1.

Absorption
a. Paparan Inhalasi
Absorpsi ditandai oleh masuknya xenobiotika/tokson dari tempat kontak (paparan)
menuju sirkulasi sistemik tubuh atau pembuluh limfe. Absorpsi didefinisikan sebagai
jumlah xenobiotika yang mencapai sistem sirkululasisistemik dalam bentuk tidak
berubah. Tokson dapat terabsorpsi umumnya apabila berada dalam bentuk terlarut atau
terdispersi molekular. Absorpsi sistemik tokson dari tempat extravaskular dipengaruhi
oleh sifat-sifat anatomik dan fisiologik tempat absorpsi (sifat membran biologis dan
aliran kapiler darah tempat kontak),serta sifat-sifat fisiko-kimia tokson dan bentuk
farmseutik tokson (tablet, salep, sirop, aerosol,suspensi atau larutan). Jalur utama
absorpsi tokson adalah saluran cerna, paru-paru, dan kulit.
1) Arsenicals anorganik
Sejak arsenik ada di udara sebagai partikel, penyerapan di paru-paru melibatkan
dua proses: pengendapan partikel ke permukaan paru-paru, dan penyerapan arsenik dari
bahan diendapan. Pada pasien kanker paru-paru terkena arsenik dalam asap rokok,
deposisi adalah diperkirakan sekitar 40% dan penyerapan adalah 75-85%. Dengan
demikian, penyerapan keseluruhan (dinyatakan sebagai persentase dari arsenik inhalasi)
adalah sekitar 30-34%. Dalam pekerja yang terpapar debu trioksida arsenik, jumlah
arsenik diekskresikan dalam urin adalah sekitar 40-60% dari dosis inhalasi. Penyerapan
debu arsenik trioksida dan asap (dinilai dengan pengukuran metabolit kemih)
berkorelasi dengan konsentrasi udara arsenik rata-rata tertimbang waktu dari sampel
udara zona pernapasan pribadi.
Meskipun deposisi persen tidak diukur dalam kasus ini, hampir semua arsenik
disimpan dan diserap. Kesimpulan ini didukung oleh penelitian berangsur-angsur
intratracheal pada tikus dan hamster, di mana pembersihan senyawa oxy arsenik
(natrium arsenit, natrium arsenat, arsenik trioksida) dari paru-paru adalah cepat dan
hampir lengkap (60-90% dalam 1 hari) (Marafante dan Vahter 1987; Rhoads dan
Sanders 1985). Sebaliknya, sulfida arsenik dan arsenat memimpin dibersihkan lebih
lambat menunjukkan bahwa tingkat penyerapan mungkin lebih rendah jika arsenik
inhalasi dalam bentuk yang sangat larut. Tidak ada data yang menunjukkan bahwa
penyerapan arsenik inhalasi di berbeda anak-anak dari pada orang dewasa.
2) Arsenicals organik
Tidak ada penelitian yang ditemukan mengenai penyerapan organik pada manusia
atau hewan setelah paparan inhalasi. Namun, DMA ditanamkan di paru-paru tikus
 diserap sangat cepat (setengah-waktu 2,2 menit) dan hampir sepenuhnya (setidaknya
92%). Hal ini menunjukkan bahwa arsenicals organik kemungkinan akan diserap
dengan baik oleh rute inhalasi.
b. Paparan Oral
Masuknya Arsen dalam tubuh manusia umumnya melalui oral, yaitu melalui
makanan/minuman. Paparan arsen pada manusia dapat dibedakan menjadi:
 Paparan akut
Paparan akut dapat terjadi jika tertelan (ingestion) sejumlah 100 mg As. Gejala yang
dapat timbul akibat paparan akut adalah mual, muntah, nyeri perut, diarrhae,
kedinginan, kram otot serta oedeme dibagian muka (facial). Paparan dengan dosis
besar dapat menyebabkan koma dan kolapsnya peredaran darah. Dosis fatal adalah
jika sebanyak 120mg arsenik trioksid masuk ke dalam tubuh.
