JOURNAL READING

Association Between Early Treatment With Tocilizumab and Mortality Among Critically
Ill Patients With COVID-19

Disusun oleh:

Veranisa Sucia (1102015244)

Pembimbing:

dr. Sonny Tresnadi, Sp.An

KEPANITERAAN KLINIK STASE ANESTESI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI
RS BHAYANGKARA TK I R SAID SUKANTO
 PERIODE 22 FEBRUARI – 14 MARET 2021
Association Between Early Treatment With Tocilizumab and Mortality Among critically Ill
Patients With COVID-19

Hubungan Antara Pengobatan Dini Dengan Tocilizumab dan Kematian di Antara Pasien
Sakit Kritis Dengan COVID-19

Pendahuluan
Pasien sakit kritis dengan penyakit COVID-19 memiliki tingkat kematian jangka
pendek mulai dari 35% hingga setinggi 50% sampai 62% . Selain obat – obatan antivirus
seperti remdesivir, pengobatan yang menargetkan respon host imun terhadap infeksi telah
diusulkan secara potensial mengurangi peradangan dan meningkatkan hasil pada pasien
dengan penyakit COVID-19 yang parah.
Tocilizumab adalah antibodi monoklonal manusia terhadap reseptor interleukin 6 (IL-
6). Studi pendahuluan telah melaporkan peningkatan hasil radiografi dan klinis pada pasien
rawat inap dengan COVID-19 yang menerima tocilizumab. Data tambahan diperlukan untuk
menginformasikan potensi kemanjuran tocilizumab mengurangi kematian orang dewasa yang
sakit parah dengan COVID-19 dalam praktik saat ini.
Ketika data dari uji coba secara acak tidak tersedia, analisis observasi dapat
digunakan untuk memandu praktik dengan mengadopsi pendekatan emulasi uji coba target.
Oleh karena itu, data dari studi kohort multi senter digunakan untuk memperkirakan
pengaruh pengobatan dini dengan tocilizumab terhadap mortalitas pada pasien sakit kritis
dengan COVID-19.

Metode

Studi Desain dan Pengawasan

Peneliti meniru uji coba target hipotetis di mana orang dewasa yang sakit kritis dengan
COVID-19 yang menerima atau tidak menerima tocilizumab dalam 2 hari pertama masuk
unit perawatan intensif (ICU). Peneliti menggunakan data dari Studi Pengobatan dan Hasil
pada Pasien Sakit Kritis dengan COVID-19 (STOP-COVID), sebuah studi kohort multisenter
yang mendaftarkan orang dewasa berturut-turut dengan COVID-19 yang telah dikonfirmasi
di laboratorium (terdeteksi oleh usap nasofaring atau orofaringeal) yang dirawat di ICU pada
68 rumah sakit di seluruh Amerika Serikat. Studi Personel di setiap lokasi mengumpulkan
data rekam medis terperinci dan menggunakan formulir laporan kasus standar untuk
memasukkan data ke dalam database online yang aman. Daftar lengkap variabel tersedia di
Formin Laporan Kasus Tambahan 2 . Semua analisis STOP-COVID, termasuk analisis saat
ini, telah disetujui dan memenuhi kriteria informed consent oleh dewan peninjau institusional
di setiap situs yang berpartisipasi. Studi mengikuti Penguatan Pelaporan Observasional
Pedoman pelaporan Studi dalam Epidemiologi (STROBE). Detail tambahan tentang STOP-
COVID dilaporkan di tempat lain.

