Jurnal Reading Wafik Anikoh

Jurnal Reading
KEAMANAN IBUPROFEN PADA BAYI DIBAWAH 6 BULAN: STUDI

KOHORT RETROSPEKTIF
SAFETY OF IBUPROFEN IN INFANTS YOUNGER THAN SIX MONTHS:

A RETROSPECTIVE COHORT STUDY
Oleh:
Wafik Anikoh
2011901048
Pembimbing:
dr. Inggrit Anggraini, Sp.A, M.biomed.
KEPANITERAAN KLINIK SENIOR

BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK
PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER UNIVERSITAS ABDURRAB
RSUD DUMAI
2021
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur atas kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat
dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan pembuatan jurnal yang
berjudul ―SAFETY OF IBUPROFEN IN INFANTS YOUNGER THAN SIX
MONTHS: A RETROSPECTIVE COHORT STUDY‖ yang diajukan sebagai
persyaratan untuk mengikuti kepaniteraan klinik senior bagian Ilmu Kesehatan Anak
Program Studi Kedokteran Universitas Abdurrab Pekanbaru.
Penulis berterima kasih yang sebesar-besarnya kepada dokter pembimbing dr.
Inggrit Anggraini, Sp.A, M.biomed, atas bimbingannya selama berlangsungnya
pendidikan di bagian Ilmu Kesehatan Anak sehingga penulis dapat menyelesaikan
tugas ini.
Penulis menyadari bahwa dalam pembuatan jurnal ini masih terdapat banyak
kekurangan serta jauh dari kesempurnaan akibat keterbatasan pengetahuan dan
kemampuan penulis. Oleh karenanya, penulis memohon maaf atas segala kekurangan
serta diharapkan kritik dan saran yang membangun dalam rangka perbaikan penulisan
jurnal. Semoga jurnal ini dapat bermanfaat bagi banyak pihak demi perkembangan
dan kemajuan ilmu pengetahuan.
Demikian yang dapat saya sampaikan, mudah-mudahan Journal Reading ini
dapat bermanfaat bagi para pembaca, khususnya bagi kami yang sedang menempuh
pendidikan.
Dumai, 02 April 2021
Wafik Anikoh
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ………………………………………………………………i
KATA PENGANTAR ……………………………………..………………………ii
DAFTAR ISI ………………………………………………………………………iii
JURNAL PENELITIAN …………………………………………………………..1
TERJEMAHAN JURNAL ……………………………………………………….17
TELAAH JURNAL ………………………………………………………………34

RESEARCH ARTICLE
Safety of ibuprofen in infants younger than six

months: A retrospective cohort study
Paul Walsh *, Stephen J. Rothenberg , Heejung Bang
1 2 3
1 Pediatric Emergency Medicine, Sutter Medical Center Sacramento, Sacramento, CA, United States of
America, 2 Instituto Nacional de Salud Pública, Centro de Investigación en Salud Poblacional, Cuernavaca,
Morelos, Mexico, 3 Division of Biostatistics, Department of Public Health Sciences, University of California
Davis, Davis, CA, United States of America
* yousentwhohome@gmail.com
Abstract
Objective
OPEN ACCESS We hypothesized (1) that gastrointestinal (GI) and renal adverse events (AE) would occur
Citation: Walsh P, Rothenberg SJ, Bang H (2018) more often in infants first prescribed ibuprofen before rather than after six months of age
Safety of ibuprofen in infants younger than six and (2) that ibuprofen would be associated with more adverse effects than acetaminophen
months: A retrospective cohort study. PLoS ONE in infants younger than six months.
13(6): e0199493. https://doi.org/10.1371/journal.
pone.0199493
Editor: Christine Leong, University of Manitoba,