 Paparan kronis
Gejala klinis yang nampak pada paparan kronis dari arsen adalah peripheral
neuropathy (rasa kesemutan atau mati rasa), lelah, hilangnya refleks, anemia,
gangguan jantung, gangguan hati, gangguan ginjal, keratosis telapak tangan
maupun kaki, hiperpigmentasi kulit dan dermatitis. Gejala khusus yang dapat terjadi
akibat terpapar debu yang mengandung arsen adalah nyeri tenggorokan serta batuk
yang dapat mengeluarkan darahakibat terjadinya iritasi. .
1) Arsenicals anorganik
Beberapa penelitian pada manusia menunjukkan bahwa arsenates dan arsenites
diserap dengan baik di saluran pencernaan. Bukti yang paling langsung adalah dari
sebuah penelitian yang mengevaluasi penghapusan 6 hari arsenik pada manusia sehat
yang diberi air dari lokasi pengambilan sampel tinggi arsenik (spesies arsenik tidak
ditentukan) dan yang melaporkan sekitar 95% penyerapan. Sebuah efisiensi penyerapan
yang sama dapat diperkirakan dari pengukuran ekskresi fekal pada manusia diberikan
dosis oral arsenit, di mana <5% pulih dalam tinja. Hal ini menunjukkan penyerapan
setidaknya 95%. Hasil ini didukung oleh penelitian yang ekskresi urin pada manusia
ditemukan akun untuk 55-87% dari asupan oral harian arsenat atau arsenit.
Studi bioavailabilitas arsenik menunjukkan bahwa penyerapan arsenik dalam debu
tertelan atau tanah cenderung lebih sedikit dibandingkan penyerapan arsenik dari garam
tertelan. Arsenik dalam debu dan tanah adalah sekitar 3,5-5 kali lipat (berdasarkan
tingkat dalam urin) dan 8-9 kali lipat (berdasarkan tingkat dalam darah) kurang
bioavailable dari arsenik dalam larutan. Bioavailabilitas arsenik dari tanah dikurangi
 dengan kelarutan yang rendah dan tidak dapat diaksesnya karena kehadiran produk
reaksi sekunder atau komponen matriks yang tidak laru . Ketika tanah yang
mengandung arsenik diinkubasi dalam cairan pencernaan simulasi, hanya sebagian kecil
dari arsenik menjadi larut. Perkiraan fraksi larut, atau bioaccessible, arsenik telah
berkisar antara 3 hingga 50% untuk berbagai tanah dan pertambangan dan bahan
limbah.
2) Arsenicals organik
Berdasarkan studi ekskresi urin pada sukarelawan, tampak bahwa kedua MMA dan
DMA diserap dengan baik setidaknya 75-85% di saluran pencernaan. Hal ini didukung
oleh penelitian pada hewan, di mana setidaknya 75% penyerapan telah diamati untuk
DMA dan MMA Pada tikus, bioavailabilitas relatif MMA tampaknya tergantung dosis;
81% diserap setelah dosis tunggal gavage dari 0,4 mg MMA / kg / hari dibandingkan
dengan 60% setelah pemberian 4 mg MMA / kg / hari.
c. Paparan Dermal
1) Arsenicals anorganik
Penyerapan perkutan dari sebagai asam arsenik (H3Aso4) Saja dan dicampur
dengan tanah telah diukur dalam kulit dari mayat Berlabel arsenik diaplikasikan pada
kulit dalam sel difusi dan transit melalui kulit ke dalam cairan reseptor diukur. Setelah
24 jam, 0,93% dari dosis melewati kulit dan 0,98% tetap di kulit setelah mencuci.