Kriteria kelayakan

Peneliti memasukkan pasien dewasa (usia ≥18 tahun) terkonfirmasi laboratorium

COVID-19 yang dirawat di ICU dari 4 Maret hingga 10 Mei 2020. Untuk mendapatkan
kriteria kelayakan, pasien harus dirawat di ICU karena penyakit yang secara langsung
disebabkan COVID-19. Peneliti menerapkan kriteria eksklusi berikut: terdaftar pada uji coba
terkontrol placebo yang melibatkan tocilizumab atau antagonis IL-6 lainnya; rawat inap
selama 1 minggu atau lebih sebelum masuk ICU (untuk meminimalkan heterogenitas antara
pasien dan karena peneliti tidak mendapatkan data rinci tentang penggunaan obat atau tingkat
keparahan penyakit di rumah sakit sebelum masuk ICU), disfungsi hati (didefinisikan sebagai
tingkat aspartate aminotransferase [AST] atau alanine aminotransferase [ALT] lebih dari
500U / L [untuk mengubah ke μkat / L, kalikan dengan 0,0167) pada penerimaan ICU yang
akan menyertakan tanda terima tocilizumab; menerima IL-6an-tagonist selain tocilizumab
selama 2 hari pertama masuk ICU; dan tanda terima tocilizumab sebelum masuk ICU.

Strategi Perawatan

Pasien dikategorikan menurut apakah mereka menerima atau tidak menerima

tocilizumab (baik secara intravena atau subkutan) selama 2 hari pertama masuk ICU. Dua
hari dipilih sebagai periode untuk pajanan pengobatan untuk meminimalkan heterogenitas
antara pasien, membatasi indikasi bias, memungkinkan lebih banyak waktu tindak lanjut, dan
meniru uji klinis lain dari intervensi awal pada pasien sakit kritis. Pasien yang menerima
tocilizum setelah 2 hari pertama masuk ICU dikategorikan dalam kelompok yang diobati
dengan non-tocilizumab. Distribusi tanda terima tocilizumab setelah masuk ICU ditunjukkan
pada Gambar 1 di Suplemen 1 .

Tindak lanjut dan Hasil

Peneliti mengikuti pasien hingga keluar dari rumah sakit, meninggal, atau sampai 12
Juni, 2020 —tanggal dimana basis data untuk analisis saat ini dikunci — mana saja yang
terjadi lebih dulu. Semua pasien yang tetap dirawat di rumah sakit pada tindak lanjut terakhir
memiliki minimal 28 hari tindak lanjut sejak hari masuk ICU. Hasil utama adalah kematian di
rumah sakit, disensor saat keluar dari rumah sakit atau tindak lanjut terakhir. Peneliti juga
menilai insiden infeksi sekunder, transaminitis, aritmia, dan komplikasi trombotik yang
terjadi dalam 14 hari setelah masuk ICU. Infeksi sekunder didefinisikan sebagai infeksi baru
yang diduga atau terkonfirmasi selain COVID-19 yang berkembang setelah masuk ke ICU.
Transaminitis didefinisikan menggunakan 2 ambang batas ASTor ALTelevation: lebih dari
250 U / L atau lebih dari 500 U / L. Aritmia termasuk atrial fibrillation, atrial flutter,
ventricular tachycardia, dan ven tricular fibrillation.