CANADA Methods
Received: February 23, 2018 We created two partly overlapping retrospective cohorts of infants aged less than six months
when California Medicaid first paid for ibuprofen or acetaminophen between 2004 and 2010.
Accepted: June 10, 2018
In the first cohort we compared the incidence rate ratio (RR) of GI and renal AE between
Published: June 28, 2018
those infants first prescribed ibuprofen before six months of age with those first prescribed
Copyright: © 2018 Walsh et al. This is an open ibuprofen after six months of age. In the second cohort we compared the RR of GI and renal
access article distributed under the terms of the
AE between infants younger than six months prescribed ibuprofen (+/-acetaminophen) with
Creative Commons Attribution License, which
permits unrestricted use, distribution, and those prescribed only acetaminophen.
reproduction in any medium, provided the original
author and source are credited.
Data Availability Statement: These are third party Results

data and others would be able to access these data
in the same manner as the authors. Because of the We identified 41,669 prescriptions for ibuprofen and 176,991 prescriptions for acetamino-
potential for re-identification of individuals by phen in 180,333 eligible infants (median age 2.1 months). We did not observe higher RR of
combining the data with other publicly available any AE in infants first prescribed ibuprofen before rather than after six months of age. Most
sources, the State of California Committee for
Protection of Human Subjects data cannot be
infants prescribed ibuprofen were also prescribed acetaminophen. Any GI (adjusted (a)RR
made publicly available. These data can be 1.25, 95% CI 1.13–1.38) and moderate or severe GI AE (aRR 1.24, 95% CI 1.09–1.40)
obtained by direct application to both DHCS and were more common in infants younger than six months who were prescribed ibuprofen ver-
State of California Committee for Protection of
sus acetaminophen alone. Severe GI (aRR 0.63, 95% CI 0.27–1.45) and renal AE (aRR
Human Subjects subject to both agencies’
approval. This process is outlined in The 1.84 95% CI 0.66–5.19) were not different between the ibuprofen (+/-acetaminophen) and
Information Practices Act and on the websites of acetaminophen-only groups.
the two agencies: https://www.oshpd.ca.gov/ Conclusions
Boards/CPHS/, data access information can also be
gained from HCSDRC@dhcs.ca.gov. This GI and renal AEs were not higher in infants younger than six months who were prescribed
information can be obtained after obtaining the ibuprofen compared with those aged six to 12 months. AEs were increased in infants youn-
required permissions from HCSDRC@dhcs.ca.gov ger than six months who were prescribed ibuprofen compared with infants who were pre-
or via mail at: Department of Health Care Services,
scribed acetaminophen alone.
Information Management Division, MS 0021, P.O.
Box 997413, Sacramento, CA 95899-7413, Attn:
Data and Research Committee. This information
was obtained under the terms of the California
Information Practices Act.
Funding: This work was supported by the Pediatric Introduction

