Proses tersebut yang Nutrition Society (1987) 46, 53-68

53

bebas Radikal dalam patogenesis kwashiorkor

Oleh M. H. N. GOLDEN, dan D. RAMDATH, Wellcome Trace Element Research

Group, Tropical Research Unit Metabolisme, Universitas Zndies Barat , Kingston 7,
Jamaika

. Momok kerangka anak marasmik jelas disebabkan oleh kurangnya asupan

nutrisi massal. Ini dapat dengan mudah dan konsisten direproduksi pada spesies
hewan percobaan yang nyaman.
Dalam kontras, bentuk utama lainnya dari kekurangan gizi, kwashiorkor, hanya
sekali telah meyakinkan direproduksi pada hewan percobaan. Coward & Whitehead
(1972) menghasilkan edema, perlemakan hati, lesi kulit, perubahan warna rambut
dan kerapuhan, hipoproteinemia dan perubahan mental pada babun dengan memberi
makan hewan dengan makanan yang persis sama dengan yang diterima anak-anak
dengan kwashiorkor di Uganda. Para penulis menunjukkan bahwa sindrom ini dapat
direproduksi secara eksperimental tetapi tidak berusaha untuk menemukan faktor
atau faktor dalam makanan yang bertanggung jawab atas penyakit tersebut. Dalam
penelitian lain, ciri-ciri individu kwashiorkor telah direproduksi secara tunggal dan
tidak konsisten pada hewan dengan menggunakan berbagai macam manipulasi
eksperimental yang ekstrim. Kondisi yang diperlukan untuk memberikan 'model'
untuk kwashiorkor edema, misalnya, sangat berbeda dari yang digunakan untuk
memberikan eksperimental perubahan warna pada hati berlemak atau rambut.
Mengapa sindrom kwashiorkor begitu sulit untuk mereproduksi eksperimen
saya Mengapa program terapan yang dirancang untuk mencegah kwashiorkor
begitu merata gagal? Jelas jawabannya pertama yang harus dipertimbangkan
adalah bahwa semua hipotesis yang telah diajukan, diuji secara eksperimental dan
digunakan sebagai kerangka konseptual untuk program terapan, tidak benar. Tentu
saja hipotesis yang masih ada tentang defisiensi protein (Williams, I 935) '
defisiensi niasin (Gillman & Gillman, 195 I), antidiuretik-hormon seperti
aksiferitin bebas (Srikantia, 1958), disadaptasi terhadap stres defisiensi protein
(Gopalan, 1968) , dysadaptation hormonal (Whitehead, 1979), atau aflatoxin
intoksikasi (Hendrickse, 1984), tidak cukup menjelaskan lebih dari beberapa dari
fitur kwashiorkor tercantum dalam Tabel I. fitur-fitur ini semua harus
didamaikan dalam hipotesis pemersatu. Baru-baru ini kami telah mengusulkan
bahwa kwashiorkor dihasilkan dari ketidakseimbangan antara produksi radikal
bebas dan pembuangannya yang aman (Golden, 1985). Ini adalah tujuan dari
makalah ini untuk menguji bukti untuk semacam itu hipotesis.
Hipotesis, yang diilustrasikan pada Gambar I, menyatakan bahwa di
kwashiorkor, berbagai noxae dikenakan pada subjek. Noxae ini menghasilkan
peroksida lipid yang dimediasi oleh radikal bebas dan karbonil beracun. Di bawah
yang normal metabolisme dan gizi

.Pada penugasan dari Departemen Kedokteran, Universitas Aberdeen. Skotlandia.

Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 114.5.216.47, pada 11 Mar 2021 pukul 12:32:03, tunduk pada syarat penggunaan Cambridge Core, tersedia
dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1079/PNS19870008

54 M. H. N. GOLDEN DAN D. RAMDATH 7987

Tabel I. Pengamatan dilakukan yang harus didamaikan dalam teori - patogenesis

dan etiologi kwashiorkor

Asosiasi edema, fatty liver, lesi kulit, rambut perubahan warna dan perubahan mental.
Saya
menyarankan mekanisme umum.
Kaitannya dengan makanan pokok tertentu: singkong, ubi. pisang raja, beras, jagung, salib. 2.

Kurangnya kwashiorkor dalam budaya 'primitif' di mana makanan pokok, terkait dalam lain
3.
budaya dengan kwashiorkor, yang dibuat dengan cara tradisional seperti fermentasi (singkong, sukun),
atau dengan penambahan abu tanaman dibakar (jagung ).
Pengendapan kwashiorkor oleh infeksi, terutama campak, TBC, malaria dan
4.
diare.
Kehadiran hampir universal infeksi dan pertumbuhan berlebih dari bakteri dalam usus kecil. 5.
6.
Fluktuasi prevalensi yang tidak dapat diprediksi dari tahun ke tahun dalam kaitannya dengan tanaman,
panen dan iklim.
Asosiasi dengan iklim lembab dan musim hujan.
7.
Terjadinya terutama pada anak yang baru disapih.
8.
Sebuah proporsi yang relatif kecil dari anak-anak mengkonsumsi 'kwashiorkor terkait diet' sebenarnya
9.
mengembangkan penyakit (0,5-2" /;).

The sesekali terjadinya kwashiorkor pada anak yang sangat muda dan dalam sepenuhnya disusui
10.
anak.
Hal ini sangat sulit untuk memproduksi di bawah dikendalikan, kondisi higienis dengan diet penuh
11.
kurang nutrisi penting tunggal (atau kelas nutrisi).
lesi kulit secara khusus kemerahan dalam gelap berkulit pasien di daerah tropis.
12.