Analisis statistik

Gambaran

Analisis utama membandingkan waktu kematian di antara pasien yang menerima tocilizumab
selama 2 hari pertama di ICU masuk dan mereka tidak. Hazardratios (HRs) dan 95% CIs
diperkirakan menggunakan model regresi aCox. Kami menggunakan inverse probability
weighting (IPW) untuk menyesuaikan perancu. Untuk melakukannya, kami menyesuaikan
model regresi logistik dengan tanda terima tocilizumab sebagai hasil yang bergantung pada
kovariat yang ditentukan berikut: usia, jenis kelamin, ras, etnis, indeks massa tubuh,
hipertensi, diabetes, penyakit jantung koroner, gagal jantung kongestif, penggunaan
tembakau saat ini, kanker aktif, pengobatan rumahan (statin, penghambat enzim pengubah
angiotensin, penghambat reseptor angiotensin 2), hari-hari dari onset gejala hingga masuk
ICU (≤3vs> 3), kovariat keparahan penyakit yang dinilai saat masuk ICU (demam, komponen
ginjal dan hati dari skor Penilaian Kegagalan Organ Berurutan, rasio tekanan parsial oksigen
arteri dengan fraksi inspirasi oksigen [PaO2:FiO2], jumlah vasopresor yang diterima, jumlah
sel darah putih, dan inflamasi [dinilai olehC-reactiveprotein, IL-6, dan feritin menggunakan
ambang batas yang dipilih berdasarkan penelitian sebelumnya]), dan terapi bersamaan yang
diterima saat masuk ICU (hidroksikloroquinesulfat, azitromisin, kortikosteroid, antikoagulan
terapeutik, proneposisi, dan blokade neuromuskuler). Kami memasukkan ras dan etnisitas
karena data menunjukkan perbedaan hasil menurut ras pada pasien dengan COVID-19. Data
tentang ras dan etnis dimasukkan sebagai kategori tetap dan ditentukan oleh penyelidik situs
berdasarkan tinjauan catatan medis. Detail tambahan disediakan di eMethods dan eTable 2 in
Suplemen 1 . Kami menggunakan estimasi probabilitas model untuk menghitung bobot
probabilitas inversi yang distabilkan, yang kemudian digunakan untuk membobotkan
kontribusi masing-masing individu terhadap kurva kelangsungan hidup dan model regresi
Cox. Kami menggunakan penaksir varians yang kuat (sandwich) untuk memperhitungkan
potensi replikasi pasien yang diinduksi oleh IPW, yang menghasilkan 95% CIs konservatif
(lebih luas). Selain analisis waktu-sampai-kematian yang dijelaskan di atas, kami juga
memperkirakan perbedaan risiko kematian pada 30 hari pasien yang telah diobati dengan
tocilizumab vs non-tocilizumab menggunakan probabilitas marginal dari model regresi
logistik, memperhitungkan potensi replikasi pasien yang diinduksi oleh IPW.

Analisis Sensitivitas

Kami melakukan 4 analisis sensitivitas yang telah ditentukan sebelumnya dan 1 analisis post
hoc. Pertama, daripada menyensor pasien di rumah sakit, kami membiarkan mereka dalam
risiko yang ditetapkan hingga 12 Juni 2020, tanggal tindak lanjut terakhir. Tujuan dari
analisis sensitivitas ini adalah untuk menilai apakah temuan kami kuat untuk pendekatan
alternatif untuk penyensoran, karena beberapa pendekatan cenderung melebih-lebihkan
kematian pasien yang dipulangkan, sedangkan pendekatan lain cenderung meremehkannya.
Kedua, kami memasukkan kovariat di atas dalam model regresi Cox tradisional tanpa
menggunakan IPW. Ketiga, kami melakukan analisis emulasi percobaan target bersarang
untuk menghilangkan potensi time bias abadi, yang dapat muncul bila ada penundaan antara
waktu nol (misalnya, masuk ke ICU) dan memulai pengobatan (misalnya, penerimaan
tocilizumab pada hari ke-2). Untuk melakukan analisis ini, kami mengkategorikan pasien
menerima tocilizumab atau tidak pada ICU hari 1. Kami kemudian mengulangi proses untuk
pasien yang memenuhi syarat pada hari ICU 2. Estimasi akhir kami diperoleh dengan
mengumpulkan data dari emulasi uji coba target bersarang pada ICU hari 1 dan 2. Pasien
yang menerima perawatan- hanya muncul dalam kumpulan data yang dikumpulkan sampai
dan termasuk hari pengobatan dimulai. Misalnya, pasien yang menerima tocilizumab di ICU
hari ke-1 tidak melakukan observasi yang sesuai pada ICU hari ke-2. Seorang pasien yang
menerima tocilizumab di ICU hari ke-2, sementara itu, tampak sebagai keduanya, pasien
yang tidak diobati dengan tocilizumab di ICU hari ke-1 dan sebagai pasien yang diobati
dengan tocilizumab di ICU hari ke-2. Keempat, kami mengeluarkan pasien yang memiliki
salah satu dari nilai kritis atau peristiwa berikut pada hari masuk ICU, karena pasien tersebut
mungkin tidak menerima tocilizumab karena persepsi manfaat yang rendah: arteri pH kurang
dari 7,0, tingkat laktat arteri lebih besar dari 90,1 mg / dL (untuk mengubah tommol / L,
dikalikan dengan 0,111), menerima 4 atau lebih vasopresor, atau serangan jantung. Kelima,
dalam analisis post hoc, dilakukan analisis primer ulang dengan memasukkan jumlah tempat
tidur ICU pra-COVID (<50, 50-99, atau ≥100) pada setiap lokasi dalam model, karena
sebelumnya telah ditemukan adanya keterkaitan variabel ini dengan kematian pada pasien
yang sakit kritis dengan COVID-19.