Emergency Medicine Research Foundation to Dr.
Paul Walsh; National Heart, Lung, and Blood
Ibuprofen, a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), is an effective
Institute grant number 5K12HL108964 to Dr. Paul antipyretic and analgesic in children. Its mechanism of action is predominantly
Walsh; National Institutes for Health grant number
peripheral cyclooxygenase (COX) inhibition.[1] This distinguishes ibuprofen
UL TR001860 to Dr. Heejung Bang.
from acetaminophen which predominantly inhibits central COX-2 activity.[2, 3]
Competing interests: The authors have declared
that no competing interests exist. Ibuprofen and acetaminophen are thus complementary and are often used
concurrently in clinical practice.[4]
Ibuprofen use in the United States is widely confined to infants over six
months of age because of safety concerns. The primary safety concerns about
using ibuprofen in infants younger than six months of age are: adverse
gastrointestinal (GI) effects,[5] risk of renal failure (RF),[6–8] increased risk of
necrotizing fasciitis,[9, 10] and Reye’s Syndrome.[11] These concerns persist
despite ibuprofen use in the neonatal intensive care unit[12, 13] and reassuring
data and clinical experience between six and 24 months of age.[14] There is a
dearth of information demonstrating harm from using ibuprofen in infants under
six months of age and little commercial incentive to gather such data. A 1999
submission to the FDA by a pharmaceutical company requesting over-the-
counter (OTC) labeling for infants less than six months of age was rejected as
having too few infants (n = 319) in this age group 9S1 file Letter from FDA (S1
File).[15] Many US prescribers interpret lack of OTC labeling as meaning that
ibuprofen is unsafe for infants younger than six months. In sharp contrast the
British National Formulary provides specific dosing guidance for infants aged 1 to
3 months.[16]
We hypothesized that infants younger than six months of age prescribed
ibuprofen (with or without concomitant acetaminophen use) would have a higher
incidence rate of GI adverse events, renal failure or impairment, necrotizing
fasciitis, and Reye’s syndrome than:
1. infants who were between six months and 12 months of age when
first prescribed ibuprofen,
2. infants younger than six months who were prescribed acetaminophen alone,
at 14-day and six-month follow-up.
Methods
Patients and data sources
The State of California
Committee for Protection of
Human Subjects (State of
California IRB) and the
California Department of
Health Care Services (DHCS)
Pharmacy Branch both
approved this study. The
requirement for individual
patient consent was waived by
the State of California
Committee for Protection of
Human Subjects. The data
was de-identified by a DHCS
analyst. Individual visit
information and some
protected health information
variables including location
within the state were required
for this research. Because of
the potential for re-
identification of at least some
individuals by combining the
data with other publicly avail-
able sources the State of
California Committee for
Protection of Human Subjects
has
mandated destruction of the dataset following completion of the research. These
data can be obtained by direct application to both DHCS and State of California
Committee for Protection of Human Subjects subject to both agencies’ approval.
These are third party data (i.e. not gath- ered or owned by the authors). Others
would be able to access these data in the same manner as we did. The authors
did not have any special access privileges that others would not.
Data was obtained from the Medicaid Management Information
System/Decision Support System (MMIS/DSS). This database contains details of
paid pharmacy and medical provider claims. The database includes paid
prescriptions, and up to two diagnosis codes per paid medical provider
encounter.
We used this database to create a cohort of infants for whom DHCS had
paid for at least one prescription for either acetaminophen or ibuprofen before
six months of age between 2004 and 2010. We followed the cohort for six
months up to 12 months of age following first ibuprofen exposure. If we had no
evidence of visits six months following the visit when the drug was prescribed,
we censored the case at the last known visit.
Diagnoses were based on International Classification of Disease Clinical
Modification 9 (ICD-9-CM) codes in encounter diagnosis fields. ICD-9-CM and
drug coding in California Medicaid is generally of high quality,[17] and a similar
methodology to ours has been used in pediatric drug safety studies of
stimulants.[18, 19]
Study outcomes
Gastrointestinal outcomes. We categorized medical visits for gastrointestinal
(GI) symptoms after the prescription of ibuprofen as mild, moderate, and
severe. GI adverse events were classified as mild if confined to vomiting without
diarrhea; moderate when abdominal pain, gastritis, duodenitis, and/or ulcer
without bleeding was diagnosed; and severe if bleeding or obstruction occurred.
If more than one potential GI adverse event was diagnosed during a visit, we
assigned the more severe categorization. The ICD-9-CM codes used to identify
GI adverse events are shown in Table 1.
Renal outcomes. The degree of renal failure or impairment is not specified in
the MMIS/ DSS database although acute as distinct from chronic or unspecified
onset can be coded. Renal impairment and failure are a matter of degree of
elevation in the serum creatinine, but the actual values were not stored in the
MMIS/DSS database. Both renal failure and impairment were rarely diagnosed
in infants, so we combined them. Chronic renal failure was identified using ICD-
9-CM codes 585.x, acute renal failure 584.(x). When ICD-9-CM code 586 (renal
failure duration not specified) was encountered, it was treated as acute if there
was no previous diagnosis of renal failure.
Necrotizing fasciitis and Reye’s syndrome. We diagnosed necrotizing fasciitis
based on the ICD-9-CM code 728.86 and Reye’s syndrome using the code 331.81.
Table 1. ICD-9-CM codes for severity of gastrointestinal adverse events.