Penyerapan lebih rendah dengan dicampur dengan tanah: 0,43% melewati kulit selama
24 jam dan 0,33% tetap di kulit setelah mencuci. Demikian pula, 2,8% dari arsenik larut
dalam air terdeteksi dalam urin 24 jam setelah paparan. Namun, arsenik dari tanah buruk
diserap; 0,12% terdeteksi dalam urin setelah 24 jam. penyerapan dari tanah mungkin
karena perbedaan dalam bentuk arsenik dalam tanah. Serapan arsenik ke
dalam darah atau jaringan tidak terdeteksi sampai 24 jam pada tikus yang ekor direndam
dalam larutan natrium arsenat selama 1 jam. Namun, arsenik mulai meningkat dalam
darah, hati, dan limpa selama 5 hari ke depan. Laju penyerapan diperkirakan 1-33 mg /
cm2/jam. Temuan ini menunjukkan bahwa lead paparan kulit awalnya untuk arsenik
mengikat kulit, dan bahwa arsenik terikat mungkin perlahan-lahan akan diambil ke
dalam darah, bahkan setelah berakhir paparan.

2. Distribusi
Setelah xenobiotika mencapai sistem peredahan darah, ia bersama darah akan
diedarkan/didistribusikan ke seluruh tubuh. Dari sistem sirkulasi sistemik ia akan
terdistribusi lebih jauh melewati membran sel menuju sitem organ atau ke jaringan-jaringan
tubuh. Distribusi suatu xenobiotika di dalam tubuh dapat pandang sebagai suatu proses
transpor reversibel suatu xenobiotika dari satu lokasi ke tempat lain didalam tubuh. Berikut
distribusi xenobiotika/ tokson arsen :
a. Paparan Inhalasi
1) Arsenicals anorganik
Administrasi intratracheal trioksida arsenik mengakibatkan distribusi arsenik ke
hati, ginjal, tulang, saluran pencernaan, dan jaringan lain. Hal ini menunjukkan bahwa
diserap arsenik didistribusikan ke seluruh tubuh. Target utama arsen dalam tubuh adalah
hati, meski arsen juga dapat mempengaruhi mekanisme kerja paru-paru dan ginjal
melalui peredaran darah. Arsen yang tertelan secara cepat akan diserap lambung dan
usus halus kemudian masuk ke peredaran darah. Itulah sebabnya pemeriksaan
kandungan arsen juga dilakukan melalui darah. Pada keracunan akut maupun kronis
dapat terjadinya anemia, leukopenia, hiperbilirubinemia. Arsenik yang terakumulasi
sampai pada kuku dan rambut ini tersimpan dalam bentuk arsenic trioksid.
2) Arsenicals organik
Tidak ada studi yang mengenai distribusi arsenicals organik pada manusia atau
hewan setelah paparan inhalasi. Namun, DMA diberikan kepada tikus dengan rute
intratracheal didistribusikan di seluruh tubuh, menunjukkan bahwa menghirup
arsenicals organik juga akan mengakibatkan distribusi secara luas.
b. Paparan Oral
Analisis jaringan diambil di otopsi dari orang-orang yang terkena tingkat latar
belakang arsenik dalam makanan dan air mengungkapkan bahwa arsenik hadir dalam
semua jaringan tubuh. Kebanyakan jaringan memiliki sekitar tingkat konsentrasi yang
sama (0,05-0,15 ppm), sedangkan tingkat di rambut (0,65 ppm) dan kuku (0,36 ppm)
yang agak tinggi. Hal ini menunjukkan bahwa ada sedikit kecenderungan untuk arsenik
menumpuk istimewa dalam setiap organ internal. Namun, tingkat paparan mungkin
belum cukup tinggi untuk menyebabkan peningkatan kadar dalam jaringan. paparan
arsenik mungkin telah cukup rendah bahwa proses metilasi di dalam tubuh
mengakibatkan akumulasi terbatas dalam organ internal. analisis jaringan organ yang
diambil dari kematian berikut individu dari mengkonsumsi 8 g arsenik trioksida (sekitar
3 g arsenik) menunjukkan konsentrasi yang lebih tinggi dari arsenik dalam hati (147 ug /
g) daripada di ginjal (27 ug / g) atau otot, jantung, limpa, pankreas, paru-paru, atau otak
kecil (11-12 mg / g). jumlah kecil juga ditemukan di bagian lain dari otak (8 mg / g),
 kulit (3 mg / g), dan hemolyzed darah (0,4 mg / g). Banyak penelitian telah dilakukan di
mana kadar arsenik dalam rambut dan kuku telah diukur dan korelasi dengan paparan
dianalisis.