Analisis Subkelompok

Kami menggunakan metode yang sama seperti analisis utama yang dijelaskan di atas untuk
menilai efek tocilizumabontime untuk kematian di seluruh subkelompok yang ditentukan
berikut ini: usia (<60vs ≥60tahun), jenis kelamin, hari dari simptomonset ke ICU penerimaan
(≤3vs> 3), derajat hipoksemia saat masuk ICU (dengan PaO2: FiO2 rasio <200mmHg vs
ventilasi mekanis dengan PaO2: FiO2 rasio ≥200mmHg atau ventilasi nomekanis),
vasopresor diterima saat masuk ICU (≥1 vs 0), dan penerimaan kortikosteroid pada
penerimaan ICU (yesorno). Perbedaan yang sama antara subkelompok dengan menambahkan
istilah produk (interaksi) antara variabel subkelompok dan kelompok tocilizumab ke dalam
model hasil. Semua perbandingan adalah 2 ekor, dengan P <. 05 dianggap signifikan. Karena
banyak perbandingan, temuan untuk analisis subkelompok harus ditafsirkan sebagai
eksplorasi. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak SAS, versi 9.4
(SAS Institute Inc).

Missing Data

Komponen ginjal dan hati dari penilaian Penilaian Kegagalan Organ Berurutan. 26-28 Jika
tidak, data yang hilang tidak diperhitungkan. Sebaliknya, kami membuat kategori yang hilang
terpisah untuk setiap kovariat yang memiliki data yang hilang, karena mungkin tidak salah
secara acak. Selain itu, hilangnya keseragaman dapat memiliki relevansi klinis (misalnya,
pasien yang lebih sehat mungkin tidak memiliki nilai laboratorium atau laboratorium
fisiologis tertentu yang sering dinilai), yang dapat mempengaruhi keputusan pengobatan.

Hasil

Karakteristik Pasien

Diantara 4485 pasien yang terdaftar, 3924 (87,5%) dimasukkan dalam analisis ini ( Gambar
1). Usia rata-rata adalah 62 (rentang interkuartil [IQR], 52-71) tahun, 2464 pasien (62,8%)
adalah laki - laki, dan 1460 (37,2%) adalah perempuan. Sebanyak 433 pasien (11,0%)
dirawat dengan tocilizumab dalam 2 hari masuk ICU. Karakteristik pasien pengobatan
tocilizumab dan non-tocilizumab yang dirawat sebelum menerapkan IPW ditunjukkan pada
Tabel.