Diagnosis of gastrointestinal ICD-9-CM codes
adverse events
Mild 787.1, 789, 789.66, 789.65, 787.0, 787.01, 787.03, 536.2, 787.9
Moderate 533, 533.3, 533.30, 533.31, 534, 534.9, 534.90, 534.91, 530.2, 530.20,
535, 535.0,
535.00, 535.4, 535.40, 535.5, 535.50, 535.6, 535.60, 532, 532.3,
532.30, 532.9,
532.90, 538, 534, 534.9, 534.90, 533.9
Severe 533.0, 533.00, 533.01, 533.10, 533.11, 533.2, 533.2, 533.20, 533.21,
533.31,
533.91, 789.4, 790.01, 535.01, 535.21, 535.51, 535.61, 569.83, 533.1,
530.4,
531.20, 531.21, 531.2, 531.1, 531.10, 531.11 532.20, 532.21, 532.2,
532.1,
531.20, 532.91, 532.0, 532.00, 532.11, 530.21, 530.4, 530.82, 534.91,
533.9, 578
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0199493.t001
Statistical analyses
We used mean and standard deviation (SD) to describe reasonably
normally/symmetrically distributed data and median and interquartile range (IQR)
to describe severely non-normally/ skewed distributed data. Outcomes were
expressed as incidence per 10,000 infant days exposure, and rate and odds
ratios with the 95% confidence interval (CI). Data management and statistical
analysis were performed using Stata 14.1 (Statacorp LLP, College Station, TX).
Hypothesis 1. To test hypothesis 1, we compared the rate of adverse
events between infants first prescribed ibuprofen before and after six months of
age using survival analysis over 14 days and six months. Patients became at
risk when the first prescription for ibuprofen was filled. The infant was defined as
a new user when this first prescription for ibuprofen was filled. We compared the
incidence rates of events in those who were prescribed ibuprofen (with or
without acetaminophen) to those who were prescribed their first dose of
ibuprofen when six months of age or older. We excluded those who were
prescribed ibuprofen both before six months of age and between six and 12
months of age. We estimated the crude rate ratio (RR) of each outcome. We
also estimated an adjusted rate ratio (aRR) using Mantel- Haenszel
stratification to control for a prior history of the event being sought. We
plotted Kaplan-Meier curves for 14-day follow-up to reflect short term adverse
effects as well as for 6 months follow-up to account for possible subsequent use
of left-over ibuprofen from a previous illness. We performed the Wilcoxon test
for equality of survivor functions’ test because we anticipated that adverse
events caused by the drug would tend to occur earlier rather than later.
Hypothesis 2. To test hypothesis 2, we used two methods to compare the
effect of ibuprofen (with or without acetaminophen) and acetaminophen alone
on the incidence rates of subsequent adverse events.
In the first method, survival analysis for recurrent events patients became at
risk from the time the first prescription for an antipyretic was filled but, if first
prescribed acetaminophen and subsequently prescribed ibuprofen, changed
from the non-ibuprofen group to the ibuprofen group when the first prescription
for ibuprofen was filled. We did this because co-prescription was very
common. We estimated an adjusted RR for each outcome using Mantel-
Haenszel stratification to control for prior medical history of the event being
sought and age. [20, 21]
In the second method we performed fixed effects panel logistic regression to
minimize time-invariant omitted variable bias by allowing subjects to serve as
their own controls. We estimated these regressions at 14-day and six-month
follow up for the whole sample, and at six-month follow up for infants
prescribed only acetaminophen or ibuprofen but not both. Because of the
small number of infants getting ibuprofen but not acetaminophen we were
unable to provide reliable estimates of the effect of ibuprofen alone on renal
function. We adjusted for prior medical history of the events being sought as
independent variables[22] but avoided adjusting for time-varying
variables.[23]
We performed separate analyses for 14-day and six-month follow up (up to
one year of age) to account for short and longer term adverse events (e.g.
possible subsequent use of left-over ibuprofen from a previous illness).
Variables used for adjustment. For both hypotheses if an outcome of interest
occurred prior to the first prescription for ibuprofen then this event was classified as
a prior medical history of the outcome and included as an independent variable in
the adjusted analysis. Accord- ingly, we adjusted the analysis of renal outcomes
using prior history of renal impairment. We adjusted the analysis of ‘severe’ and
‘moderate or severe’ gastrointestinal outcomes using prior history of ‘moderate or
severe’ gastrointestinal diagnoses. For ‘mild, moderate, or severe’
Table 2. Demographic description of the sample. SD; standard deviation, IQR; interquartile range.
N = 180,333 Ibuprofen Acetaminophen Full Sample
Number filling first prescription 41,669 176,991 180,333
Mean age months (SD) 3.8 (1.6) 2.5 (1.3) 2.5 (1.3)
Median age months (IQR) 4.2 (2.5–5.2) 2.1 (1.9–3.2) 2.1 (1.89–3.0)
0 Prescriptions 138,664 (77%) 1,720 (1%) 0 (0%)
1–3 Prescriptions 39,332 (22%) 138,336 (77%) 25,542 (84%)
>3 Prescriptions 2,337 (1%) 40,277 (22%) 4,994 (16%)
gastrointestinal outcomes we adjusted for a prior history of any ‘mild, moderate, or

