sampel darah vena perifer 2 mL diambil dari pasien. DNA genom diekstraksi menggunakan
kit ekstraksi DNA waktu paruh, tanpa perubahan fungsi hati atau ginjal atau dugaan
interaksi obat. eliminasi paruh sebelum hari indeks.(Shanghai Baio Co., Ltd.) sesuai dengan
protokol pabrikan. Ekson lokus HLA-A, -B, dan-C diurutkan menggunakan sanger. [5] Hasil
penelitian menunjukkan bahwa pasien membawa HLA-A ∗ 02: 07, HLA-A ∗ 11: 01, HLA-B ∗
15: 02, HLA-B ∗ 40: 01, HLA-C ∗ 03: 04, dan HLA -C ∗ 08:01 alel.

4. Diskusi
TEN adalah penyakit mukosa kulit serius yang ditandai dengan area eritema yang luas, lepuh,
pengelupasan epidermal, dan mukositis multi-tempat, yang sering kali disertai dengan disfungsi
sistemik. [1] Onsetnya mendesak, berkembang pesat, dan dikaitkan dengan angka kematian yang
tinggi. Oleh karena itu, ada kebutuhan mendesak untuk mengidentifikasi obat yang menyebabkan
TEN. Dengan menggunakan ALDEN untuk menilai semua obat yang telah digunakan pasien, kami
dapat menentukan bahwa atorvastatin kemungkinan besar terkait dengan TEN pada pasien ini. Ada
6 laporan tentang dermatitis eksfoliatif yang diinduksi statin dalam literatur, termasuk TEN,
tetapi tidak ada penelitian yang menguji gen yang berhubungan dengan HLA.
[9,10,11,12,13,14] Selain itu, disebutkan pada label obat atorvastatin yang dapat
menyebabkan TEN dalam kasus yang sangat jarang. [15]
Faktor genetik juga sangat erat kaitannya dengan terjadinya SJS / TEN. Dalam penelitian ini,
ekson HLA pasien diurutkan dan ditemukan membawa beberapa genotipe HLA mutan, yang
mungkin memiliki korelasi dengan SJS dan TEN. Tinjauan menyeluruh dari literatur
mengungkapkan bahwa, di antara alel ini, HLA-B ∗ 15: 02, HLA-A ∗ 02: 07 dan TEN
mungkin memiliki korelasi. [16,17,18] Korelasi antara alel lain dan TEN memiliki belum
dilaporkan, namun keterkaitannya tidak bisa dikesampingkan, perlu dilakukan investigasi lebih
lanjut. Alel HLA telah diusulkan sebagai penanda SJS / TEN. Studi mengungkapkan prevalensi
tinggi penanda farmakogenetik dari SJS / TEN yang diinduksi obat misalnya, B ∗ 13: 01 untuk

dapson; B ∗ 15: 02 untuk karbamazepin dan oxcarbazepine; B ∗ 58: 01, A ∗ 33: 03 dan C ∗ 03: 02
untuk allopurinol; C ∗ 08: 01, C ∗ 14: 02 dan DRB1 ∗ 12: 02 untuk kotrimoksazol. [18] Alel HLA

yang ditemukan dalam laporan kasus ini kemungkinan merupakan penyebab TEN yang
diinduksi oleh atorvastatin. Studi sebelumnya telah menemukan bahwa HLA-B ∗ 15: 02 adalah

penyebab reaksi merugikan yang serius pada kulit yang disebabkan oleh obat anti-epilepsi. [16]
Karbamazepin mengikat secara non-kovalen ke protein atau peptida dan disajikan oleh molekul
MHC setelah pemrosesan seluler, menghasilkan aktivasi sel T yang dibatasi HLA. [17,19] Mungkin
mekanisme TEN yang diinduksi atorvastatin dapat dipelajari dalam cahaya dari penelitian ini.
Atorvastatin adalah obat yang paling umum untuk menurunkan lipid pada pasien dengan
dislipidemia, dan proporsi dislipidemia pada populasi Cina setinggi 40,40%. [20] Oleh karena
itu, populasi atorvastatin sangat besar, tetapi SJS / TEN sangat jarang, alel HLA mungkin
merupakan faktor genetik. Ini adalah laporan pertama yang menjelaskan induksi TEN oleh
atorvastatin dalam pembawa alel HLA. Penelitian sistematis di masa mendatang diperlukan
untuk mengkonfirmasi temuan ini dan menghindari reaksi merugikan kulit serius serupa.