JOURNAL READING

EFFECT OF PROBIOTICS ON DIARRHEA IN CHILDREN WITH SEVERE

ACUTE MALNUTRITION : A RANDOMIZED CONTROLLED STUDY IN
UGANDA

Oleh :
Rahmawati S.Ked
2011901034

Pembimbing:
dr. Siska Silviana, M.BIOMED, Sp.A

KEPANITERAAN KLINIK SENIOR

STASE ILMU KESEHATAN ANAK
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS ABDURRAB
PEKANBARU
2020

i
 KATA PENGANTAR
Alhamdulillahirobbil’alamin, Segala Puji Syukur Atas Rahmat Dan Nikmat Allah
SWT Sehingga Penulis Dapat Menyelesaikan Journal Reading Yang Berjudul
―EFFECT OF PROBIOTICS ON DIARRHEA IN CHILDREN WITH SEVERE
ACUTE MALNUTRITION : A RANDOMIZED CONTROLLED STUDY IN
UGANDA‖ Diajukan Sebagai Persyaratan Untuk Mengikuti Kepaniteraan Klinik
Senior Ilmu Kesehatan Anak Rumah Sakit Umum Daerah Dumai.
Dalam penyelesaian journal reading ini penulis banyak mendapat bantuan bimbingan
dan dukungan dari berbagai pihak hingga akhirnya journal reading ini dapat
selesaitepat pada waktunya. Oleh karena itu sepantasnya penulis mengucapkan
terimakasihkepada dokter pembimbing dr. Siska Silviana, M.BIOMED, Sp.A atas
bimbingan selama menjalani Kepaniteraan Klinik Senior Ilmu Kesehatan Anak dan
dapat menyelesaikan penulisan dan pembahasan Refrat ini semoga Allah membalas
kebaikan dan memberkahinya.
Dalam penulisan ini, penulis menyadari bahwa journal reading ini jauh dari
kesempurnaan, penulis memohon maaf atas segala kesalahan, untuk itu penulis
mengharapkan kritik dan saran dari pembaca yang bersifat membangun sangat
dibutuhkan untuk kesempurnaan journal reading Berikutnya. Semoga dengan adanya
journal reading ini dapat memberikan manfaat dan menambah pengetahuan semua
pihak.

Dumai, 20 Maret 2021

Rahmawati S.Ked

ii
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ...................................................................................... i

KATA PENGANTAR .................................................................................... ii
DAFTAR ISI ................................................................................................... iii
ABSTRAK ...................................................................................................... 1
METODE ........................................................................................................ 3
Desain dan Etika .............................................................................................. 3
Peserta .............................................................................................................. 4
Randomisasi, Alokasi Rahasia, dan Blinding .................................................. 4
Intervensi dan Prosedur .................................................................................... 5
Outcome ........................................................................................................... 6
ANALISIS STATISTIK ................................................................................ 8
Perhitungan Ukuran Sampel ............................................................................ 8
Analisis Statistik............................................................................................... 8
HASIL ............................................................................................................ 9
DISKUSI ......................................................................................................... 13
REFERENCE ................................................................................................ 18

iii
 EFEK PROBIOTIK DIARE PADA ANAK DENGAN MALNUTRISI AKUT
YANG BERAT : DENGAN STUDI KONTROL RANDOMISASI DI UGANDA

Benedikte Grenov, Hanifa Namusoke, Betty Lanyero, Nicolette Nabukeera-Barungi,

Christian Ritz, Christian Mølgaard, Henrik Friis, and Kim F. Michaelsen

Abstrak
Tujuan : Untuk menilai pengaruh probiotik diare selama pengobatan rawat inap dan
rawat jalan anak-anak dengan malnutrisi akut yang berat (SAM).
Metode : Randomisasi, double blind, dengan studi kontrol placebo dengan
melibatkan 400 orang anak yang terkena SAM. Pasien menerima 1 dosis harian
campuran dari Bifidobacterium animalis sub sp lactis dan Lactobacillus rhamnosus
(10 miliar unit pembentuk koloni, 50:50) atau plasebo selama rawat inap diikuti oleh
pasien rawat jalan selama 8 sampai 12 minggu masa pengobatan, tergantung pada
tingkat kesembuhan pasien. Semua hasil dilaporkan untuk rawat inap dan rawat jalan
yang dilakukan secara terpisah. Hasil utama adalah jumlah hari dengan diare selama
rawat inap. Hasil sekunder termasuk hasil diare lainnya, pneumonia, penambahan
berat badan, dan pemulihan.
Hasil : Tidak ada perbedaan antara jumlah hari dengan diare kelompok probiotik
(n=200) dan plasebo (n=200) selama pengobatan rawat inap (perbedaan yang
disesuaikan +0,2 hari, 95% CI -0,8 hingga 1.2, P=0.69); Namun, selama pengobatan
rawat jalan, probiotik mengurangi jumlah hari pada diare (perbedaan yang
disesuaikan 2,2 hari 95% dengan CI -3,5 hingga 0,3 P=0,025). Tidak ada efek dari
probiotik pada insidensi diare dan kasus yang berat (pneumonia, penambahan atau
penurunan berat badan selama proses pemulihan atau pengobatan rawat jalan. Dua
puluh enam pasien meninggal menggunakan probiotik versus 20 kelompok plasebo
(P=0.38)
Kesimpulan : Bifidobacterium animalis sub sp lactis dan Lactobacillus rhamnosus
tidak ada efek pada diare yang dialami anak dengan SAM selama dirawat di rumah
sakit, tetapi mengurangi jumlah hari diare pada pasien anak rawat jalan sebesar 26%.
Probiotik kemungkinan memiliki peran dalam tindak lanjut anak-anak yang dirawat
di rumah sakit dengan SAM atau dalam perawatan berbasis komunitas malnutrisi
anak, tetapi diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mengkonfirmasi hal ini.
Kata Kunci : diare, negara berkembang, probiotik, SAM, anak-anak

1
 2

Apa yang diketahui

1. Malnutrisi akut berat bertanggung jawab atas 0,5 hingga 1 juta kematian anak
setiap tahun dan diare adalah hal yang umum morbiditas berhubungan dengan
mortalitas.
2. Probiotik mengurangi durasi diare akut sebanyak 1 hari pada anak-anak yang
bergizi baik atau kurang gizi ringan dan mengurangi risiko terkait antibiotik
diare.
Apa yang baru
1. Probiotik Lactobacillus rhamnosus dan Bifidobacterium animalis subsp lactis
tidak berpengaruh pada diare selama pengobatan rawat inap anak dengan
SAM, tetapi berkurang durasi hari pada diare selama pengobatan rawat jalan
sebesar 26%.
2. Hasil studi tidak mendukung penggunaan probiotik untuk rawat inap anak
dengan SAM, tetapi mungkin memiliki peran pada pasien rawat jalan
pengobatan.