Pasien yang diobati dengan Tocilizumab berusia lebih muda (usia rata-rata, 58 [IQR, 48-65]
tahun vs 63 [IQR, 52-72] tahun) dan umumnya memiliki penyakit penyerta yang lebih sedikit
(hipertensi, 234 [54,0%] vs 2186 [62,6%]; penyakit arteri koroner, 39 [9,0%] vs 504 [14,4%];
gagal jantung kongestif, 23 [5,3%] vs 386 [11,1%]) dibandingkan dengan pasien yang tidak
diobati dengan tocilizumab. Pasien yang diobati dengan Tocilizumab lebih mungkin
mengalami hipoksemia berat (205 [47,3%] vs 1322 [37,9%] dengan ventilasi mekanis dan
PaO2:FiO2 rasio <200 mm Hg) dan peningkatan penanda inflamasi saat masuk ICU (371
[85,7%] vs 2290 [65,6%]) dibandingkan dengan pasien yang tidak diobati dengan
tocilizumab. Pasien yang diobati dengan tocilizumab lebih cenderung menerima
kortikosteroid pada saat masuk ICU dibandingkan dengan pasien yang tidak diobati dengan
tocilizumab (81 [18,7%] vs 440 [12,6%]) (rincian tambahan mengenai jenis dan dosis
kortikosteroid tersedia di Tabel 3 di Suplemen 1 ).

Setelah menerapkan IPW, karakteristik dasar dan keparahan penyakit akut akan seimbang
antara kelompok (Tabel). Misalnya, sebelum menerapkan berat, rata - rata usia pasien yang
diobati dengan tocilizumab dan yang tidak diobati dengan tocilizumab adalah 58 (IQR, 48-
65) dan 63 (IQR, 52-72) tahun, masing-masing; setelah menerapkan berat,usia rata-rata
pasien yang diobati dengan tocilizumab dan yang tidak diobati dengan tocilizumab adalah 62
(IQR, 53-73) dan 62 (IQR, 52-71) tahun, masing-masing (Tabel). Perbedaan standar antara
grup untuk masing-masing 28 koordinat sebelum dan sesudah pengukuran berat ditunjukkan
pada Tabel dan Gambar 2 di Suplemen 1 . Data tersebut selanjutnya menunjukkan bahwa
kelompok tersebut seimbang setelah diterapkan pengukuran berat. Data berikut hilang pada
perawatan tocilizumab dan pasien yang tidak diobati dengan tocilizumab: indeks massa tubuh
(masing-masing 8 [1,9%] dan 171 [4,9%]), jumlah sel darah putih pada saat masuk ICU
(masing-masing 26 [6,0%] dan 193 [5,5%]), peradangan ( 19 [4,4%] dan 598 [17,1%],
masing-masing), dan rasio PaO2: FiO2 saat masuk ICU (40 dari 282 [14,2%] dan 335 dari
2096 [16,0%] dengan ventilasi mekanis, masing-masing).

Mortalitas

Di antara 3924 pasien yang dimasukkan dalam analisis ini, rata - rata tindak lanjut
untuk pasien yang diobati dengan tocilizumab dan yang tidak diobati dengan tocilizumab
adalah 26 (IQR, 15-38) dan 27 (IQR, 14-37) hari, masing-masing (secara keseluruhan, 27
[ IQR, 14-37] hari). Sebanyak 2058 pasien (52,4%) dipulangkan hidup-hidup, 1544 (39,3%)
meninggal, dan 322 (8,2%) tetap dirawat di rumah sakit pada tindak lanjut terakhir. 1544
pasien yang meninggal termasuk 125 dari 433 pasien (28,9%) yang diobati dengan
tocilizumab dan 1419 dari 3491 pasien (40,6%) yang tidak diobati dengan tocilizumab (HR
tidak disesuaikan, 0,64; 95% CI, 0,54-0,77). Penyebab kematian ditunjukkan pada eTable 4
di Suplemen 1.

Dalam analisis primer, pasien yang diobati dengan tocilizumab memiliki risiko
kematian yang lebih rendah disesuaikan dibandingkan dengan pasien yang tidak diobati
dengan tocilizumab (HR, 0,71; 95% CI, 0,56-0,92) (Gambar 2 dan Gambar 3). Perkiraan
mortalitas 30 hari adalah 27,5% (95% CI, 21,2% -33,8%) pada pasien yang diobati dengan
tocilizumab dan 37,1% (95% CI, 35,5% -38,7%) pada pasien yang tidak diobati dengan
tocilizumab (risiko perbedaan, 9,6%; 95% CI, 3,1% -16,0%).