Terkait dengan rendahnya tingkat protein ekspor hati. tingkat tinggi feritin dan beredar.
13.
vitamin BIZ tingkat tinggi zat besi hati sementara semua jejak logam lainnya, RNA, dan protein larut
dalam hati berkurang.
Terkait dengan konsentrasi rendah vitamin E dan A, karoten, seng dan selenium.
'4.
Terkait dengan eritrosit glutathione yang rendah secara konsisten (tereduksi) (GSH), peroksida tinggi
' 5.
hemolisis, NADPH: NADP ratio rendah, glutathione peroksidase rendah (EC 1.1 I. 1.9), diinduksi
glutathione-S- transferase (EC 2.5. I. 18) dan pirau heksosa-monofosfat.
I 6.
Membran sel bocor dengan profil lipid yang berubah, pompa natrium meningkat dan Na intraseluler
dengan penurunan kalium.
Kehilangan edema pada diet minimal mengandung konsentrasi lebih rendah dari protein dari
17.
dietyg.
I 8.
Respon biasa untuk masuk ke rumah sakit dengan pengobatan infeksi, penyediaan lingkungan yang
higienis dan makanan berbasis susu yang disiapkan dengan benar.
Pemulihan total yang biasa tidak meninggalkan lesi patologis, dengan pertumbuhan berikutnya dan
19.
respons metabolik yang tidak berbeda dari rekan-rekan yang tidak pernah mengalami kwashiorkor.
 keadaan, asalkan fluks radikal tidak terlalu intens, radikal yang memulung dan
dihamburkan melalui jalur pelindung yang sesuai. Fluks radikal meningkat dengan
besi penyimpanan yang berlimpah, atau setidaknya dengan tidak adanya defisiensi Fe;
ini adalah karena Fe, menjadi katalis redoks, baik mengalikan jumlah radikal
diproduksi dan menciptakan spesies yang lebih reaktif dan merusak, kecuali ketat
terkotak dan terikat dengan chelator membatasi.

Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 114.5.216.47, pada 11 Maret 2021 pukul 12:32:03, tunduk pada syarat penggunaan Cambridge Core, tersedia di
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1079/PNS19870008
yang tidak memadai
Vol. 46 aspek Gizi radikal bebas

Noxae

produksi
Saya 1

pelindung

Edema,
fatty liver,
jalur lesi kulit,
rambut dikelantang

Gambar. I. Usulan langkah dalam patogenesis kwashiorkor.

rantai reaksi
55
 Alasan mengapa radikal dan produk mereka menghasilkan kwashiorkor bahwa ada
adalah relatif, dan mungkin juga mutlak, defisiensi umum mekanisme pelindung.
Sebagian besar jalur perlindungan membutuhkan mikronutrien: kekurangan nutrisi yang
parah dari salah satu nutrisi ini akan menyebabkan hilangnya perlindungan radikal
bebas di beberapa kompartemen seluler. Bahkan kekurangan ringan beberapa
mikronutrien cenderung menyebabkan kurangnya perlindungan, sehingga
keseimbangan antara produksi radikal di satu sisi dan disipasi, perbaikan kerusakan dan
pembuangan yang aman dari produk beracun tindakan radikal bebas pada sisi lain, tidak
bisa diperbaiki. Kerusakan yang diakibatkan kemudian menimbulkan edema,
perlemakan hati, perubahan pigmen, diare, imun kompetensi dan perubahan mental,
khas kwashiorkor. Langkah-langkah hipotesis sekarang dibahas.

Noxae penghasil radikal bebas di kwashiorkor

Infeksi. Infeksi hampir di mana-mana di kwashiorkor (Morehead et al 1974.):
Kwashiorkor sering dipicu oleh infeksi seperti campak (Morley, 1964). Pertahanan
tubuh melawan organisme yang menyerang adalah menghasilkan radikal bebas dalam
jumlah yang cukup untuk membunuh organisme tersebut. Tubuh bergantung pada
mekanisme perlindungannya sendiri untuk membatasi tingkat kerusakan diri dan untuk
memperbaiki kerusakan yang tidak terhindarkan setelah organisme dibunuh. Jadi,
leukosit terstimulasi menghasilkan superoksida dan hidrogen peroksida dalam jumlah
besar (Gabig & Babior, 1982), yang dilepaskan ke media sekitarnya. Lipid peroksi
terbentuk yang

diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 114.5.216.47, pada 11 Maret 2021 pukul 12:32:03, tunduk pada syarat penggunaan Cambridge Core, tersedia di
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1079/PNS19870008

56 M. H. N. EMAS DAN D. RAMDATH I987 merangsang leukosit lebih

lanjut (McCord & Petrone, 1982). Infeksi dan racun inflamasi sehingga stimulator
poten dari pembentukan radikal bebas.
Racun. Kwashiorkor terjadi di daerah dengan fasilitas penanganan dan
penyimpanan makanan yang tidak memadai, dan pada saat kekurangan makanan
ketika makanan busuk kemungkinan besar akan dikonsumsi. Di daerah ini
kebanyakan makanan penyapihan sangat terkontaminasi oleh bakteri toksigenik
(Rowland et al. 1978; Hibbert & Golden, 1981). seluruh Berbagai jamur toxogenic
tumbuh pada makanan yang disimpan dalam masyarakat Dunia Ketiga. Perhatian
telah difokuskan pada salah satunya, aflatoksin, yang mungkin harus dianggap
sebagai indeks paparan mikotoksin umum daripada sebagai keracunan spesifik.
Konsentrasi aflatoksin ditemukan sangat tinggi dalam darah dan hati anak-anak
dengan kwashiorkor (Hendrickse, 1984). Meskipun paparan toksin ini mungkin
tidak lebih besar pada anak dengan kwashiorkor dibandingkan pada anak dengan
marasmus, karena ekskresi metabolit aflatoksin dalam urin sama tinggi pada kedua
kondisi tersebut, jelas, anak dengan kwashiorkor tidak dapat dengan aman
membuang toksin setelah dimetabolisme menjadi turunan epoksi.
Pertumbuhan berlebih dari usus kecil anak-anak dengan bakteri merupakan
pembangkit tenaga biokimia yang tidak terkontrol yang mampu menghasilkan
banyak produk (Drasar & Hill, 1974), banyak di antaranya beracun.usus halus
berlebih (Heyworth & Brown, 1975) Pertumbuhan Dan endotoksemia (M. H. N.
Golden, D. Ramnath dan C. Murphy, hasil yang tidak dipublikasikan) biasa terjadi
di kwashiorkor. Fatty liver, ciri dari kerusakan radikal bebas hati, diproduksi oleh
pertumbuhan berlebih usus kecil baik secara klinis dan eksperimental. Memang lesi
hati, perubahan metabolisme perantara dan efek sensorik dari endotoksemia berat
sangat mirip dengan perubahan yang terlihat pada kwashiorkor (Cooperstock et al.
 1975).
Jelas bahwa kwashiorkor dikaitkan dengan peningkatan stres yang sangat besar
dari noxae yang menghasilkan radikal bebas.