Malnutrisi akut yang parah (SAM) merupakan tantangan utama di kalangan

negara dengan berpendapatan rendah dan mengakibatkan 0,5 hingga 1 juta kematian
anak setiap tahun(1,2). Anak-anak yang dirawat di rumah sakit dengan SAM sangat
rentan dan angka kematian kasus di banyak rumah sakit sub-Sahara sangat rentan
seringkali di atas 20%(3). Diare adalah komplikasi utama SAM terkait dengan
peningkatan morbiditas, rawat inap lebih lama, dan kematian(4,5). Meta-analisis
menunjukkan bahwa probiotik mengurangi durasi diare infeksius akut sekitar 1 hari
dan mengurangi risiko diare akut yang berlangsung 4 hari atau lebih(6). Namun, dosis
dan strain yang digunakan berbeda. Penyelidikan dari efek spesifik regangan telah
menyebabkan rekomendasi dari 2 strain, Lactobacillus rhamnosus (LGG) dan
Saccharomyces boulardii, dalam pengobatan gastroenteritis akut pada anak-anak(7).
Keduanya strain tampaknya mengurangi durasi diare akut hingga 1 hari dan risiko
mengalami diare pada hari ke 3 atau 4 sekitar 50%(7). Probiotik juga dapat
 3

mengurangi risiko diare terkait antibiotik dan durasi diare persisten (8-10). Pneumonia
adalah penyebab kematian yang paling sering menular pada anak di bawah 5 tahun
dan risiko kematian jika kurang gizi parah beberapa kali lipat lebih tinggi(11). Studi
tentang efek probiotik pada pneumonia langka; Namun, sejumlah penelitian telah
mengindikasikan bahwa probiotik dapat mengurangi risiko infeksi pernapasan bagian
atas. Selain itu, beberapa penelitian probiotik memiliki menunjukkan peningkatan
kecil dalam pertumbuhan(12). Beberapa studi yang disebutkan di atas termasuk sedikit
untuk anak-anak yang kekurangan gizi sedang dari negara-negara berpenghasilan
rendah, tapi kebanyakan penelitian dilakukan pada anak-anak bergizi baik dari negara
yang berpenghasilan tinggi(13). Studi ProNUT besar (studi intervensi menguji
probiotik dan prebiotik yang disediakan di Plumpy’Nut untuk anak-anak dengan
SAM) menyelidiki efek campuran pro- dan prebiotik pada anak Malawi dengan
SAM(14). Tidak ada efek pada penyembuhan nutrisi, atau pada kematian, penambahan
berat badan, atau waktu untuk menyembuhkan, tetapi kecenderungan menuju
kematian yang lebih rendah (RR=0,65, P=0.06) di antara pasien yang menerima pro-
dan prebiotik di periode rawat jalan diamati. Bifidobacterium animalis subsp lactis
(BB-12) dan LGG adalah di antara strain probiotik yang paling banyak dikonsumsi
dan dipelajari. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa jenis ini mengurangi
diare dan infeksi saluran pernapasan atas pada anak-anak dengan gizi baik dan bahwa
LGG dapat mengurangi diare pada kekurangan gizi ringan sampai sedang anak-anak.
Penelitian ini bertujuan untuk menilai efek dari kombinasi BB-12 dan LGG pada
diare, pneumonia, dan pertumbuhan pada anak-anak yang dirawat dengan SAM.
Metode
Desain dan Etika
Studi ProbiSAM adalah randomisasi, double blind, kontrol plasebo, Studi
kelompok paralel 2 pada anak-anak dengan SAM. Penelitian dilakukan di Unit Gizi
Mwanamugimu (MNU), Departemen Pediatri dan Kesehatan Anak, Mulago Rumah
Sakit Rujukan Nasional, Kampala, Uganda. Tingkat kematian di unit sekitar 20%.
Penelitian dilakukan sesuai dengan prinsip di Deklarasi Helsinki. Persetujuan etis
 4

diperoleh dari Komite Etika Penelitian Kedokteran Universitas Makerere di Uganda

dan persetujuan konsultatif diberikan oleh The National Komite Etika Penelitian
Kesehatan di Denmark. Informasi lisan dan tertulis tentang penelitian disediakan dan
ditulis; persetujuan diperoleh dari semua pengasuh sebelum dilakukan penelitian.
Dewan pemantauan keamanan data independen (DSMB) adalah ditetapkan untuk
memantau keselamatan pasien selama penelitian.
Peserta
Anak-anak usia 6 sampai 59 bulan dirawat dengan SAM (mid upper arm
circumference <11,5 cm atau weight for height/ weight for lenght skor z (WHZ /
WLZ) <-3 atau bipedal pitting edema) memenuhi syarat. Penderita dengan syok atau
kesulitan pernapasan yang parah saat masuk, berat di bawah 4,0 kg, cacat atau
penyakit bawaan atau keganasan yang signifikan dan pasien yang dirawat dengan
SAM 6 bulan sebelumnya dikecualikan.
Randomisasi, Alokasi Rahasia, dan Blinding
Produk penelitian diberi label dengan nomor 4 digit. Ada 4 angka 4 digit yang
berbeda, 2 untuk plasebo dan 2 untuk probiotik. Hanya koordinator persediaan studi
di Chr. Hansen A / S memiliki akses ke kode yang membutakan. Daftar pengacakan
dibuat oleh seseorang tidak terlibat dalam penelitian menggunakan situs web
Randomization.com (http://www.randomization.com, diakses 6 Februari 2014).
Pengacakan untuk perawatan probiotik atau plasebo dilakukan dalam rasio 1: 1: 1: 1
dalam blok 4 dan 8 dalam urutan acak. Itu daftar pengacakan disimpan oleh ketua
MNU dan hanya dibuat tersedia bagi staf yang bertanggung jawab atas pengemasan
awal produk studi. Anggota staf ini tidak terlibat dalam pendaftaran pasien atau
pengobatan. Alokasi subjek dilakukan dengan menetapkan memenuhi syarat subjek
ke nomor pengacakan pertama yang tersedia secara berurutan. Semua peserta,
pengasuh, peneliti, dan staf yang terlibat dalam penelitian ini dibutakan sampai
database terkunci. Itu penampilan, rasa, dan bau produk identik, kecuali untuk angka
4 digit.
 5