Hasilnya serupa di semua 5 analisis sensitivitas (Gambar 3). Secara khusus, pasien
yang diobati dengan tocilizumab memiliki mortalitas yang lebih rendah dibandingkan dengan
pasien yang tidak diobati dengan tocilizumab di bawah masing-masing kondisi berikut:
analisis di mana pasien yang dipulangkan disimpan dalam set risiko hingga 12 Juni 2020
(HR, 0,72; 95% CI, 0,56-0,93); model regresi theunweightedCox (HR, 0,75; 95% CI,0,62-
0,91); pendekatan uji coba target yang kemudian diuji (HR, 0,64; 95% CI, 0,50-0,81);
analisis yang mengecualikan pasien sekarat (HR, 0,71; 95% CI, 0,55-0,92); dan analisis yang
disesuaikan dengan jumlah tempat tidur ICU pra-COVID (HR, 0,71; CI 95%, 0,55-0,90).

Hubungan pengobatan dengan tocilizumab dengan kematian adalah serupa di masing-

masing subkelompok berikut: usia (HR, 0,80 [95% CI, 0,57-1,12] untuk <60 tahun dan 0,66
[95% CI, 0,49-0,89] selama ≥60 tahun; P = 0,40 untuk interaksi); jenis kelamin (HR, 0,71
[95% CI, 0,52-0,97] untuk pria dan 0,72 [95% CI, 0,48-1,08] untuk wanita; P = 0,96 untuk
interaksi); PaO2: Rasio FiO2 saat masuk ICU (HRs, 0.88 [95% CI, 0.58-1.35] untuk
≥200mmHg atau tanpa ventilasi mekanis dan0.59 [95% CI, 0.43-0.81] untuk <200mmHg dan
ventilasi mekanis; P = .14 untuk interaksi); penerimaan vasopressor saat masuk ICU (HR,
0,76 [95% CI, 0,53-1,07] untuk tidak ada tanda terima vasopressor saat masuk ICU dan 0,66
[95% CI, 0,47-0,93] untuk penerimaan vasopressor saat masuk ICU; P = 0,60 untuk
interaksi); dan tanda terima kortikosteroid saat masuk ICU (HR, 0,71 [95% CI, 0,53-0,96]
tanpa kortikosteroid dan 0,68 [95% CI, 0,46-0,99] untuk penerimaan kortikosteroid saat
masuk ICU; P = 0,83 untuk interaksi) (Gambar 3 ). Hubungan antara pengobatan dengan
tocilizumab dan kematian lebih besar di antara pasien yang dirawat di ICU dalam waktu 3
hari setelah gejala muncul (HR,0,41; 95% CI, 0,23-0,74) dibandingkan pada pasien yang
dirawat di ICU setelah 3 hari onset gejala (HR, 0,85 ; 95% CI, 0,65-1,11; P = 0,03 untuk
interaksi) (Gambar 3).
Efek Samping

Pasien yang diobati dengan Tocilizumab dan pasien yang tidak diobati dengan tocilizumab
mengalami efek samping berikut: infeksi sekunder (140 [32,3%] vs 1085 [31,1%]);
Peningkatan level AST atau ALT lebih dari 250U / L (72 [16,6%] vs 452 [12,9%]);
Peningkatan AST atau ALT lebih dari 500 U / L (37 [8,5%] vs 196 [5,6%]); ar- ritmia (63
[14,5%] vs 602 [17,2%]); dan komplikasi trombotik (46 [10,6%] vs 342 [9,8%]).
Diskusi

Dalam penelitian ini terhadap 3924 pasien sakit kritis dengan COVID-19 yang dikirim ke
ICU di 68 rumah sakit di seluruh Amerika Serikat, pasien yang diobati dengan tocilizumab
dalam 2 hari pertama masuk ICU memiliki risiko kematian yang lebih rendah dibandingkan
dengan mereka yang tidak diobati dengan cilizumab dalam 2 hari pertama masuk ICU (HR,
0,71; 95% CI, 0,56-0,92). Hasilnya serupa dalam beberapa analisis sensitivitas.