Katalisis produksi radikal bebas

Katalis utama dari reaksi radikal bebas in vivo adalah Fe (Halliwell & Gutteridge,
1984). Hal ini karena kelimpahan relatifnya dan kemudahannya mengubah keadaan
valensinya dalam kondisi in vivo potensial reduksi oksidasi dan pH; Fe bertindak
sebagai katalis dengan siklus redoks dengan reduksi ekuivalen seperti asam
askorbat dan NADPH. Dengan adanya Fe, sebuah radikal tunggal dapat dengan
mudah memulai reaksi berantai dengan pembentukan banyak radikal dan produk
peroksi dan karbonilnya (Mead et al. 1982).
Oleh karena itu, pertanyaan yang muncul adalah apakah simpanan Fe tinggi atau
rendah pada anak-anak dengan kwashiorkor. Gambar. 2 menunjukkan konsentrasi
Fe hati dibandingkan dengan konsentrasi logam jejak lainnya pada anak-anak
Jamaika yang meninggal akibat kwashiorkor. Fe hati yang tinggi juga ditemukan
pada anak-anak dari Lebanon (McLaren et al. 1968), India (Mukherjee & Sarkar,
1958) dan Afrika Selatan (Gilman & Gilman, 195 I). Lebih lanjut, ketika sumsum
dari anak-anak di negara-negara ini diperiksa, ternyata mengandung Fe yang
melimpah (Adams & Scragg, 1965).

Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 114.5.216.47, pada 11 Maret 2021 pukul 12:32:03, tunduk pada syarat penggunaan Cambridge Core, tersedia di
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1079/PNS19870008

Vol. 46 Aspek gizi radikal bebas 57 t hepar Zn

/

40 t

otot Zn

otot Mg
hepar Fe
otot K

hepar Cu
 Malnutrisi Kontrol

Gambar 2. Konsentrasi logam di hepar dan otot penderita malnutrisi dan baik kontrol anak maupun
anak sembuh dari malnutrisi. Hati: seng, tembaga, mangan (Warren et al. 1969); besi (Waterlow,
1948). Otot: Zn, magnesium (Cheek et al. 1970); potasium (Nichols dkk. 1969). Nilai telah
diubah menjadi dasar bebas lemak kering berat(FFDW) jika sesuai: K IO- *, Mg 10-I.

Kami baru-baru ini mengukur feritin plasma pada anak-anak yang mengalami
malnutrisi berat: meningkat (Golden et al. 1985), terutama pada anak-anak yang
meninggal. Anak-anak dengan kwashiorkor kemungkinan besar tidak mengalami
defisiensi Fe, dan mungkin memang biasanya mengalami kelebihan Fe. Fe ini
mungkin tersedia sebagai katalis redoks, terutama karena sintesis transferrin dan
lainnya besi Fe-mengikat protein terganggu pada kwashiorkor.
Padamengalamikronis, kekurangan gizi populasi yang hanya sekitar 0,5-20 /
0 anak yang benar-benar mengembangkan kwashiorkor, meskipun kondisi yang sulit
di mana sebagian besar anak tinggal. Hal ini menggoda untuk berspekulasi bahwa
itu adalah beberapa individu di ekor distribusi penduduk status Fe yang memiliki
toko Fe tinggi yang demikian cenderung untuk mengembangkan kwashiorkor.
Dalam hal ini dapat dibayangkan bahwa defisiensi Fe, dalam lingkungan yang tidak
bersahabat, bersifat protektif terhadap kwashiorkor, seperti halnya anemia sel
sabit atau glukosa-6-fosfat dehidrogenase (EC III 49; G6PD) defisiensi dapat
melindungi terhadap malaria . Tentu saja dalam lingkungan 'Barat' semua kondisi
ini relatif merugikan.

Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 114.5.216.47, pada 11 Maret 2021 pukul 12:32:03, tunduk pada syarat penggunaan Cambridge Core, tersedia di
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1079/PNS19870008

M. H. N. GOLDEN DAN D. RAMDATH I987

Gambar. 3. Diagram yang menunjukkan mekanisme produksi radikal dan metabolisme berikutnya. t. 1
di samping substrat, produk dan enzim menunjukkan apakah mereka telah dibuktikan untuk
meningkat atau menurun masing-masing pada anak dengan kwashiorkor. Nutrisi penting yang terlibat
adalah: (I), vitamin E; (2), vitamin A; (3), karoten; (4), asam amino belerang; (s), tembaga; (6). seng:
(7). mangan; (8), besi; (9), selenium; (IO), riboflavin; (II), asam nikotinat: (IZ), magnesium dan
fosfor; (Iq), thiamin.
CuSOD, Cu-Zn superoxide dismutase (EC 1.is.1.1): MnSOD, Mn superoksida dismutase: ZnMTH,
Zn metallothionein; GST, glutathione-S-transferase (EC 2.5.1.18): GPX, glutathione
peroxidase (EC 1.1 1.1.9); GSH. glutathione (dikurangi); GSSG. glutathione (teroksidasi); GR.
glutathione reductase (EC 1.6.4.2): HMP, hexose-monophosphate shunt (glukosa-6-fosfat
dehidrogenase (EC 1.1.1.49; G6PD), 6-phosphogluconic acid dehydrogenase (EC 1.1.1.43)); CAT,
 katalase (EC I. I I. I .6).

- 2 10- 0.

i
-
0
W

.-
-E 1: 0
P- ---
.-
C

8
* 0

>
03

saya 5
8
t.
-n
"jadilah ii !!
------- -----.--- ---
&0
0-

Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 114.5.216.47, pada 11 Maret 2021 pukul 12:32:03, tunduk pada syarat penggunaan Cambridge Core, tersedia di
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1079/PNS19870008