Intervensi dan Prosedur

Pasien menerima 1 sachet produk penelitian setiap hari sebagai tambahan
untuk pengobatan standar SAM. Produk studi diberikan dari masuk rumah sakit
hingga keluar dan selama rawat jalan masa pengobatan minimal 8 minggu dan
maksimal 12 minggu, tergantung pada pemulihan nutrisi masing-masing anak. Setiap
sachet berisi 1 g bubuk putih: maltodekstrin dengan atau tanpa kombinasi dari 2
strain probiotik BB-12 dan LGG (dosis 10 miliar unit pembentuk koloni [CFU],
50:50). Produk studi itu diproduksi oleh Chr. Hansen A / S, Hørsholm, Denmark.
Selama rawat inap, personel studi diberikan, didaftarkan, dan konsumsi produk studi
yang diawasi, yaitu disediakan bersama dengan makanan pagi. Perawatan standar
SAM diberikan sesuai dengan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) rekomendasi dan
protokol nasional Uganda. Perlakuan standar melibatkan fase stabilisasi dimana anak-
anak menerima formula F-75 (Nutriset, Malaunay, Prancis) diikuti dengan fase
rehabilitasi dengan transisi bertahap ke makanan terapeutik siap pakai (RUTF;
Plumpy’Nut, Nutriset) atau Formula F-100 (Nutriset) jika RUTF tidak dapat
ditoleransi dengan baik. Sebuah susu formula bayi bebas laktosa berbasis kedelai
komersial (Isomil, Abbott, Chicago, IL) digunakan jika pasien dicurigai menderita
laktosa intoleransi berdasarkan pH tinja asam dan diare berat dengan > 10 tinja per
hari. Menyusui didorong selama penelitian. Staf studi mengukur berat badan setiap
hari dan menilai tanda-tanda vital anak-anak setiap hari, tanda-tanda pneumonia
(frekuensi napas, penarikan dada, auskultasi pernapasan, saturasi oksigen), derajat
edema dan dehidrasi, dan tanda-tanda penyakit atau efek samping lainnya. Triple
pengukuran berat dan panjang / tinggi dilakukan setiap minggu dan pemeriksaan fisik
dan antropometri secara menyeluruh dilakukan saat masuk dan keluar.
Antibiotik diberikan sebagai bagian dari perawatan standar selama minimal 5
hari. Ampisilin dan gentamisin adalah antibiotik lini pertama, dan lini kedua dan
ketiga antibiotik termasuk kloramfenikol, ceftriaxone, cloxacillin, dan ciprofloxacin.
Pengumpulan data diare dilakukan dengan menggunakan centang feses diary
pengasuh setiap kali anak mereka buang air besar. Setiap BAB dikategorikan sebagai
 6

berair, BAB lembek tidak normal, lembek, atau normal menurut ke skala foto.
Pengasuh dilatih secara menyeluruh tentang cara menggunakan buku harian dan ahli
gizi mendukung dan pengasuh mengevaluasi kemampuan untuk menilai konsistensi
BAB dan mengisi buku harian BAB benar. Muntah, demam, dan konsumsi produk
studi juga dicatat di buku harian. Muntah, demam, dan konsumsi produk studi juga
dicatat di buku harian. Pengembangan dan validasi dari buku harian bangku
dijelaskan di tempat lain(24). Frekuensi tinja dan penilaian konsistensi memiliki
validitas tinggi, reliabilitas baik, dan sensitivitas tinggi. Selama perawatan rawat jalan,
anak-anak menerima RUTF di 200 kkal / kg berat badan per hari. Kunjungan tindak
lanjut dijadwalkan setiap minggu kedua untuk menilai anak-anak sehubungan dengan
antropometri, riwayat kesehatan, pemeriksaan fisik, tindak lanjut tinja data buku
harian, dan untuk mengirimkan pasokan baru RUTF, mempelajari produk, dan buku
harian bangku. Staf studi tidak berusaha mengisi buku harian itu bersama-sama
dengan pengasuh jika data hilang. Pengasuh dihubungi melalui telepon seminggu
sekali untuk menanyakan tentang status anak mereka dan kepada ingatkan mereka
tentang prosedur belajar dan tanggal kunjungan. Jika pengasuh melewatkan
kunjungan tindak lanjut yang dijadwalkan, mereka dihubungi lagi oleh telepon atau
kunjungan rumah dilakukan untuk menilai alasan kegagalan untuk kembali untuk
kunjungan lanjutan. Pelajari kepatuhan produk selama rawat jalan perawatan
diperkirakan berdasarkan kutu di buku harian tinja, kembali kosong atau sachet yang
tidak terpakai, dan perbedaan antara tanggal kunjungan dan jumlah sachet disediakan.
Outcome
Hasil utama adalah durasi diare selama rawat inap. Durasi didefinisikan
sebagai jumlah hari pada diare dari setiap pasien. Diare didefinisikan sebagai 3x
lembek atau tinja berair per 24 jam(25) berdasarkan data buku harian tinja. Diare
episode dimulai ketika definisi diare terpenuhi dan dianggap berhenti bila anak
dinyatakan <3x lembek atau tinja berair per hari. Jika diare muncul kembali setelah
<48 jam, ya dianggap sebagai bagian dari episode diare yang sama, tetapi hanya
beberapa hari dengan 3 tinja encer atau encer dihitung sebagai hari diare. Itu protokol
 7

