Reaksi tipe IV disebut juga reaksi hipersensitivitas lambat, cell mediatif immunity (CMI),

Delayed Type Hypersensitivity (DTH) atau reaksi tuberculin yang timbul lebih dari 24 jam setelah
tubuh terpajan dengan antigen. Antigen yang dapat mencetuskan reaksi tersebut dapat berupa
jaringan asing (seperti reaksi allograft), mikroorganisme intra seluler (virus, mikrobakteri, dll).
Protein atau bahan kimia yang dapat menembus kulit dan bergabung dengan protein yang berfungsi
sebagai carrier. Selain itu, limfosit T dapat dirangsang oleh antigen yang terdapat di permukaan sel
tubuh yang terinfeksi oleh kuman atau virus, sehingga sel limfosit ini menjadi ganas terhadap sel
yang mengandung antigen itu (sel target).

Reaksi inflamasi disebabkan oleh sel T CD4+ yang merupakan kategori hipersensitivitas
reaksi lambat terhadap antigen eksogen. Reaksi imunologis yang sama juga terjadi akibat dari reaksi
inflamasi kronis melawan jaringan sendiri. IL1 dan IL17 keduanya berkontribusi dalam terjadinya
penyakit organ-spesifik. Reaksi inflamasi yang berhubungan dengan sel TH1 didominasi oleh
makrofag sedangkan yang berhubungan dengan sel TH17 didominasi oleh neutrophil.

Reaksi yang terjadi di hipersensitivitas ini dapat dibagi menjadi 2 tahap: Proliferasi dan
diferensiasi sel T CD4+. Sel T CD4+ mengenali susunan peptida yang ditunjukkan oleh sel dendritik
dan mensekresikan IL2 yang berfungsi sebagai autocrine growth factor menstimulasi proliferasi
antigen-responsive sel T0. Perbedaan antara antigen-stimulated sel T0 dengan TH1 atau Th17 adalah
terlihat pada produksi sitokin oleh APC saat aktivasi sel T0. APC (sel dendritik dan makrofag)
terkadang akan memproduksi IL12 yang menginduksi diferensiasi sel T0 menjadi TH1. IFN-γ akan
diproduksi oleh sel TH1 dalam perkembangannya. Jika APC memproduksi sitokin seperti IL1, IL6, dan
IL23 yang membentuk TGF- β menstimulasi diferensiasi sel T0 menjadi TH17. Beberapa dari
diferensiasi sel ini akan masuk kedalam sirkulasi dan menetap di memory pool selama waktu yang
lama.

Respon terhadap diferensiasi sel T efektor apabila terjadi pajanan antigen yang berulang akan
mengaktivasi sel T akibat dari antigen yang dipresentasikan oleh APC. Sel TH1 akan mensekresikan
sitokin (umumnya IFN-γ). IFN-γ mengaktivasi makrofag yang akan memfagosit dan membunuh
mikroorganisme yang telah ditandai (ekspresi MHC II). Makrofag juga mensekresikan TNF, IL1 dan
kemokin yang akan menyebabkan inflamasi. Makrofag juga memproduksi IL12 yang akan
memperkuat respon dari TH1. Semua mekanisme tersebut akan mengaktivasi makrofag untuk
mengeliminasi antigen. Jika aktivasi tersebut berlangsung secara terus menerus maka inflamasi kan
berlanjut dan jaringan yang luka akan menjadi semakin luas. TH17 diaktivasi oleh beberapa antigen
mikrobial dan bisa juga oleh self-antigen dalam penyakit autoimun. Sel TH17 akan mensekresikan
IL17, IL22, kemokin, dan beberapa sitokin lain. Kemokin ini akan merekrut neutrofil dan monosit
yang akan berlanjut menjadi proses inflamasi. TH17 juga memproduksi IL12 yang akan memperkuat
proses Th17 sendiri.

Reaksi sel T CD8+. sel T CD8+ akan membunuh sel yang membawa antigen. Kerusakan jaringan oleh
CTLs merupakan komponen penting dari banyak penyakit yang dimediasi oleh sel T, sepert diabetes
tipe I. CTLs langsung melawan histocompatibilitas dari antigen tersebut yang merupakan masalah
utama dalam penolakan pencakokan.

Prinsip mekanisme pembunuhan sel yang  terinfeksi yang dimediasi oleh sel T melibatkan perforins
dan granzymes yang merupakan granula seperti lisosom dari CTLs. CTLs yang mengenali sel target
akan mensekresikan kompleks yang berisikan perforin , granzymes, dan protein yang disebut
serglycin yang dimana akan masuk ke sel target dengan endositosis. Di dalam sitoplasma sel target
perforin memfasilitasi pengeluaran granzymes dari kompleks. Granzymes adalah enzim protease
yang memecah dan mengaktivasi caspase, yang akan menginduksi apoptosis dari sel target.
Pengaktivasian CTLs juga mengekspresikan Fas Ligand, molekul yang homolog denga TNF, yang
dapat berikatan dengan Fas expressed pada sel target dan memicu apoptosis. Sel T CD8+ juga
memproduksi sitokin (IFN-γ) yang terlibat dalam reaksi inflamasi dalam DTH, khususnya terhadap
infeksi virus dan terekspos oleh beberapa agen kontak