TUGAS BIOKIMIA LANJUTAN

SIKLUS SEL

OLEH :
HUMAIRA FARADILLA
2020412017

PROGRAM STUDI MAGISTER

JURUSAN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS ANDALAS
PADANG
2021
1. Mekanisme Pengontrolan Proteolisis dan aturan enzim yang terlibat

Adanya Proteosom yang merupakan suatu kompleks protein besar dalam sitosol yang
memiliki aktivitas proteolisis dan berperan dalam mendegradasi protein yang telah ditandai
dengan ubiquitin atau cara lainnya dalam sel. Pada gambar mekanisme menunjukkan adanya
2 macam pengontrolan proteolisis, yaitu kompleks SCF dan APC (Anaphase Promoting
Complex). Pertama, pengontrolan proteolisis oleh kompleks SCF yang diaktivasi oleh
fosfatase, dimana kompleks ini ikut berpartisipasi dalam regulasi/pengaturan siklus sel
dengan menstimulasi protein siklus sel ubigunin dan degrdasi oleh 26 proteasome. Setelah
aktif tersebut SCF dapat menjalankan tugasnya untuk melakukan fosforilasi. Inhibitor Cyclin-
dependent kinase (CKI) bereaksi dengan enzim kinase yang merupakan suatu enzim untuk
mengkatalis proses ini dengan menggunakan ATP sebagai pendonor fosfat, kemudian
dihasilkannya produk berupa CKI yang berikatan dengan gugus fosfat. Produk yang dihasilkan
tersebut bereaksi dengan 2 enzim yaitu enzim kinase dan enzim ebiquitin dengan
diperolehnya CKI dengan fosfat yang berantai multiubiquitin. Berlanjut dengan terjadinya
proses degradasi CKI pada proteasome.

Sedangkan pada pengontrolan proteolisis oleh APC, Kesatuan protein yang memicu
sel memasuki anafase adalah Cdc20 (APC/C-cdc20) yang memecah sekurin (penghambat
anafase) yang berfungsi untuk mengikat dan menyatukan kedua sister kromatid. Pemecahan
sekurin yang dimediasi oleh APC/C-cdc20 (sering disebut sebagai separase) memecah sekurin
menjadi kleisin. Pada anafase terjadi pembagian kromatid yang dimulai dengan adanya
sepasang kromatid anakan yang berada di tengah sel dan yang berpindah ke arah yang
berlawanan dari ekuator sel pada akhir fase anafase. Prosesnya diawali dengan dilepaskannya
ikatan (sentromer) dari kedua kromatid. Lepasnya ikatan tersebut dilakukan melalui proses
enzimatik untuk memecah protein kohesin yang menyatukan kedua kromatid. Setiap
kromatid kemudian bergerak ke arah kutub sel yang berlawanan. Dengan proses ini, setiap
kromatid anakan mengumpul pada dua kutub yang berlawanan. Sehingga terjadinya proses
degradasi M-Cyclin (merupakan jenis siklin yang ditemukan pada semua sel eukariot dan
memicu terjadinya pembelahan sel secara mitosis) pada proteasome.

Proteolisis dijalankan oleh sekelompok enzim dinamakan peptidase (atau protease).

Secara umum terbagi dua yaitu eksopeptidase dimana enzim memecah di bagian terminal
protein dan endopeptidase dimana enzim dapat memotong protein di bagian tengah. Reaksi
kimia yang terjadi oleh peptidase ini ada dengan hidrolisis, menambahkan gugus air untuk
memecah ikatan kimia dalam protein.
2. Mekanisme awal replikasi DNA dan aturan enzim yang terlibat

ORC ( Origin Recognition Complex) merupakan suatu kompleks protein besar yang berikatan
dengan DNA pada ORI dari kromosom selama proses pembelahan sel terutama pada saat
persiapan dan proses replikasi DNA.
Persiapan replikasi DNA dimulai pada fase G1 yang ditandai dengan peningkatan
sintesis dan aktivasi berbagai protein yang diperlukan untuk replikasi DNA pada fase S. Hal ini
diawali dengan pembentukan origin recognition complex (ORC) pada origin of replication
(ORI). ORC merupakan kesatuan dari beberapa protein seperti ORC1, ORC2, ORC3, ORC4,
ORC5 dan ORC6. Fungsi ORC adalah untuk mengenali ORI dan mengarahkan replikasi DNA ke
seluruh genom yang diperlukan dalam proses inisiasi replikasi DNA. ORC yang berikatan
dengan ORI bertindak sebagai landasan bagi pembentukan pre-replicative complexs (pre-RC)
yang melibatkan protein cdc6, cdt1, dan Mcm2-Mcm7. Pembentukan kompleks pre-RC
selama fase G1 diperlukan untuk sintesis DNA pada fase S.
Pembentukan pre-RC dimulai dengan perekrutan protein cdc6 ke ORC dan diikuti oleh
cdt1 yang direkrut pada posisi yang berlawanan dengan cdc6. Aktivasi protein cdc6 diperlukan
bagi berikatannya cdt1. Ikatan kedua protein tersebut pada ORC kemudian diikuti oleh
perekrutan cincin MCM yang merupakan polimer dari 6 protein (Mcm 2-7). Pada akhir fase
G1, pre-RC pada ORC merekrut berbagai protein (DDK (DBF4-dependent kinase) dan CDK
(cyclin-dependent kinase)) untuk membentuk kesatuan yang lebih besar yang disebut pre-
Initiation complex (pre-IC). Enzim DDK dan CDK juga memfosforilasi cincin MCM (2-7)
sehingga berubah menjadi helikase aktif dan secara langsung membuka DNA heliks ganda
pada ORI. Aktivasi cincin MCM terjadi pada kedua sisi ORI yang mengarahkan replikasi DNA
ke dua arah yang berlawanan. Aktivasi helikase memicu perekrutan protein lainnya seperti
RFC (replication factor C), PCNA (proliferating cell nuclear antigen), RPA (replication protein
A) dan enazim DNA polymerase yang semuanya berfungsi untuk mengubah pre-IC menjadi
dua garpu replikasi fungsional yang bergerak ke arah yang berlawanan dari ORI.