diubah selama studi klinis dan disetujui oleh komite etika. Dalam protokol asli, hasil
utama diutarakan sebagai 'durasi episode diare' 'tanpa ada spesifikasi perawatan rawat
inap atau rawat jalan. Kami mempertimbangkan totalnya jumlah hari dengan diare
tiap anak menjadi lebih secara klinis penting daripada durasi tiap episode. Selain itu,
kami memutuskan untuk membagi analisis dalam perawatan rawat inap dan rawat
jalan sebagai populasi dan pengumpulan data berbeda dalam 2 periode dengan lebih
banyak pasien sakit kritis dan pemantauan pasien lebih dekat selama perawatan rawat
inap. Hasil sekunder, pertama, jumlah hari dengan diare selama pengobatan rawat
jalan dan insiden dan tingkat keparahan diare selama rawat inap dan rawat jalan.
Diare insidensi didefinisikan sebagai proporsi anak dengan minimal 1 hari diare.
Keparahan didefinisikan sebagai skor Vesikari untuk pasien rawat inap dan skor
Vesikari yang dimodifikasi untuk pasien rawat jalan. Skor Vesikari adalah keparahan
episode diare multidomain skor yang meliputi penilaian frekuensi tinja, durasi diare,
frekuensi dan durasi muntah, suhu, dehidrasi, dan kebutuhan rawat inap. Dehidrasi
atau suhu selama rawat jalan pengobatan tidak dinilai. Untuk menjadi konservatif,
anak-anak dulu dianggap tidak mengalami dehidrasi dan jika pengasuh berdetak ''
Demam '' dalam buku harian tinja, itu dianggap paling rendah skor demam pada skala
Vesikari. Skala Vesikari mengkategorikan episode diare menurut kisaran berikut: 7
ringan, 7 sampai 10 sedang, dan 11 berat. Kedua, kejadian pneumonia, durasi dan
tingkat keparahan pasien rawat inap, dan kejadian pneumonia untuk pasien rawat
jalan. Diagnosis pneumonia secara klinis penilaian oleh dokter anak. Keparahan
pneumonia dikategorikan sebagai '' ringan-sedang '' atau parah. Durasi dan tingkat
keparahan tidak dapat dinilai selama pengobatan rawat jalan sebagai anak-anak hanya
diamati pada kunjungan tindak lanjut setiap minggu kedua. Ketiga, pertambahan
berat badan (g / kg berat badan per hari) untuk pasien rawat inap dan rawat jalan,
masing-masing, dan pemulihan didefinisikan sebagai WHZ / WLZ> 2 saat penelitian
penghentian. Keempat, hasil lain termasuk hari-hari dengan demam atau muntah
selama pengobatan dan durasi rawat inap. Hasil keamanan termasuk kematian dan
kejadian buruk lainnya. Karena latar belakang morbiditas dan mortalitas yang tinggi
 8

dalam penelitian ini populasi, hanya kondisi medis yang dinilai oleh sebuah
penelitian dokter anak menjadi tidak umum dalam populasi ini dicatat sebagai
kejadian buruk lainnya.
Analisis statistik
Perhitungan Ukuran Sampel
Memiliki daya 80% pada tingkat signifikansi 5% untuk mendeteksi 0,3
Penurunan SD dalam jumlah hari dengan diare, 178 anak dibutuhkan per kelompok
studi. Untuk memperhitungkan mangkir, 200 anak direkrut. Dengan asumsi SD hari
dengan diare di MNU adalah 3 hari, akan mungkin untuk mendeteksi pengurangan 1
hari pada hari-hari dengan diare, yang mirip dengan apa yang ditemukan di
metaanalisis.
Analisis Statistik
Data dimasukkan dua kali dalam EpiData v.3.1 (EpiData, Odense, Denmark)
(27)
dan dianalisis menggunakan software statistik versi R. 3.1.1 (2014-07-10) . Hasil
primer dan hasil sekunder keparahan diare, penambahan berat badan, rawat inap,
demam, dan muntah dianalisis menggunakan model campuran linier dengan subjek
khusus acak efek. Hasil sekunder yang tersisa dianalisis baik menggunakan model
regresi logistik (efek campuran) (kejadian diare dan pneumonia, demam, pemulihan)
atau model Poisson log-linear dengan penyesuaian untuk overdispersi (hari diare pada
pasien rawat jalan, durasi pneumonia, dan tingkat keparahan pasien rawat inap).
Semua model disesuaikan untuk usia, jenis kelamin, status human immunodeficiency
virus (HIV), baseline edema, dan WHZ / WLZ. Mortalitas dianalisis menggunakan
Coxregressi disesuaikan untuk jenis kelamin dan usia hanya karena data HIV tidak
ada untuk sejumlah pasien yang meninggal. Selain itu, analisis rawat inap Data
termasuk penyesuaian durasi rawat inap dan baseline diare atau pneumonia. Semua
analisis data rawat inap diare diulangi dengan penyesuaian tambahan untuk
pengobatan Isomil dan pengurangan hari dengan diare selama pengobatan rawat jalan
itu diulang dengan disesuaikan lamanya pengobatan rawat jalan.
 9