Peradangan telah didalilkan untuk memainkan peran penting dalam COVID-19 dalam
perkembangan dari penyakit virus akut hingga kegagalan organ dan kematian. Uji coba
Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) yang baru-baru ini diterbitkan
menemukan bahwa deksametason mengurangi kematian pada pasien yang dirawat di rumah
sakit dengan COVID-19. Efek menguntungkan deksametason terutama terlihat pada pasien
yang menerima ventilasi mekanis invasif. Data awal ini menunjukkan bahwa obat-obatan
yang menargetkan peradangan yang tidak diatur dapat menjanjikan strategi terapeutik di
antara pasien yang sakit kritis dengan COVID-19.

Terapi diarahkan lebih khusus pada sindrom pelepasan sitokin, yang ditandai dengan
peningkatan kadar IL-6 dalam sirkulasi dan perantara inflamasi lainnya, mewakili mekanisme
alternatif untuk menargetkan inflamasi yang tidak diatur pada pasien dengan COVID-19.
Beberapa penelitian telah menyarankan bahwa terapi bertarget sitokin, seperti tocilizumab,
dapat meredam respons imun yang hiperaktif pada pasien dengan COVID-19. Guaraldi et al
orang dewasa dengan penyakit parah akibat COVID-19 dirawat di pusat perawatan tersier di
Italia, 179 di antaranya dirawat dengan tocilizumab. Penyesuaian budidaya jangka panjang,
pengobatan dengan tocilizumab dikaitkan risiko ventilasi mekanis invasif yang lebih rendah
atau kematian. Penelitian yang lebih kecil dari Italia dan Cina menggambarkan penggunaan
tocilizumab pada pasien COVID-19 juga telah menunjukkan hasil awal yang menjanjikan;
Namun, penelitian ini dibatasi oleh tidak adanya kelompok kontrol atau dengan ukuran
sampel kecil yang menghalangi penyesuaian rinci untuk karakteristik penyakit kritis.

Temuan dalam penelitian ini konsisten di seluruh analisis multiple sensitivitas. Efek
tocilizumab pada kematian juga diperiksa di beberapa subkelompok. Efek menguntungkan
dari tocilizumab pada mortalitas diperkirakan terutama terlihat pada pasien yang dirawat di
ICU dalam waktu 3 hari setelah gejala muncul. Manfaat yang lebih besar diperkirakan pada
kelompok pasien ini mungkin mencerminkan kemanjuran yang lebih besar dari tocilizumab
pada mereka dengan lintasan penyakit yang lebih cepat.. Alternatifnya, cilizumab mungkin
lebih efektif bila diberikan lebih awal pada perjalanan penyakit, sebelum cedera organ yang
ireversibel terjadi. Temuan dari penelitian lain mendukung penggunaan awal tocilizumab dan
pada mereka dengan penyakit yang lebih parah.

Terlepas dari manfaat potensial tocilizumab pada pasien sakit kritis dengan COVID-19,
penting untuk mempertimbangkan pemberiannya terhadap potensi efek samping yang terkait
dengan obat tersebut. Pasien yang diobati dengan tocilizumab mungkin memiliki kejadian
transaminitis yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien yang tidak diobati dengan
tocilizumab. Tingkat infeksi sekunder serupa antar kelompok. Temuan ini sejalan dengan
penelitian lain yang telah menunjukkan beberapa efek samping pada pasien yang diobati
dengan tocilizumab. Namun demikian, pasien yang menerima tocilizumab memerlukan
pemantauan ketat untuk infeksi sekunder dan hepatotoksisitas.
Kekuatan dan Keterbatasan