3. Metabolisme
Biotransformasi atau metabolisme didefinisikan sebagai perubahan xenobiotik/toksin
yang dikatalisa oleh suatu enzim tertentu dalam makhluk hidup. Tujuannya yaitu dengan
merubah toksin bersifat non polar menjadi bersifat polar dan kemudian dirubah menjadi
bersifat hidrofil sehingga dapat dieksresikan keluar dari tubuh
a. Arsenicals aorganik
Metabolisme arsenik anorganik telah dipelajari secara ekstensif pada manusia dan
hewan, dan digambarkan pada Gambar berikut:

Dua proses dasar yang terlibat: reaksi (1) reduksi / oksidasi yang interconvert As (III)
dan As (V), dan reaksi metilasi (2), yang mengkonversi arsenit untuk MMA dan DMA. Seri
yang dihasilkan dari hasil reaksi dalam pengurangan arsenat anorganik untuk arsenit (jika
perlu), metilasi ke MMA (V), pengurangan ke MMA (III), dan metilasi untuk DMA (V).
Proses ini tampak mirip apakah paparan adalah dengan inhalasi, lisan, atau parenteral rute.
Tubuh manusia memiliki kemampuan untuk mengubah arsenik anorganik ke bentuk organik
(yaitu, dengan metilasi) yang lebih mudah diekskresikan dalam urin. Selain itu, arsen
anorganik juga langsung diekskresikan dalam urin. Diperkirakan bahwa melalui dua proses
ini,> 75% dari dosis arsenik yang diserap diekskresikan dalam urin, meskipun ini mungkin
berbeda dengan durasi dosis dan eksposur. Mekanisme ini diperkirakan memiliki batas atas
dosis yang, ketika kewalahan, hasil dalam insiden yang lebih tinggi dari toksisitas arsenik.
Hal ini didukung oleh laporan kasus individu yang meninggal 3 hari setelah menelan 8 g
arsenik trioksida (sekitar 3 g arsenik). Hanya 20% dari total arsenik di semua jaringan
dianalisis itu termetilasi (14% MMA, 6% DMA), sementara 78% tetap sebagai arsenit dan
2% sebagai arsenat. Hal ini didukung oleh laporan kasus individu yang meninggal 3 hari
setelah menelan 8 g arsenik trioksida (sekitar 3 g arsenik). Hanya 20% dari total arsenik di
semua jaringan dianalisis itu termetilasi (14% MMA, 6% DMA), sementara 78% tetap
sebagai arsenit dan 2% sebagai arsenat. Hal ini didukung oleh laporan kasus individu yang
meninggal 3 hari setelah menelan 8 g arsenik trioksida (sekitar 3 g arsenik) . Hanya 20%
dari total arsenik di semua jaringan dianalisis itu termetilasi (14% MMA, 6% DMA),
sementara 78% tetap sebagai arsenit dan 2% sebagai arsenat. Sebagian besar bukti
karakteristik jalur metabolisme arsenik berasal dari analisis produk ekskresi urin. Paparan
manusia baik arsenates atau arsenites hasil dalam peningkatan kadar Sebagai anorganik (3),
anorganik As (5), MMA, dan DMA dalam urin.