Efek modifikasi juga diselidiki untuk usia, jenis kelamin, status HIV, durasi
rawat inap dan edema awal, WHZ / WLZ, dan diare. Pengecekan model didasarkan
pada residual dan prediksi acak efek, yang dievaluasi secara visual menggunakan sisa
(terakumulasi) plot dan plot probabilitas normal. Analisis niat untuk mengobati
dilakukan pada semua pasien dengan setiap data yang tersedia terkait dengan hasil
tertentu, dengan asumsi itu putus sekolah terjadi secara acak. Nilai hilang intermiten
di rawat inap Data diare diperhitungkan untuk mendapatkan episode lengkap, yaitu
dibutuhkan untuk hasil utama dan untuk perhitungan Skor Vesikari. Secara khusus,
imputasi dek panas deterministik adalah digunakan: celah dalam buku harian tinja
dihitung menggunakan data dari beberapa mencocokkan pasien dengan data lengkap
untuk hari yang sama saat rawat inap sebagai kesenjangan terjadi dan pola diare yang
(28).
identik sebelum /setelah jeda karena pasien mengalami jeda Untuk yang utama
hasilnya, analisis per protokol juga dilakukan dan subkelompok Analisis dilakukan
untuk menyelidiki apakah subkelompok anak-anak yang dipulangkan dan dianalisis
pada tahap rawat jalan menunjukkan a hasil yang berbeda dalam hasil primer dari
total populasi. Pada interval yang telah ditentukan sebelumnya, DSMB memonitor
keselamatan dengan fokus khusus pada kematian dengan mengevaluasi tidak buta
laporan kematian kasus individu, efek samping serius, dan alasan pasien mangkir.
Studi ini terdaftar di www.isrctn.com sebagai ISRCTN16454889.
Hasil
Dari 757 anak yang diskrining, 400 anak diacak menerima probiotik (n=200)
atau plasebo (n=200) (Gambar. 1). Pasien direkrut antara 10 Maret 2014 dan 8 Juli
2015 dan diikuti hingga Oktober 2015. Karakteristik dasar sebanding antara 2
kelompok belajar (Gambar 2). Usia rata-rata adalah 17,0 bulan, 58% adalah anak
laki-laki, 66% mengalami malnutrisi edematosa, 14% seropositif HIV, dan 34%
memiliki ibu yang HIV-positif. Total kerugian untuk ditindaklanjuti, termasuk pasien
yang meninggal, adalah 18% (n=73 / 400) dan 12% (n=38 / 327) selama rawat inap
dan rawat jalan, masing-masing. Itu jumlah didistribusikan secara merata antara 2
kelompok belajar. Tidak pasien dipulangkan untuk pengobatan rawat jalan dengan
 10

edema, tapi 44% masih memiliki SAM tanpa komplikasi medis (lihat Supplemental
Konten Digital 1, Tabel, http://links.lww.com/MPG/A882). Durasi rata-rata rawat
inap adalah 181 9,2 hari dan paling banyak pasien (> 80%) dipulangkan dari
pengobatan rawat jalan setelah 8 minggu. Jumlah pasien yang termasuk dalam niat
untuk mengobati diare analisis selama perawatan rawat inap dan rawat jalan adalah
n=369 (probiotik n=187, plasebo n=182) dan n=289 (probiotik n=147, plasebo
n=145), masing-masing. Alasan utama untuk pasien yang tidak dimasukkan dalam
model statistik kurang data tentang status HIV atau kurangnya buku harian tinja pada
periode rawat jalan. Kepatuhan untuk mempelajari konsumsi produk adalah 98%
untuk keduanya kelompok selama perawatan rawat inap berdasarkan registrasi staf
studi. Selama fase rawat jalan, kepatuhan diperkirakan 93% dan 96% untuk probiotik
dan plasebo, masing-masing, berdasarkan perbandingan dari jumlah produk studi
yang dikirim dan jumlah hari antara kunjungan tindak lanjut. Tidak ada perbedaan
hasil primer antara kelompok probiotik dan plasebo dengan perbedaan mean yang
disesuaikan jumlah hari dengan diare þ0,2 hari (kepercayaan 95% interval [CI] 0,8
sampai 1,2, P=0,69) (Tabel 2). Selama rawat jalan pengobatan, jumlah hari dengan
diare lebih rendah pada probiotik dibandingkan dengan kelompok plasebo dengan
perbedaan yang disesuaikan -2,2 hari (95% CI 3,5 hingga 0,3, P=0,025). Tambahan
Konten Digital 2, Gambar, http://links.lww.com/MPG/A883, menunjukkan distribusi
hari diare di probiotik versus plasebo kelompok selama rawat jalan. Seperti yang
terlihat, proporsi penderita dengan diare selama 20 hari atau lebih dikurangi dalam
probiotik kelompok. Insiden diare adalah 89% berbanding 85% di probiotik versus
kelompok plasebo selama rawat inap, rasio odds (OR) 1.6 (95% CI 0.8 hingga 3.3,
P=0.17) dan 70% versus 76% di periode rawat jalan, OR 0,7 (95% CI 0,4 hingga 1,2,
P=0.17). Itu keparahan episode diare diukur dengan skor Vesikari sebanding antara
kelompok studi selama rawat inap dan rawat jalan pengobatan. Episode yang diamati
selama perawatan rawat inap lebih banyak parah (592 episode, skor rata-rata 10,0 (5-
20)) dibandingkan dengan episode rawat jalan (752 episode, skor rata-rata 4,3 (3-
13)). Kejadian, durasi, dan tingkat keparahan pneumonia tidak berbeda antara
 11

kelompok studi selama pengobatan rawat inap. Itu insiden selama pengobatan rawat
jalan adalah 5% (n=8) di probiotik kelompok dan 10% (n=16) pada kelompok
plasebo, tetapi perbedaannya tidak signifikan (OR 0,5, 95% CI 0,2 hingga 1,3,
P=0.17). Pemulihan nutrisi, pertambahan berat badan total (g / kg berat badan per
hari), demam, muntah, dan lama rawat inap tidak berbeda secara signifikan antara
kelompok. Empat puluh enam pasien meninggal selama penelitian; 39 (23 probiotik,
16 plasebo) selama rawat inap dan 7 (3 probiotik, 4 plasebo) selama pengobatan
rawat jalan. Tidak ada perbedaan antara kelompok probiotik dan plasebo selama
keseluruhan penelitian (rasio hazard [HR]=1,3, 95% CI 0,7 hingga 2,3, P=0.38). Lain
efek samping tidak dilaporkan.
Analisis per-protokol (probiotik n=176, plasebo n=169) menghasilkan
perbedaan yang disesuaikan dari hasil utama dari þ0.2 hari (95% CI 0.8 sampai 1.2,
P=0.68) dan analisis subpopulasi pasien rawat inap yang termasuk dalam rawat jalan
Analisis menunjukkan perbedaan yang disesuaikan dari þ0.1 hari (95% CI 1.1 hingga
1,2 hari, P=0.91). Tidak ada efek pada modifikasi hasil utama oleh salah satu kovariat
(data tidak ditampilkan). Hari dengan diare selama pengobatan rawat jalan
menghasilkan hasil yang sama setelah penyesuaian durasi pengobatan rawat jalan
(data tidak ditampilkan).
12
 13