Vol. 46 Aspek gizi bebas radikal 59

Mekanisme protektif terhadap radikal bebas dalam kwashiorkor

bebas reaksi radikal adalah salah satu mekanisme biokimia dasar tubuh: radikal
bebas intermediet normal pada metabolisme. Jadi semua monooksigenase, dan
beberapa dehidrogenase, terutama xantin oksidase (EC I. I .3.22), sitokrom P450 dan
b ,, sintetase prostaglandin, sintetase leukotriene dan rantai pernapasan mitokondria,
biasanya menghasilkan superoksida, hidrogen peroksida dan radikal bebas. Produksi
radikal sengaja meningkat sebagai bagian dari reaksi inflamasi oleh aktivitas liposxyge
NADPH-dependent
NASe tertentu.Mereka dan produk beracun mereka biasanya tidak menyebabkan
kerusakan karena berbagai macam mekanisme pertahanan ada untuk melindungi bagian
yang berbeda dari sel. Jalur pelindung utama, nutrisi yang terlibat dan perubahan yang
terjadi di kwashiorkor, dirangkum dalam Gambar 3.
Jalur penghentian. Pada malnutrisi, vitamin plasma E, vitamin A dan karoten
 masing-masing sangat berkurang, baik secara absolut maupun relatif terhadap
konsentrasi lipid. Ini telah ditunjukkan secara konsisten di semua negara tempat
penyelidikan dilakukan. Vitamin E dan A ditunjukkan oleh McLaren et al. (1969)
secara khusus berkaitan dengan prognosis dan berguna dalam klasifikasi anak kurang
gizi. Di Jamaika kami menemukan bahwa vitamin E dan A berkurang pada malnutrisi
edema dan non-edema. Nilai vitamin E ditunjukkan pada Gambar. 4; Sedangkan untuk
vitamin A dan karoten menunjukkan pola yang sama.
Nutrisi ini diputihkan dan dikonsumsi saat menghilangkan radikal bebas. Tidak jelas
apakah tingkat yang rendah kwashiorkor karena peningkatan laju konsumsi oleh
disipasi radikal atau apakah mereka rendah karena asupan makanan yang tidak
memadai. Kedua mekanisme tersebut mungkin penting. Peningkatan kerusakan akan
menyebabkan tingkat karoten dan vitamin sangat rendah yang A yang ditemukan pada
populasi yang mengonsumsi jagung kuning (misalnya Haiti) dan mengembangkan
kwashiorkor dengan hiperkarotenemia, dan juga untuk perkembangan yang
menghancurkan dari vitamin bergejala A defisiensi pada anak-anak yang menjalani
perawatan untuk kwashiorkor , meskipun pemberian vitamin A (Pereira & Begum,
1971). Perlu dicatat bahwa anak-anak yang datang dengan kwashiorkor memiliki tingkat
karoten yang lebih rendah daripada mereka yang hadir, dari populasi yang sama, dengan
marasmus (misalnya McLaren et uZ. 1969) meskipun mengkonsumsi makanan yang
serupa (Gopalan, 1968), karena karoten sangat rentan terhadap pemutihan oleh radikal
bebas organik (Bors et al. 1982).
Kami hanya mampu menunjukkan penurunan sel eritrosit tembaga superoksida
dismutase (EC I. I 5. I. I) di 2570 dari anak-anak yang kekurangan gizi di Jamaika
(Bennett et al. 1984). Namun, tingkat hati Cu yang rendah kwashiorkor (Warren et al.
1969), sehingga eritrosit mungkin tidak mewakili sel-sel lebih rentan dalam tubuh,
atau mungkin ada perbedaan regional (Golden, 1985).
Enzim mitokondria, manganese superoxide dismutase, belum diukur di kwashiorkor.
Namun, ada pengurangan ditandai mangan hati pada anak-anak Afrika Selatan dengan
kwashiorkor (Warren et al. 1969) tetapi tidak dikontrol atau anak-anak non-edema.
Pengamatan ini khususnya

diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 114.5.216.47, pada 11 Mar 2021 pukul 12:32:03, tunduk pada syarat penggunaan Cambridge Core, tersedia
dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1079/PNS19870008

60 M. H. N. EMAS DAN D. RAMDATH 20 = 10 N.

m
5 m
h
5
15

-L Kontrol k mk rn
0
0
1 f
I987
 Gbr. 5. Konsentrasi seng plasma masuk di kwashiorkor (k). marasmus (m), marasmu + kwashiorkor
(mk) dan kontrol anak. Setiap poin mewakili anak yang terpisah. (----). batas yang secara umum
diterima normalitas.

Tingkat teraba ukuran hati edema (RNM)

60 r Tidak ada Ringan Sedang Parah 60- 0 10-30> 30
-

3 .- c:! -.... Aku = 8 .......... _._._ 20

-
&
5a
er
E
0 0-
0-
Persentase ... 43 23 36 71 25 44 63

Gambar 6. Pendaftaran eritrosit glutathione peroxidase (EC 1.11.1.9; CPX). Aktivitas pada anak-anak
yang kekurangan gizi diplot terhadap tingkat edema dan ukuran teraba hati di bawah mid-klavikularis
batas kosta. Tidak ada edema yang mewakili marasmus. Blok menunjukkan kisaran yang normal
kontrol infantil Jamaika. Persentase subyek dalam setiap kelompok bawah batas bawah kontrol (- - -
-) ditampilkan.

Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 114.5.216.47, pada 11 Mar 2021 pukul 12:32:03, tunduk pada syarat penggunaan Cambridge Core, tersedia
dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1079/PNS19870008

Vol. 46 aspek Gizi radikal bebas 61

pentingnya dengan mangan superoksida dismutase adalah enzim kunci dalam
perlindungan mitokondria. Tampilan ultrastruktur dari mitokondria hati dari hewan
percobaan defisiensi Mn dan dari anak-anak dengan kwashiorkor sangat mirip.
Kerusakan mitokondria hati dari kurangnya enzim ini, glutathione peroxidase
(EC1.1 1.1.9; GPX) dan glutathione itu sendiri dapat menjelaskan akumulasi
lemak di hati.
Seng, dalam bentuk Zn metallothionein, wastafel radikal bebas sangat efektif in
vitro, dan mungkin juga in vivo. Meskipun konsentrasi metalothionein Zn
intraseluler belum diukur pada malnutrisi, kadar zinc yang bersirkulasi secara
seragam rendah di kwashiorkor (Gbr. 5).
Penghapusan produk beracun radikal-diinduksi. Radikal yang lolos dari
pembuangan yang aman menghasilkan peroksida, terutama di membran sel.
Peroksida organik adalah substrat untuk enzim yang mengandung selenium, GPX,
yang mereduksi peroksida menjadi hidroksil dengan oksidasi glutathione. Enzim ini
berkurang pada malnutrisi (Gbr. 6), terutama pada anak-anak dengan penyakit
yang lebih parah. Se, sendiri, juga telah terbukti berkurang dalam darah anak-anak
 dengan kwashiorkor dari Guatemala (Burk et al. 1967), Thailand (Levine &
Olson, 1970) dan Zaire (Fondu et al. 1978). Agaknya GPX berkurang di semua
populasi ini. Hasilnya adalah penghilangan peroksida organik yang tidak efisien.
Peroksida kemudian akan terurai untuk membentuk produk aldehida beracun seperti
4-hidroksinonenal (Esterbauer, 1982), yang mungkin merupakan spesies paling
merusak yang dihasilkan (Slater, 1984). Pengukuran ini karbonil spesifik belum
tersedia. Namun, pengukuran awal dari konsentrasi plasma diena dalam beberapa
anak-anak dengan kwashiorkor menunjukkan bahwa mereka adalah sekitar dua kali
orang-orang dari kontrol dan subyek marasmus (D. Ramdath, hasil tidak
dipublikasikan).
Aldehida, epoksida, produk lain yang dihasilkan dengan pusat elektrofilik dan
peroksida itu sendiri kemudian didetoksifikasi melalui konjugasi dengan salah satu
famili enzim yang secara kolektif disebut glutathione-S-transferase (EC 2.5. I.
18; GST). Yang dihasilkan glutathione-S-konjugat dimetabolisme untuk asam
mercapturic dan diekskresikan baik dalam empedu atau urin. Pengukuran GST
eritrosit pada empat puluh satu anak malnutrisi menunjukkan bahwa enzim ini
diinduksi dalam kwashiorkor (kwashiorkor 3.23 (SE 0.23); kontrol 1.90 (SE
0.12) U / g hemoglobin), dengan aktivitas di atas batas atas normal di lebih dari
setengah anak-anak (Charley et al. 1986).
Satu perbedaan utama antara metabolisme peroksida oleh GPX dan GST adalah
bahwa, dengan GPX, fungsi glutathione hanya sebagai padanan reduksi: glutathione
teroksidasi yang dihasilkan dapat dikurangi dengan glutathione reductase (EC
1.6.4.2) untuk meregenerasi glutathione tereduksi (GSH) sehingga dengan
GPX tidak ada konsumsi bersih glutathione. Sebaliknya, dengan GST ada
pembuangan oleh pembentukan konjugasi glutation dan karenanya ada konsumsi
bersih GSH. Oleh karena itu jika ada kekurangan Se dan akibatnya aktivitas GPX
rendah, peroksida akan didominasi dimetabolisme oleh GST; hal ini akan
menyebabkan pengurasansecara konstan GSH dan membutuhkan sangat meningkat
de novo sintesis glutathione yang. Sebuah sulfur amino kekurangan asam dapat
diproduksi dengan cara ini.

Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 114.5.216.47, pada 11 Maret 2021 pukul 12:32:03, tunduk pada syarat penggunaan Cambridge Core, tersedia di
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1079/PNS19870008

M. H. N. EMAS DAN D. RAMNATH

62 I987 4 r--

a, '
.-
5 'i
2 01 Control m k mk Recovered
Ly ----- l
Oedematosa
Malnutrisi

Gambar. 7. Masuknya glutathione total eritrosit diukur dengan uji daur ulang Tietze (1969).
 Setiap poin berasal dari anak yang terpisah. m. Marasmus; k, kwashiorkor; mk. marasmus-
kwashiorkor. (0), Children yang kemudian meninggal. Blok tersebut menunjukkan rentang
kendali kekanak-kanakan Jamaika yang normal. (- - - -), batas-batas umum diterima
normalitas.

Glutathione. Glutathione adalah komponen sentral dari keseluruhan repertoar

pelindung. Tidak hanya itu berair scavenger radikal bebas yang efektif dalam dirinya
sendiri tetapi juga berfungsi untuk menjaga kelompok protein sulfhydryl di negara
berkurang dan merupakan kofaktor untuk kedua jalur detoksifikasi utama, GST dan
GPX. Jelas, GSH status dari anak malnutrisi akan sangat penting untuk
kemampuannya menahan bebas stres radikal, dan mungkin memang menentukan
apakah kwashiorkor, sebagai lawan marasmus, akan mengawasi atau tidak.
Gambar. 7 menunjukkan bahwa glutathione secara khusus dikurangi dalam eritrosit
anak-anak dengan kwashiorkor, dengan atau tanpa marasmus bersamaan. Hal yang luar
biasa tentang hasil ini adalah bahwa kadar glutathione normal pada marasmus murni dan
rendah pada kwashiorkor dengan hampir tidak ada tumpang tindih antara diagnosis.
Sensitivitas dan spesifitas eritrosit GSH untuk membedakan edema dari malnutrisi non
edema (sembilan puluh tiga subjek) keduanya lebih dari 91 %. Lebih lanjut, beberapa
'negatif palsu' memiliki edema samar-samar atau minimal, yang menghilang dalam satu
atau dua hari ; mereka tidak kehilangan berat badan saat makan kembali, mereka juga
tidak mengalami perubahan kulit, rambut atau hati yang terkait dengan kwashiorkor;
mereka diklasifikasikan sebagai kwashiorkor, bagaimanapun, karena kami
menggunakan klasifikasi Wellcome (Wellcome Trust Working Party, 1970) di mana
ada atau tidaknya edema memiliki keunggulan dalam membedakan kondisi. Semua anak
dengan sindrom kwashiorkor tegas memiliki tingkat glutathione yang sangat rendah.
Anak edema dengan glutathione normal memiliki proteinuria berat dan mungkin
nefrotik yang salah didiagnosis. Semua anak yang sakit parah telah sangat mengurangi
konsentrasi glutathione. Seseorang pasti dapat berhasil membedakan antara kwashiorkor
dan marasmus hanya berdasarkan konsentrasi glutathione eritrosit.
Pengukuran longitudinal menunjukkan bahwa tingkat glutathione tetap rendah saat

Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 114.5.216.47, pada 11 Maret 2021 pukul 12:32:03, tunduk pada syarat penggunaan Cambridge Core, tersedia di
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1079/PNS19870008

Vol. 46 Aspek gizi radikal bebas 63 anak mengalami edema. Ketika edema
hilang, konsentrasinya meningkat dengan cepat (DI. Ramdath dan M. H. N. Golden,
hasil tidak dipublikasikan).
Pertanyaannya sekarang muncul adalah apakah konsentrasi glutathione rendah
terutama karena peningkatan konsumsi atau apakah itu rendah karena kekurangan
sistein, glisin atau total nitrogen yang diperlukan untuk mensintesis glutathione. Diet
terkait dengan kwashiorkor ditandai dengan kandungan rendah mereka sulfur asam
amino dan defisiensi protein dimaksudkan untuk menjadi faktor utama dalam
kwashiorkor (sic), sehingga amino pembatasan asam adalah jelas pertama.
hipotesis Namun, ini mungkin bukan interpretasi yang benar.
Kami mengambil darah lengkap dari enam belas anak yang kekurangan gizi dan
diinkubasi secara in vitro pada suhu 25O. Ada peningkatan kandungan glutathione
seluruh darah sekitar 20% selama sekitar 4 jam (Gbr. 8). Peningkatan ini sepenuhnya
dicegah jika 5mM-methionhe sulphoximine, inhibitor spesifik glutathione synthase (EC
6.3.2.3), telah ditambahkan ke seluruh darah. Karena tidak ada yang ditambahkan ke
seluruh darah yang diinkubasi, peningkatan glutathione yang diamati menyiratkan
bahwa terdapat cukup sistein, glisin, glutamin dan energi dalam seluruh darah anak-
anak yang kekurangan gizi untuk mensintesis glutathione de nowo: oleh karena itu
substrat untuk sintesis glutathione tidak membatasi in vivo. Kami menyimpulkan bahwa
 eritrosit glutathione berkurang secara in vivo terutama karena peningkatan konsumsi
daripada penurunan produksi. Glutathione hampir pasti dikonsumsi dalam detoksifikasi
peroksida dan karbonil yang masuk ke sirkulasi dari jaringan. Ini sendiri menyiratkan
bahwa di kwashiorkor ada fluks peroksida yang sangat meningkat yang perlu dibuang.
Kesimpulan ini didukung oleh pengukuran komponen lain dari GSH sistem regenerasi
(Gambar. 3).