3. Mekisme kerusakan DNA bertahan dalam siklus sel

Kerusakan DNA dapat disebabkan oleh senyawa kimia genotoksik, radiasi, sinar ultraviolet,
gangguan metabolisme dan kesalahan replikasi. Jika sel mengalami kerusakan DNA, maka
sistem cekpoin dapat diaktifkan. Sistem cekpoin bagi kerusakan DNA yang terpenting
terdapat pada fase peralihan G1/S dan G2/M. Selain pada fase peralihan, juga ditemukan
sistem cekpoin pada fase S. Sistem cekpoin diaktifkan untuk memungkinkan sel mereparasi
DNAnya. Aktivasi cekpoin dilakukan oleh 2 enzim penting yaitu ataxia telengiexia mutated
(ATM) dan ataxia telengiexia and rad 3 related (ATR). ATM biasanya diaktifkan sebagai
respons atas kerusakan DNA berupa DSB dan kelainan struktur kromatin, sedangkan ATR
diaktifkan sebagai respons atas kelainan garpu replikasi DNA. Kedua enzim tersebut
merupakan enzim kinase yang memfosforilasi dan mengaktifkan beberapa protein target
yang diperlukan untuk reparasi DNA. Enzim ini berperan penting dalam penahanan
pembelahan sel, reparasi DNA, dan apoptosis jika kerusakan DNA tidak dapat direparasi.
Berbagai protein mediator dan enzim terlibat dalam proses reparasi DNA seperti
BRCA1, MDC1, dan 53BP1. Protein ini diperlukan untuk meneruskan signal aktivasi cekpoin.
Target dari signal tersebut adalah untuk meneruskan signal ke target berikutnya, yaitu p53
yang berperan dalam penghentian sementara pembelahan sel, reparasi DNA dan akhirnya
apoptosis jika kerusakan DNA tidak dapat direparasi. Sebagai faktor transkripsi, p53 dapat
mengaktifkan berbagai gen penyandi protein yang diperlukan untuk reparasi DNA, seperti
cyclin-dependent kinase inhibitor (p21) yang diinduksi oleh mekanimse baik yang tergantung
maupun yang tidak tergantung dari p53. Jika ditemukan kerusakan DNA, sistem cekpoin G1/S
dan G2/M dapat diaktifkan dengan cara menginaktivasi kompleks cyclin/cyclin-dependent
kinase.
p53 terfosforilasi kemudian bertindak sebagai faktor transkripsi untuk gen penyandi p21 yang
merupakan penghambat Cdk. Keadaan ini menahan siklus sel pada cekpoin G1/S. Selain itu.
kerusakan DNA oleh ROS (Reactive Oxygen Species) juga menyebabkan fosforilasi protein BID
oleh ATM yang menahan siklus sel pada cekpoin S. Kerusakan DNA pada fase G2 memicu
aktivasi CHK1/2 dan yang diikuti oleh degradasi cdc25 A yang dimediasi oleh SCF (stem cell
factor). CDC25A merupakan phosphatase pengatkivasi CDK dan degradasi cdc25 A menahan
siklus sel pada berbagai cekpoin termasuk cekpoin G2. Pada keadaan normal kompleks siklin
BCDK1 yang aktif memicu transisi G2/M dan inaktivasi pada kerusakan DNA menghambat
siklus sel pada fase G2. Berbeda dengan cekpoin G1/S tertahannya siklus sel pada fase G2
tidak bergantung pada p53/p21. Komponen intermediet dari jalur ini dalah β-TrcP yang
merupakan protein adaptor yang menghubungkan WEE1 dan claspin dengan kompleks SCF
ubiquitin ligase. SCFβTrcP bertindak sebagai pemicu inisiasi cekpoin tempat pengenalan
phosphodegron β-TrcP diekspose setelah difosforilasi CDC25 A oleh CHK1serta penemuan
kembali cekpoin yang dikaitkan dengan fosforilasi klaspin dan WEE1 oleh Plk1. Sistem cekpoin
yang tidak berfungsi dapat menyebabkan defek atau kerusakan kronis pada respons
kerusakan DNA seperti gangguan fungsi protein supresor tumor p53, p21, ATM, Chk2,
BRCA1/2 yang memicu peningkatan instabilitas genetik sel.