b. Arsenicals organik
Dengan pengecualian arsenosugar, yang mungkin mengalami metabolisme yang luas,
arsenik organik tampaknya mengalami sedikit metabolisme. Manusia yang menelan dosis
MMA dikonversi dalam jumlah kecil (sekitar 13%) menjadi DMA. Demikian pula, pada
tikus dan hamster, DMA dan MMA terutama diekskresikan dalam urin pada tikus,
sebagian kecil dari MMA dimetilasi menjadi DMA dan beberapa dimetilasi lebih lanjut
menjadi trimethylarsine oxide (TMAO). Sebaliknya, pemberian MMA (III) ke tikus
menghasilkan ekskresi DMA (V) dan jumlah MMA (V) yang lebih kecil, MMA (III), dan
DMA (III) (Hughes et al. 2005). Seperti halnya MMA, hanya sebagian kecil (<10%) dari
DMA yang dimetilasi menjadi TMAO .Data yang tersedia menunjukkan bahwa metilarsenat
tidak terdetilasi menjadi arsenik anorganik baik pada manusia atau pada hewan (tikus dan
hamster).
4. Eliminasi dan Ekskresi
a. Paparan Inhalasi
1) Arsenicals anorganik
Ekskresi muncul arsenik ke akun selama 30-60% dari dosis inhalasi. Sejak fraksi
pengendapan biasanya berkisar dari sekitar 30 sampai 60% untuk sebagian besar partikel
terhiru, ini menunjukkan bahwa hampir semua arsenik yang disimpan di paru-paru
diekskresikan dalam urin. Perjalanan waktu ekskresi pada manusia terpapar terhirup
belum diselidiki secara menyeluruh, kadar arsenik pada urin manusia dapat naik dalam
beberapa jam setelah terpapar dan dapat turun lagi dalam jangka kurang lebih 1 minggu.
Ini berarti bahwa ekskresi cukup cepat, dan ini didukung oleh penelitian intratracheal
pada tikus (Rhoads dan Sanders 1985) dan hamster (Marafante dan Vahter 1987), di
mana izin seluruh tubuh dari arsenat diberikan atau arsenit terjadi dengan setengah-
waktu 1 hari atau kurang. Namun, studi pada tikus (Rhoads dan Sanders 1985)
menemukan bahwa clearance trioksida arsenik adalah biphasic, dengan 95% dibersihkan
dengan setengah-waktu 29 menit dan arsenik yang tersisa dibersihkan dengan setengah
waktu 75 hari. Untuk natrium arsenat dan natrium arsenit, <0,1% dari dosis
dipertahankan di paru-paru 3 hari setelah paparan hamster; 1,3% dari dosis trisulfide
arsenik dipertahankan setelah 3 hari (Marafante dan Vahter 1987). The Marafante dan
Vahter (1987) studi menunjukkan bahwa izin paru-paru dipengaruhi oleh kelarutan
senyawa. Bentuk-bentuk utama dari arsenik ditemukan dalam urine inhalasi terpajan
manusia DMA dan MMA, dengan arsenik anorganik yang terdiri dari <25% dari total
arsenik urin.
2) Arsenicals anorganik
Tidak ada studi yang terletak mengenai ekskresi arsenicals organik oleh manusia
atau hewan setelah paparan inhalasi. Namun, tikus yang diberi dosis intratracheal
tunggal DMA diekskresikan sekitar 60% dalam urin dan sekitar 8% pada tinja dalam
waktu 24 jam. Hal ini menunjukkan bahwa arsenicals organik kemungkinan akan segera
dikeluarkan setelah paparan inhalasi.
b. Paparan Oral
1) Arsenicals anorganik
Pengukuran langsung dari ekskresi arsenik pada manusia yang tertelan
menunjukkan bahwa sangat sedikit jumlah arsenit atau arsenat yang diekskresikan
dalam feses dan bahwa 45-85% diekskresikan dalam urin dalam waktu 1-3 hari pada
 tingkat paparan rendah, kadar arsenik urin umumnya meningkat secara linear dengan
peningkatan asupan arsenik.