14 6
Masa inkubasi (h)

Gambar. 8. Perubahan konsentrasi glutathione seluruh darah, dinyatakan dalam eritrosit.

dalam darah yang diambil dari dua belas anak yang kekurangan gizi dan diinkubasi pada suhu
25O tanpa manipulasi apa pun; pada interval waktu menunjukkan 10-pl sampeldiambil dalam
rangkap dua. Berarti (dengan SE): I h. 0,143 (SE 0,081), 4 jam 0,133 (SE 0,065) 6 jam
0,258 (SE 0,060).

Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 114.5.216.47, pada 11 Maret 2021 pukul 12:32:03, tunduk pada syarat penggunaan Cambridge Core, tersedia di
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1079/PNS19870008

64 M. H. N. GOLDEN DAN D. RAMNATH I987 Rasio glutation

(teroksidasi) (GSSG): GSH normal di kwashiorkor (GSSG) / (GSH + GSSG) =
3,6% di kedua kontrol dan kwashiorkor). Namun, rasio ini dipertahankan pada
tingkat yang oleh glutation reduktase sangat aktif, sehingga pengukuran ini tidak
berfungsi untuk memberikan indikasi laju oksidasi GSH; Hal ini menunjukkan
bahwa kelainan fisiologis yang diamati tidak mungkin terjadi karena pembentukan
disulfida campuran antara gugus GSH dan protein sulfhidril.
Dua sistem enzim sekuensial yang bertanggung jawab untuk reduksi glutathione
dan penyediaan reduksi ekivalen masing-masing diinduksi di kwashiorkor (Gbr. 3).
Dengan demikian ada kegiatan glutathione reduktase meningkat (Fondu et al.
1978) dan G6PD dan dehidrogenase asam 6-phosphogluconic (M. HN Golden, L.
Charley dan D. Ramdath, hasil tidak dipublikasikan). Dengan induksi pirau
heksosa-monofosfat seseorang mungkin berharap ada peningkatan kadar NADPH
dan penurunan kadar NADP. Faktanya, kebalikannya diamati sehingga meskipun
aktivitas shunt heksosa-monofosfat meningkat, konsentrasi NADPH berkurang dan
NADP meningkat. Konsentrasi total (NADP + NADPH) normal (D. Ramdath, hasil
tidak dipublikasikan). Ini menyiratkan bahwa dalam kwashiorkor terdapat
peningkatan yang sangat besar konsumsi dari NADPH dan bahwa pirau heksosa-
monofosfat didorong oleh keadaan redoks yang relatif mengoksidasi. Ini akan
muncul bahwa, meskipun aktivitas GPX rendah bila diukur in vitro, GPX mungkin
 bekerja pada kegiatan maksimum dekat in vivo.
Kesimpulan. Jelas bahwa di kwashiorkor tidak hanya ada kemungkinan
peningkatan aliran radikal bebas yang dihasilkan oleh berbagai noxae, tetapi juga
hampir semua jalur perlindungan dikompromikan. Kedua sisi keseimbangan
kecewa dan tahap siap untuk terjadinya kerusakan radikal bebas. Memang,
mengingat tingkat keparahan dan kronisitas dari noxae dan pengurangan luas dan
sering dari mesin pelindung, mengejutkan bahwa begitu banyak anak yang selamat
dari kwashiorkor dan kembali ke keadaan normal.
Bahwa proses-proses ini pada kenyataannya menghasilkan paparan terhadap
peningkatan jumlah peroksida dan karbonil beracun sangat disarankan oleh
demonstrasi diena plasma yang berlebihan, dan dengan peningkatan laju konsumsi
glutathione eritrosit untuk pembentukan konjugasi dan untuk memberikan
penurunan ekuivalen.
Observasi awal dari spektrum elektron-spin-resonansi biopsi hati diambil segera
setelah kematian menunjukkan kuat, sebagai puncak belum teridentifikasi yang
berasal dari beberapa bentuk radikal bebas (T. F. Slater, M. HN Emas dan R.
Cheeseman, hasil yang tidak dipublikasikan ); ini bisa menjadi agonal atau post-
mortem perubahan (Slater, 1984) dan tidak, tentu saja, merupakan bukti definitif
dari kelebihan radikal bebas selama usul kwashiorkor.

Damage produced by unsuppressed radical peroxidation

That oedema can result from free-radical-mediated mechanisms is demonstrated
by the oedema that occurs in vitamin-E-deficient premature infants stressed by a
diet high in polyunsaturated fats (Hassan et al. 1966): indeed, this oedema is very

Downloaded from https://www.cambridge.org/core. IP address: 114.5.216.47, on 11 Mar 2021 at 12:32:03, subject to the Cambridge Core terms of use, available
athttps://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1079/PNS19870008