Gambar 1. Alur Sampel Penelitian

Gambar 2. Karakteristik Perbandingan Probiotik dan Placebo

Diskusi
Probiotik tidak mengurangi jumlah hari dengan diare selama rawat inap,
sedangkan hari dengan diare berkurang dengan 2,2 hari sesuai dengan 26% dari
jumlah rata-rata hari dengan diare pada fase rawat jalan. Hasil yang berbeda mungkin
dijelaskan oleh penyakit yang lebih parah dan penghalang usus yang terganggu pada
anak-anak selama rawat inap. Anak-anak yang masuk ke MNU itu sering sakit
dengan berbagai kondisi yang mengancam jiwa dan mungkin memang demikian
mempengaruhi kemampuan mereka untuk menanggapi pengobatan probiotik. Lebih
secara khusus, fungsi ususnya mungkin telah rusak dalam adhesi probiotik yang
buruk ke mukosa. Penggunaan antibiotik juga berbeda selama pengobatan rawat inap
 14

dan rawat jalan. Antibiotik spektrum luas diberikan secara intravena sebagai bagian
dari perawatan standar selama rawat inap sedangkan antibiotik oral hanya digunakan
ketika anak-anak mengembangkan pernapasan atau infeksi lain selama pengobatan
rawat jalan. Baik oral maupun Antibiotik yang diberikan secara intravena diketahui
menyebabkan diare pada beberapa pasien mungkin dengan mengganggu mikrobiota
usus dan mengurangi resistensi kolonisasi terhadap patogen. 2 probiotik strain sensitif
terhadap sebagian besar antibiotik yang digunakan dan antibiotik karena itu mungkin
mempengaruhi keefektifan obat tersebut probiotik. Sebaliknya, studi probiotik
termasuk LGG memilikinya telah terbukti mengurangi risiko diare terkait antibiotik
setelahnya administrasi antibiotik spektrum luas. Akhirnya, diare lebih parah dengan
frekuensi tinja yang lebih tinggi, lebih banyak dehidrasi, demam, dan muntah selama
rawat inap dibandingkan pengobatan rawat jalan. Meta-analisis probiotik secara
umum atau LGG saja telah menunjukkan bahwa efek pada diare akut adalah lebih
tinggi dalam studi berbasis komunitas daripada studi rawat inap. Hasilnya,
bagaimanapun, bervariasi dan studi dengan LGG pada anak-anak yang dirawat di
rumah sakit dengan akut diare menunjukkan efek pada pasien dengan diare berat.
Studi ProNUT menyelidiki kombinasi pro- dan prebiotik pada anak-anak dengan
SAM dan juga perbedaan yang diamati selama periode rawat inap dan rawat jalan.
Mereka menemukan lebih banyak muntah, diare parah (6 tinja per hari) dan batuk,
dan batuk kecil, peningkatan kematian yang tidak signifikan pada pasien rawat inap,
padahal mereka melaporkan kecenderungan penurunan mortalitas dan lebih sedikit
kasus parah diare pada pasien rawat jalan yang menerima pro- dan prebiotik.
Peningkatan diare parah di antara pasien rawat inap disarankan untuk dikaitkan
dengan asupan prebiotik.
Berdasarkan hasil kami, tidak mungkin menyimpulkan jika efeknya pada
pasien rawat jalan tergantung pada pemberian probiotik yang dimulai sebelum
dibuang. Namun, studi tentang pengobatan atau pencegahan diare baik memulai
pengobatan probiotik bersamaan atau maksimal 2 hari sebelum terpapar penyebab
diare. Meta-analisis studi probiotik dengan LGG tentang pengobatan diare akut telah
 15

menunjukkan pengurangan durasi diare 1 hari dan studi tentang diare persisten
mengurangi durasi hingga 4 hari. Meta-analisis pada diare akut menemukan bahwa
LGG tampaknya demikian memiliki efek yang sedikit lebih tinggi dalam penelitian
dengan dosis 10 miliar CFU / hari dibandingkan dengan studi dengan dosis yang
lebih rendah dan ada a kecenderungan efek yang lebih rendah di negara-negara non-
Eropa dibandingkan dengan negara-negara Eropa. Beberapa penelitian lama dengan
BB-12 ditemukan berpengaruh pada diare, tetapi 2 penelitian baru yang lebih besar di
rawat inap dan anak-anak berbasis komunitas tidak menunjukkan efek pada diare.
Diare pada fase rawat jalan biasanya menurutnya ringan ke skala Vesikari, tetapi
sejumlah pasien telah berkepanjangan periode diare, terutama pada kelompok plasebo
(Tambahan Konten Digital 2, Gbr. Http://links.lww.com/MPG/A883). Ini dapat
dikaitkan dengan adanya disfungsi enterik lingkungan (EED), yang melibatkan
peningkatan permeabilitas usus, mengurangi kapasitas absorpsi dan peradangan.
Pengurangan pada jumlah anak dengan periode diare yang lama bisa meningkat status
gizi jangka panjang dan mengurangi risiko rumah sakit penerimaan pada anak-anak
berbasis komunitas dengan SAM. Mengenai infeksi saluran pernapasan, probiotik
(12)
terutama dilaporkan untuk mencegah infeksi saluran pernapasan bagian atas .
Keduanya BB-12 dan LGG telah dilaporkan untuk mengurangi infeksi saluran
pernapasan atas; namun, terkadang dengan hasil yang bertentangan.
Kami tidak menemukan perbedaan penambahan berat badan antara kelompok
probiotik dan plasebo, baik selama rawat inap maupun selama pengobatan rawat
jalan. Bukti keseluruhan tentang efek probiotik pada pertumbuhan langka. Onubi
tampil sistematis review tentang pengaruh probiotik pada pertumbuhan pada anak-
anak dan mengevaluasi 12 studi. Lima studi dari negara-negara berpenghasilan
rendah, termasuk 4 penelitian dengan anak kurang gizi, menunjukkan hasil positif
berpengaruh pada penambahan berat badan sedangkan 7 penelitian dari negara
berpenghasilan tinggi tidak. Baik studi tentang BB-12 atau strain lain yang tergolong
dalam subspesies yang sama BB-12 dan LGG dimasukkan dalam tinjauan. Keamanan
probiotik dalam kekebalan terganggu dan kritis pasien sakit telah dibahas terutama
 16