Pembelajaran ini memiliki beberapa kekuatan. Pertama, ia menggunakan metode untuk

menemukan uji coba target hipotetis, termasuk pendekatan analitik untuk menyesuaikan
perancu dan untuk mencegah bias waktu. Studi observasi tradisional yang tidak berusaha
untuk secara eksplisit meniru target percobaan telah menghasilkan kesimpulan yang salah,
seperti temuan bahwa terapi statin dikaitkan dengan risiko kematian 44% lebih rendah pada
pasien dengan kanker. Kedua, beberapa analisis sensitivitas yang telah ditentukan
sebelumnya dilakukan, dengan hasil yang konsisten di semua model. Ketiga, penelitian
dilakukan dengan menggunakan data komprehensif yang dikumpulkan dari sejumlah besar
pasien sakit kritis berturut-turut dengan COVID-19 yang dikonfirmasi laboratorium, sehingga
meminimalkan pengawasan pemilihan atau pemantauan generalisasi. Kelima, semua data
diperoleh dengan telaah catatan menengah rinci daripada ketergantungan pada kode
administrasi atau tagihan, yang memiliki batasan yang dijelaskan dengan baik. Keenam,
sedangkan penelitian sebelumnya pada pasien sakit kritis dengan COVID-19 memiliki tindak
lanjut yang lebih singkat, pasien ditindak lanjuti sampai pertama kali keluar dari rumah sakit,
meninggal, atau 12 Juni 2020, dengan tindak lanjut yang sama selama 27 hari.

Penelitian ini juga memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, kelompok pengobatan

berbeda pada dasar sebelum menerapkan IPW, dengan pasien yang diobati dengan
tocilizumab menjadi lebih muda dan memiliki lebih sedikit komorbiditas, tetapi juga lebih
mungkin untuk memiliki hipoksemia dan penanda peradangan yang lebih tinggi,
dibandingkan dengan pasien yang tidak diobati dengan tocilizumab. Temuan ini penting
untuk dipertimbangkan ketika menginterpretasikan hasil penelitian, karena meningkatkan
kemungkinan pengganggu sisa. Kedua, pengumpulan data tidak mencakup jumlah dosis
tocili-zumab yang diberikan, meskipun biasanya diberikan sebagai dosis tunggal dalam
praktik klinis saat ini. Demikian pula, pengumpulan data tidak termasuk durasi pengobatan
bersamaan, seperti katortikosteroid. Ketiga, meskipun beberapa analisis subkelompok
dilakukan, ditentukan menurut tingkat pretreatment parameter inflamasi (misalnya, kadar IL-
6), karena sebagian besar pasien yang diobati dengan tocilizumab memiliki tingkat penanda
inflamasi yang sama. Keempat, data yang hilang untuk beberapa variabel kunci (misalnya,
inflamasi, perbandingan PaO2: FiO2). Kelima, kami tidak mengumpulkan data tentang
adanya keinginan hidup atau Perintah Medis untuk bentuk Perawatan Penunjang Hidup, dan
oleh karena itu ada kemungkinan bahwa beberapa pasien dalam kelompok yang tidak diobati
dengan tocilizumab tidak dirawat karena mereka menolak terapi. Keenam, beberapa data
laboratorium seperti protein C-reaktif dan kadar IL-6 tidak cukup sering dinilai untuk
memungkinkan analisis longitudinal atau subkelompok.

Kesimpulan

Di antara pasien sakit kritis dengan COVID-19 termasuk dalam studi kohort ini, risiko
kematian di rumah sakit lebih rendah pada pasien yang diobati dengan tocilizumab dalam 2
hari pertama perawatan ICU dibandingkan dengan pasien yang pengobatannya tidak
termasuk tocilizumab. Namun, temuan ini mungkin rentan terhadap perancu yang tidak
terukur, dan diperlukan penelitian lebih lanjut dari uji klinis acak. Uji coba semacam itu saat
ini sedang berlangsung