severe’ gastrointestinal diagnoses.
We adjusted for age measured in months in addition to the dichotomous six-
month age threshold imposed by study design. We did this because of the
potential for differences in outcomes even within a six-month age range. The
six-month threshold was chosen because this is the age limit where many
prescribers avoid using ibuprofen citing the lack of OTC labeling for this age
group.
Results
We identified 180,333 infants for whom a caregiver filled a prescription for an
antipyretic within the first six months of life. We had subsequent visit information
for 178,336 (99%). Their median age at baseline was 2.1 months (IQR, 1.8, 3.0)
and 90,032 (50.0%) were male. We identified 41,669 filled prescriptions for
ibuprofen and 176,991 for acetaminophen in infants younger than six months.
We identified 74,274 subsequent prescriptions for ibuprofen and 501,261
subsequent prescriptions for acetaminophen between six and 12 months of age.
There were only 1,724 infants who were prescribed ibuprofen but never
acetaminophen during the study period. The sample demographics are
described in Table 2.
The adverse events observed in the entire sample are reported in Table 3. Not all
these events were included in the analysis because of the cohort definitions
needed to test our hypotheses. Renal events were rare; there were 172 episodes of
renal impairment or failure in 49 infants (0.03%) of these, and 90 in 37 (0.02%)
infants were coded as acute. There were five cases of necrotizing fasciitis in four
patients; none had previously filled a prescription for ibuprofen. There were no
cases of Reye’s syndrome. Consequently, we dropped Reye’s syndrome and
necrotizing fasciitis from the rest of our analysis.
Hypothesis 1
We included 31,561 infants in this cohort. The mean age of those younger than 6
months was
4.5 months (SD 1.1), in those 6 months or older the mean was 8.8 months (SD 1.7)
and 52.8% were male.
Table 3. Number of adverse events in the total sample. Total N 180,333.

Outcome Number of events
GI adverse events—Mild, moderate, or severe 7,692
GI adverse events—Moderate or severe 4,439
GI adverse events—Severe 738
Any renal adverse events 172
Acute renal impairment/failure 90
Mild, moderate, or severe GI events Moderate or severe GI events
0.10% 0.10%
0.09% 0.09%
Wilcoxon p 0.384
0.08% 0.08% Wilcoxon p 0.845
0.07% 0.07%
0.06% 0.06%
0.05% 0.05%
0.04% 0.04%
0.03% 0.03%
0.02% 0.02%
0.01% 0.01%
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Time in days Time in days
Severe GI events Renal impairment or failure

0.010% 0.10%
0.009% 0.09%
0.008% Wilcoxon p 0.582 0.08% Wilcoxon p <0.001
0.007% 0.07%
0.006% 0.06%
0.005% 0.05%
0.004% 0.04%
0.003% 0.03%
0.002% 0.02%
0.001% 0.01%
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Time in days Time in days
First ibuprofen  6 months First ibuprofen < 6 months
Fig 1. Kaplan-Meier failure curves for adverse events during 14-day follow-up after the first prescription of ibuprofen. GI;
Gastrointestinal.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0199493.g001
GI events. We observed 1,069 adverse GI events among infants receiving