Vol. 46 Nutritional aspects of free radicals 65 similar in behaviour and

distribution to the oedema of kwashiorkor. However, if free-radical-mediated
damage is the cause of oedema, the precise mechanism is not clear.
Peroxidation of membranes results in their becoming relatively leaky. This
leakiness has been observed in leucocytes (Patrick & Golden, 1977) and in
erythrocytes (Kaplay, 1978) in kwashiorkor but not in marasmus; there is an
increased number of sodium pumps and an increased rate of Na pumping, despite a
reduced intracellular potassium and a raised intracellular Na. If similar membrane
defects occur in the capillary and renal cell membranes as are found in the blood
cells, this may account for the increased renal reabsorption and retention of Na.
Alternatively, the interstitial space is formed from proteoglycans, which are
under a swelling pressure, restrained by collagen fibres. These sulphate polyanions,
which are electrically but not osmotically active, could be disturbed either during
synthesis, or sulphation, or subsequently by radical and aldehydic attack. The speed
with which kwashiorkor can supervene suggests that it is the existing framework
that is damaged. There is a greatly increased rate of spreading of intradermally
injected liquids in malnutrition (Jewish Physicians of the Warsaw Ghetto, I 979),
suggesting a local interstitial abnormality.
It is interesting to note that the 'epidemics' of oedema in India during the last
century (see McCance, I~SI), which were clinically similar to famine oedema and
kwashiorkor, were caused by contaminated cooking oil: presumably this resulted in
a peroxidative stress. It has even been suggested that the oedema of beriberi, which
was not observed with experimental thiamin deficiency (Eijkman, 1929),
 requires the added stress of mycotoxicosis to produce oedema (Tainsh, 1984).
Thiamin deficiency impairs NADPH production and so, if there was a concomitant
increased flux of radicals, GSH would become depleted. A mechanism such as this
would explain why deficiency of a single nutrient, thiamin, gives such startlingly
different clinical pictures under different circumstances.
Apart from thiamin, considerations of the other nutrients involved in free radical
protection and their place in glutathione metabolism may explain both why there are
some clinical similarities between deficiencies of these nutrients and the features of
kwashiorkor, and why experimental removal of these nutrients results in the
production of individual signs of kwashiorkor when the deficiency is extreme. For
example, extreme and prolonged dietary protein deficiency may well result in
cysteine deficiency and a resulting lack of production of glutathione, without
necessarily an increased demand for glutathione; they are, however, vulnerable so
that the few animals that receive a radical stress will develop oedema. The reason
why the experimental manoeuvres produce inconsistent results then becomes clear.
Fatty liver is the hallmark of a!l forms of peroxidation reaction in the liver, the
distribution of fat depending on the mode of production of the radical. The hepatic
mitochondrial membrane will be particularly vulnerable if there is a reduction in
Mn superoxide dismutase and in GPX (Se) because these two enzymes provide the
major protection from the intense oxygen metabolism in the mitochondria.

Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. IP address: 114.5.216.47, on 11 Mar 2021 at 12:32:03, subject to the Cambridge Core terms of use, available
athttps://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1079/PNS19870008

66 M. H. N. GOLDEN AND D. RAMDATH I987 Nausea, diarrhoea,

vomiting and immunoincompetence, all characteristic, albeit non-specific, signs
commonly found in kwashiorkor, are the cardinal symptoms of
radiation injury, an unequivocal example of generalized free radical formation. We
conclude that, although there are individually other plausible aetiologies for the clinical
features of kwashiorkor, each can be caused by an excess free radical stress in the face
of inadequate protection, and that none of the other candidate hypotheses adequately
account for the association between the different clinical features.

Death from malnutrition

Examination of the results we have described shows that those children who die have
the lowest levels of vitamin E, GPX, Zn, and glutathione; they have the highest levels of
plasma ferritin and hepatic Fe (Waterlow, 1948). It was only in these desperately ill
children who died that the proportion of GSSG to total glutathione was raised (up to
20%); at the same time, these children had extraordinarily high activities of their hexose-
monophosphate shunt enzymes (up to five times normal). In other words, the features
which distinguish the children with kwashiorkor are all exaggerated in those who die
from kwashiorkor.
Fig. 9 shows the admission erythrocyte GPX activity plotted against the admission
plasma ferritin concentrations from a series of malnourished children. All the children
who, on admission, had a GPX activity of below 17 U/g haemoglobin and a ferritin of
above 250 pg/l, subsequently died: all except one child who did not fulfil these criteria
survived. Thus we were able to accurately

1000
 500
1

2 1

.- -L: -m
.5 100

2 50

a
10

Fig. 9. Admission erythrocyte glutathione peroxidase (EC 1.11.1.9: GPX) v. plasma ferritin in
malnourished children. Each point represents a separate child. (A), marasmus; (0).
kwashiorkor: (01, children who subsequently died. The block is the normal range. (- - - -),
arbitrarily drawn at GPX 17 U/g haemoglobin (Hb) and ferritin 2.50 pg/l.

Downloaded from https://www.cambridge.org/core. IP address: 114.5.216.47, on 11 Mar 2021 at 12:32:03, subject to the Cambridge Core terms of use, available
athttps://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1079/PNS19870008

Vol. 46 Nutritional aspects of free radicals 67 predict which children

would subsequently die and which would survive on the basis of measuring two of the
integral components of the free radical scheme. This is particularly impressive as most
of the children did not succumb for a considerable time after the measurements were
made. This opens the way for rational treatment to be instituted before the children
become moribund.
Clearly many of the therapeutic manoeuvres that have been tried are inappropriate or
even dangerous if the free radical hypothesis is correct. For instance, on the basis of the
assumption that the children have an energy deficit as part of their syndrome, we have
in the past advocated adding oil to the children's diet: it would be hazardous to give a
child without free radical protection a diet high in polyunsaturated fatty acids. It is
probably relevant that McFarlane et al. (1970) found that giving Fe to children with
kwashiorkor resulted in a very high mortality rate. Giving protein hydrolysates
intravenously also results in an extraordinarily high mortality rate (Gillman & Gillman,
1951).
On the other hand, if the present hypothesis is correct, there are a number of new
therapeutic lines that could be very effective in treating and preventing kwashiorkor;
they are all open to experimental testing and if they are found to be effective will
provide very strong evidence in favour of the hypothesis.
We conclude that trials of Fe chelation, antioxidant therapy with both water and fat-
soluble agents, possibly allopurinol, as well as Se, Mn, Zn, Cu and vitamin replacement
therapy, with the avoidance of polyunsaturated fats, suppression of small bowel flora
and active treatment of infections, in children with kwashiorkor are warranted .

This work would not have been possible without the continued support of the
Wellcome Trust. Professor J. C. Waterlow, Dr. A. A. Jackson and Dr. B. E. Golden
provided the atmosphere in which these ideas were germinated. We thank Mrs. L.
 Charley and Miss J. Foreman for their technical assistance and the nursing staff for their
loving care of our unfortunate patients.