karena kekhawatiran tentang risiko sepsis terkait probiotik. Oleh karena itu angka
kematiannya diikuti dengan cermat selama periode penelitian oleh simpatisan dan
DSMB. Dalam penelitian kali ini, ada yang kecil, tidak signifikan jumlah pasien yang
meninggal pada kelompok probiotik lebih tinggi (26 pasien) dibandingkan dengan
kelompok plasebo (20 pasien) (P=0.38). Laporan kematian menunjukkan beberapa
medis parah komplikasi pada sebagian besar anak, memperumit penilaian penyebab
pasti kematian. Penyebab kematian paling umum, menurut laporan kematian, sedang
gagal nafas / parah pneumonia dan syok / dehidrasi terkait diare berat. Keracunan
darah dianggap sebagai penyebab langsung kematian pada 4 pasien di masing-masing
kelompok dan berkontribusi pada penyebab kematian di 6 pasien di setiap kelompok.
Tidak ada tanda-tanda perbedaan yang konsisten antar kelompok.
Kekuatan penelitian ini meliputi penelitian acak, tersamar ganda desain
terkontrol, penggunaan buku harian bangku yang divalidasi dan menyeluruh pelatihan
dan pemantauan pengasuh saat mereka merekam anak-anak pola tinja. Kurangnya
data tentang etiologi diare merupakan batasan dari belajar. Pada anak dengan SAM,
diare bisa disebabkan oleh keduanya agen infeksius dan non infeksius. Ini termasuk
infeksi bakteri, virus atau parasit dan diare akibat malabsorpsi, untuk Misalnya,
intoleransi laktosa sekunder dan enteropati. Probiotik cenderung memiliki efek
berbeda pada etiologi diare ini, tetapi ini tidak dinilai. Mangkir mungkin terjadi daya
yang lebih rendah, perkiraan efek yang tidak tepat, dan bias gesekan. Itu putus
sekolah, bagaimanapun, didistribusikan secara merata di probiotik dan kelompok
plasebo. Akhirnya, hasil mungkin tidak dapat digeneralisasikan untuk semua anak
SAM sebagai anak di bawah 6 bulan, anak dengan berat badan masuk di bawah 4 kg
dan anak shock atau dengan berat gangguan pernapasan dikeluarkan dari penelitian.
Anak-anak dengan salah satu kriteria ini dimiliki oleh anak-anak yang paling rentan
dengan SAM. Hasil saat ini tidak mendukung penggunaan probiotik untuk perawatan
anak rawat inap dengan SAM dan medis parah komplikasi. Pengurangan hari dengan
diare di rawat jalan fase, terutama pada anak-anak dengan durasi diare yang lama,
mungkin, bagaimanapun, menjadi penting dalam pengobatan berbasis komunitas di
 17

masa depan anak-anak dengan SAM dan dapat mengurangi penerimaan dan
kematian. Tapi studi lebih lanjut diperlukan untuk memperjelas efek potensial ini.

Gambar 3. Hasil Pengobatan Diare, Pneumonia dan Perbaikan Nutrisi

Ucapan Terima Kasih
Penulis berterima kasih kepada anak-anak dan pengasuh atas kontribusinya
dalam studi, terutama untuk mengisi bangku buku harian dan menghadiri kunjungan
tindak lanjut. Penulis juga berterima kasih kepada tim studi atas komitmen gigih
mereka untuk studi dan kesabaran peduli. Pendanaan diterima dari Chr. Hansen A / S,
Universitas Kopenhagen dan Dana Inovasi Denmark dengan rasa terima kasih.
 REFERENCE

1. Black RE, Victora CG, Walker SP, et al. Maternal and child undernutrition and
overweight in low-income and middle-income countries. Lancet 2013;382:427–51.
2. World Health Organization, World Food Programme, United Nations System
Standing Committee on Nutrition, The United Nations Children’s fund. Community-
based management of severe acute malnutrition. A Joint Statement by the World
Health Organization, the World Food Programme, the United Nations System
Standing Committee on Nutrition and the United Nations Children’s Fund, 2007.
ReportNo.:ISBN:978-92-806-4147-9.
http://www.who.int/nutrition/topics/Statement_community_based_man_sev_acute_al
_eng.pdf.Accessed August10, 2016.
3. Brewster DR. Inpatient management of severe malnutrition: time for a change in
protocol and practice. Ann Trop Paediatr 2011;31:97–107.
4. Irena AH, Mwambazi M, Mulenga V. Diarrhea is a major killer of children with
severe acute malnutrition admitted to inpatient set-up in Lusaka, Zambia. Nutr J
2011;10:110.
5. Talbert A, Thuo N, Karisa J, et al. Diarrhoea complicating severe acute
malnutrition in Kenyan children: a prospective descriptive study of risk factors and
outcome. PloS One 2012;7:e38321.
6. Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV, et al. Probiotics for treating acute infectious
diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev (11)2010CD003048.
7. Szajewska H, Guarino A, Hojsak I, et al., European Society for Pediatric
Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. Use of probiotics for management of
acute gastroenteritis: a position paper by the ESPGHAN Working Group for
Probiotics and Prebiotics. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014;58:531–9.