Sebuah studi pada wanita hamil terkena peningkatan kadar arsenik anorganik dalam
air minum menemukan bahwa sebagian besar arsenik tertelan itu diekskresikan dalam
urin sebagai DMA (79-85%), dengan jumlah yang lebih kecil diekskresikan sebagai
arsenik anorganik (8-16%) atau MMA (5-6%). Arsenik juga diekskresikan dalam
empedu melalui pembentukan dua kompleks arsenik-glutathione (arsenik triglutathione
dan diglutathione methylarsenic). Pada tikus diberikan 5.0 mg / kg natrium arsenit,
jumlah yang sama dari triglutathione arsenik dan diglutathione methylarsenic ditemukan
di empedu 18-20 menit setelah terpapar. Pada dosis arsenik yang lebih rendah (0,5 mg /
kg), hanya diglutathione methylarsenic ditemukan.
2) Arsenicals anorganik
Studi pada manusia menunjukkan bahwa tertelan MMA dan DMA diekskresikan
terutama di urin (75-85%), dan ini kebanyakan terjadi dalam waktu 1 hari. Hal ini
didukung oleh penelitian pada tikus, tikus, dan hamster, meskipun pada hewan, ekskresi
lebih merata antara urine dan feses.Pada tikus diberikan 40 mg Sebagai / kg sebagai
DMA, 56,4% yang diekskresikan dalam urin sebagai DMA, 7,7% sebagai kompleks
DMA, dan 3,5% sebagai TMAO selama periode 48-jam setelah dosis dalam tinja,
24,3% adalah DMA dan 4,9% sebagai DMA kompleks. Dalam urin tikus diberikan 0,4
mg Sebagai / kg sebagai MMA, 98,2% dari arsenicals kemih adalah dalam bentuk
MMA (V) dan 1,8% sebagai MMA (III) (Hughes et al 2005.); pada 10 kali lipat dosis
yang lebih tinggi, 89,6% diekskresikan sebagai MMA (V), 1,2% sebagai MMA (III),
6,2% sebagai DMA (V), 1,1% sebagai DMA (III), dan 1,9% sebagai TMAO. Sebuah
paparan jangka panjang untuk DMA (> 7 bulan) menghasilkan persentase yang lebih
tinggi dari jumlah senyawa induk diekskresikan; 56-65% sebagai DMA dan 23-35%
sebagai TMAO.
c. Paparan Lainnya
Ekskresi arsenat dan arsenit berikut paparan parenteral hewan mirip dengan
paparan oral. Pada kelinci dan tikus, ekskresi urin dalam waktu 8 jam biasanya
menyumbang sekitar 50-80% dari dosis. tingkat sedikit lebih rendah (30-40%)
diekskresikan dalam urin monyet monyet kecil, mungkin karena tidak adanya metilasi
pada spesies ini. Studi izin seluruh tubuh pada tikus menunjukkan bahwa arsenat adalah
lebih dari 65% dihapus dalam waktu 24 jam, sementara arsenit adalah sekitar 86%
dihapus pada 24 jam (Lindgren et al. 1982). Sebuah proporsi yang relatif kecil dari dosis
disuntikkan arsenik V (10% untuk tikus, 4% untuk tikus, dan <2% untuk hamster,
marmut, dan kelinci) ditemukan untuk dibuang ke dalam empedu dalam 2 jam pertama
postinjection. Berikut arsenik III injeksi, jauh persentase yang lebih besar (92% untuk
marmut dan 75% untuk tikus) arsenik itu ditemukan dalam empedu dalam 2 jam pertama
setelah pemberian . Demikian pula, sekitar 40% dari dosis intravena natrium arsenit
yang diekskresikan ke dalam empedu tikus, sebagian besar terjadi selama satu jam
pertama setelah paparan ditentukan bahwa transportasi empedu arsenik tergantung pada
pembentukan kompleks arsenik-glutathione, yang diangkut dari hepatosit oleh resistensi
terkait multidrug protein 2 (MRP2 / cMOAT); sebagian besar arsenik dalam empedu
adalah dalam bentuk triglutathione arsenik atau diglutathione methylarsenic.