REFERENCES
Adams, E. B. & Scragg, J. N. (1965). British JournalofHaematology 11,676-681.
Bennett, F., Golden, M. HN, Ramdath. D. & Golden, B. E. (1984). West Indian Medical Journal
33 (SUPPI.), 46.
Bors, W., Saran, M. & Michel, C. (1982). International Journal of Radiation Biology 41, 403-50 I.
Burk, R. F., Pearson, W. N., Wood, RP 11. & Viteri, F. (1967). American Jouml of Clinical
Nutrition 20, 723-733.
Charley, L., Ramdath, D., Golden, M. H. K. & Foreman, J. (1986). West Indian MedicalJournul
35 (SUPPI.), 50.
Cheek, D. B., Hill, DE, Cordano, A. & Graham, CG (1970). Pediatric Research 4, 135-144.
Cooperstock, M. S., Tucker, R. P. & Baublis, J. V. (1975). Lancet i, 1272-1274.
Coward, D. G. & Whitehead, R. G. (1972). British Journal of Nutrition 28,223-237.
Drasar, B. S. & Hill, M. J. (1974). Human Intestinal Flora. New York: Academic Press.
Eijkman, C. (1929). Antinuritic Vitamin and Beriberi. Nobel Prize Lecture, I Ith December
1929. Esterbauer. H. (1982). In Free Radicals. Lipid Peroxidation and Cancer. pp. 101-128 [D.
C. H. McBrian and T. F. Slater, editors]. New York: Academic Press.

Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. IP address: 114.5.216.47, on 11 Mar 2021 at 12:32:03, subject to the Cambridge Core terms of use, available
athttps://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1079/PNS19870008

68 M. H. N. GOLDEN AND D. RAMDATH I987

Fondu, P., Hariga-Muller, C., Mozes, N., Neve, J., Van Steirteghem, A. & Mandekbaum, I. M. (1978).
American Journal ofClinica1 Nutrition 31,4656.
Gabig, T. G. & Babior, B. M. (1982). In Superoxide Dismutase, vol. 2, pp. 1-15 [LW Oberly, editor].
Boca Raton: CRC Press.
Gillman, J. & Gillman, T. (1951). Perspectives in Human Nutrition. New York: Grune & Stratton.
Golden, MHN (1985). In Nutritional Adaptation in Man, pp. 16~187 [K. Blaxter and J. C. Waterlow,
editors]. London : Applied Science Publishers.
Golden, M. H. N., Golden, B. E. & Bennett, F. I. (1985). In Trace Element Metabolism in Man and
Animals, vol. 5, pp. 775-779 [C. F. Mills, I. Bremner and J. K. Chesters. editors]. Slough:
Commonwealth Agricultural Bureaux.
Gopalan, G. (1968). In Calorie Deficiencies and Protein Deficiency, pp. 48-58 [RA McCance and E.
M. Widdowson, editors]. London : Churchill.
Halliwell, B. & Gutteridge. J. MC (1984). Biochemical Journal 219, 1-4.
Hassan, H., Hashim, S. A., Van Itallie, T. B. & Sebrell, W. H. (1966). American Journal of Clinical
Nutrition 19, 147-1 57.
Hendrickse, R. G. (1984). Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene
78,427-435.
Heyworth, B. & Brown, J. (1975). Archives ofDisease in Childhood 50,27-33.
Hibbert, J. M. & Golden, MH N. (1981). Journal of Tropical Paediatrics 27,255-258.
Jewish Physicians of the Warsaw Ghetto (1979). Hunger Disease, [M. Winick. editor]. New York:
John Wiley.
Kaplay, S. S. (1978). American Journal of Clinical Nutrition 31, 574-584.
Levine, RJ & Olson, R. E. (1970). Proceedings of the Society of Experimental BioloEy and Medicine
134, 1030-1034.
McCance, RA (195 I). Studies of Undernutrition, Wuppertal 1946-9. Medical Research Council
Special Report Series no. 275. London: H. M. Stationery Office.
McCord, JM & Petrone, W. F. (1982). In Li'pidPeroxides in Biology andMedicine, pp. 123-131 [K.
Kagi, editor]. New York: Pers Akademik.
McFarlane, H., Reddy, S., Adcock, K. J.. Adeshina, H.. Cooke. A. R. & Akene, J. (1970). British
Medical Journal 3,268-720.
McLaren, D. S., Faris, R. & Zekian, R. (1968). Journal of Tropical Medicine and Hygiene 71, 271-281.
McLaren, D. S., Shirajian, E.. Loshkajian. H. & Shadarevian. S. (1969). American Journal of
Clinical Nutrition 22, 863-870.
Mead, J. F., Wu, G.4. & McElhaney, R. N. (1982). In Lipid Peroxides in Biology and Medicine, pp.
161-178 [K. Kagi, editor]. New York: Pers Akademik.
Morehead, C. O., Morehead, M.. Allen, D. M. & Olson. R. E. (1974). Journal of Tropical Paediutrics
20, 141-147.
 Morley, D. (1964). Proceedings ofthe Royal Society of Medicine 57, 846-849.
Mukherjee, K. L. & Sarkar, N. K. (1958). British Journal ofNutrition 12, 1-7.
Nichols, B. L., Alleyne, G. A. 0.. Barnes, D. J. & Hazelwood. C. F. (1969). Journal ofPediatrics 74,
49-57.
Patrick, J. & Golden, M. H. N. (1977). AmericanJournal of Clinical Nutrition 30, 1478-1481.
Pereira, S. M. & Begum. A. (1971). Archives of Disease in Childhood 46, 525-527.
Rowland, MG M.. Barrel, RA E. & Whitehead, RG (1978). Lancet i, 136-138.
Slater, T. F. (1984). Biochemical Journal 222, 1-1-j.
Srikantia, S. G. (1958). Lancet i, 667-668.
Tainsh, A. R. (1984). Nutrition and Health 3, 189-193.
Tietze, F. (1969). Analytical Biochemistry 27, 502-522.
Warren, P J , Hansen. J. D. I,. & Lehmann, B. H (1969). Proceedings ofthe Nutrition Society 28, 6A-
7A.
Waterlow, J. C. (1948). Fatty Liver Disease in Infants in the British West Indies. Medical Research
Council Special Report Series no. 263. London: HM Stationery Office.
Wellcome Trust Working Party. (1970). Lancet ii, 302-303.
Whitehead, K. G. (1979). Zeitunx Ernahrunpwiss 23 (Suppl.). 72-84.
Williams, C. I). (1935). Lancet ii, I 151-1 152.

Printod in Graat Britain

Downloaded from https://www.cambridge.org/core. IP address: 114.5.216.47, on 11 Mar 2021 at 12:32:03, subject to the Cambridge Core terms of use, available
athttps://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1079/PNS19870008