18
 19

8. Goldenberg JZ, Lytvyn L, Steurich J, et al. Probiotics for the prevention of

pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev
(12)2015CD004827.
9. Szajewska H, Canani RB, Guarino A, et al. Probiotics for the prevention of
antibiotic-associated diarrhea in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016;62:495–
506.
10. Bernaola Aponte G, Bada Mancilla CA, Carreazo NY, et al. Probiotics for
treating persistent diarrhea in children. Cochrane Database Syst Rev
(8)2013CD007401.
11. Chisti MJ, Tebruegge M, La Vincente S, et al. Pneumonia in severely
malnourished children in developing countries—mortality risk, aetiology and validity
of WHO clinical signs: a systematic review. Trop Med Int Health 2009;14:1173–89.
12. Hao Q, Dong BR, Wu T. Probiotics for preventing acute upper respiratory tract
infections. Cochrane Database Syst Rev (2)2015CD006895.
13. Onubi OJ, Poobalan AS, Dineen B, et al. Effects of probiotics on child growth: a
systematic review. J Health Popul Nutr 2015;34:8.
14. Kerac M, Bunn J, Seal A, et al. Probiotics and prebiotics for severe acute
malnutrition (PRONUT study): a double-blind efficacy randomized controlled trial in
Malawi. Lancet 2009;374:136–44.
15. Hojsak I, Abdovic´ S, Szajewska H, et al. Lactobacillus GG in the prevention of
nosocomial gastrointestinal and respiratory tract infections. Pediatrics
2010;125:e1171.
16. Hojsak I, Snovak N, Abdovic´ S, et al. Lactobacillus GG in the prevention of
gastrointestinal and respiratory tract infections in children who attend day care
centers: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Nutr 2010;29:312–
6.
17. Taipale T, Pieniha¨kkinen K, Isolauri E, et al. Bifidobacterium animalis subsp.
lactis BB-12 in reducing the risk of infections in infancy. Br J Nutr 2011;105:409–16.
 20

18. Weizman Z, Asli G, Alsheikh A. Effect of a probiotic infant formula on infections

in child care centers: comparison of two probiotic agents. Pediatrics 2005;115:5–9.
19. Basu S, Paul DK, Ganguly S, et al. Efficacy of high-dose Lactobacillus
rhamnosus GG in controlling acute watery diarrhea in Indian children: a randomized
controlled trial. J Clin Gastroenterol 2009;43:208–13.
20. Basu S, Chatterjee M, Ganguly S, et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus GG in
persistent J Clin Gastroenterol 2007;41:756-60.
21. Oberhelman RA, Gilman RH, Sheen P, et al. A placebo-controlled trial of
Lactobacillus GG to prevent diarrhea in undernourished Peruvian children. J Pediatr
1999;134:15–20.
22. World Health Organization. WHO. Guideline: Updates on the management of
severe acute malnutrition in infants and children. Geneva: World Health Organization;
2013. Report No.: ISBN 978 92 4 150632 8.
http://www.who.int/nutrition/publications/guidelines/updates_management_
SAM_infantandchildren/en/. Accessed August 10, 2016.
23. Ministry of Health, Uganda. Integrated Management of Acute Malnutrition
Guidelines; 2010. www.unicef.org/uganda/IMAM_Guidelines_ final_version.pdf.
Accessed August 10, 2016.
24. Grenov B, Namusoke H, Nabukeera-Barungi N, et al. Validation of a simple stool
diary used by caregivers to document diarrhea among young children in a low-
income country. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016 [Epub ahead of print].
25. World Health Organization. Diarrhoea definition. http://who.int/topics/
diarrhoea/en/. Accessed August 10, 2016
26. Lewis K, PATH. Vesikari Clinical Severity Scoring System Manual; 2011 May.
http://www.path.org/publications/detail.php?i=2228. Accessed August 10, 2016.
27. R Core Team. R: A language and environment for statistical computing. R
Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria: R Core Team; 2013.
http://www.R-project.org/. Accessed August 10, 2016.
 21

28. Little RJ, Yosef M, Cain KC, et al. A hot-deck multiple imputation procedure for
gaps in longitudinal data on recurrent events. Stat Med 2008;27:103–20.
29. Szajewska H, Kołodziej M. Systematic review with meta-analysis: Lactobacillus
rhamnosus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children and
adults. Aliment Pharmacol Ther 2015;42:1149–57.
30. SzajewskaH, Sko´rkaA, Ruszczyn´skiM, et al. Meta-analysis: Lactobacillus GG
for treating acute gastroenteritis in children—updated analysis of randomised
controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2013;38:467–76.
31. Vanderhoof JA, Whitney DB, Antonson DL, et al. Lactobacillus GG in the
prevention of antibiotic-associated diarrhea in children. J Pediatr 1999;135:564–8.
32. Hilton E, Kolakowski P, Singer C, et al. Efficacy of Lactobacillus GG as a
diarrheal preventive in travelers. J Travel Med 1997;4:41–3.
33. Saavedra JM, Bauman NA, Oung I, et al. Feeding of Bifidobacterium bifidum and
Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhoea and
shedding of rotavirus. Lancet 1994;344:1046–9.
34. Chouraqui J-P, Van Egroo L-D, Fichot M-C. Acidified milk formula
supplemented with Bifidobacterium lactis: impact on infant diarrhea in residential
care settings. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;38: 288–92.
35. Hojsak I, Tokic´ Pivac V, Mocˇic´ Pavic´ A, et al. Bifidobacterium animalis subsp.
lactis fails to prevent common infections in hospitalized children: a randomized,
double-blind, placebo-controlled study. Am J Clin Nutr 2015;101:680–4.
36. Hojsak I, Mocˇic´ Pavic´ A, Kos T, et al. Bifidobacterium animalis subsp. lactis in
prevention of common infections in healthy children attending day care centers:
randomized, double blind, placebo-controlled study. Clin Nutr Edinb Scotl
2016;35:587–91.
37. Crane RJ, Jones KD, Berkley JA. Environmental enteric dysfunction: an
overview. Food Nutr Bull 2015;36(suppl 1):76S–87S.
 22

38. Braegger C, Chmielewska A, Decsi T, et al. Supplementation of infant formula

with probiotics and/or prebiotics: a systematic review and comment by the
ESPGHAN committee on nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011;52:238–50.
39. Urben LM, Wiedmar J, Boettcher E, et al. Bugs or drugs: are probiotics safe for
use in the critically ill? Curr Gastroenterol Rep 2014;16:388.