ibuprofen, of these 637 were moderate, and 85 were severe. The timing and
proportion of adverse effects are shown graphically in Figs 1 & 2. In adjusted
analysis we found a lower incidence rate of any GI adverse events (aRR 0.58,
95% CI 0.50–0.66) and a similar incidence rate of severe GI events (aRR 0.72,
95% CI 0.47–1.09) when ibuprofen was first prescribed before (rather than after)
six months of age; see Tables 4 and 5. We therefore surmise that adverse GI
outcomes were not more frequent in infants who are prescribed ibuprofen before
rather than after six months of age.
Renal events. Renal impairment or failure occurred in 36 infants treated with
ibuprofen. The timing and proportion of adverse effects are shown graphically
in Figs 1 & 2. Ibuprofen use before six months of age was associated with
increased renal adverse events in unadjusted analysis (RR 2.08, 95% CI
1.04–4.16). When adjusted for prior history of renal failure/ impairment the
direction of effect was reversed (aRR 0.42, 95% CI 0.17–1.08). This change in
coefficient sign would be consistent with prescribers avoiding ibuprofen in
infants with known renal failure (Table 5). We found no evidence that the age of
ibuprofen administration is associated with adverse renal outcomes.
Hypothesis 2
We had 167,523 infants with more than one visit in this cohort. Their mean
age at cohort inception was 2.4 months (SD 1.3), and 49.8% were male.
GI events. We observed 5,773 GI adverse events among infants who received
acetaminophen and/ or ibuprofen prior to six months of age; 3,397 of these
were moderate or severe, and
Mild, moderate, or severe GI events Moderate or severe GI events
5.0%
5.0%
Wilcoxon p 0.007
4.0% 4.0% Wilcoxon p 0.002
3.0% 3.0%
2.0% 2.0%
1.0% 1.0%
1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6
Time in months Time in months
Severe GI events Renal impairment or failure

1.0% 0.10%
0.9% 0.09%
Wilcoxon p 0.090 Wilcoxon p 0.317
0.8% 0.08%
0.7% 0.07%
0.6% 0.06%
0.5% 0.05%
0.4% 0.04%
0.3% 0.03%
0.2% 0.02%
0.1% 0.01%
1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6
Time in months Time in months
First ibuprofen  6 months First ibuprofen < 6 months
Fig 2. Kaplan-Meier failure curves for adverse events during six-month follow-up after the first prescription of ibuprofen. GI;
Gastrointestinal.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0199493.g002
570 were severe. There was little difference in most outcomes at 14-day follow up
(Table 6). At six-month follow up there were higher rates of the combined
endpoints of any (aRR 1.48, 95%
Table 4. Hypothesis 1 at 14-day follow up.

Outcome Overall Ibuprofen < 6 months Ibuprofen ≤6 months Crude RR RR adjusted for age and
past medical history
Sample N 31,561 N Incidence per 10,000 n Incidence per 10,000 n Incidence per 10,000
events person-days events person-days events person-days
GI adverse events
Mild, moderate, 535 10.90 (10.01 11.86) 188 10.83 (9.40 12.50) 347 10.94 (9.84 12.15) 0.99 (0.83 1.00 (0.84 1.20)
or severe 1.18)
Moderate or 224 4.56 (4.00 5.20) 71 4.09 (3.24 5.16) 153 4.82 (4.12 5.65) 0.85 (0.64 0.91 (0.68 1.20)
1.12)
severe
Severe 42 0.85 (0.63 1.16) 13 0.75 (0.43 1.29) 29 0.91 (0.64 1.32) 0.82 (0.43 0.83 (0.44 1.59)
1.58)
Renal adverse
events
Any impairment 22 0.45 (0.30 0.68) 15 0.86 (0.52 1.43) 7 0.22 (0.11 0.46) 3.92 (1.60 1.32 (0.50 3.52)
or failure 9.61)
Acute 10 0.20 (0.11 0.38) 7 0.40 (0.19 0.85) 3 0.09 (0.03 0.29) 4.27 (1.10 2.38 (0.40 14.10)
impairment or 16.50)
failure
Unadjusted and Mantel-Haenszel adjusted estimates of the rate ratio of an adverse event depending on whether ibuprofen was first prescribed
before or after six months of age. 95% confidence intervals are in parentheses. Includes infants who were also prescribed acetaminophen. CI;
confidence interval, RR; rate ratio.
Table 5. Hypothesis 1 at six-month follow up.
Outcome Overall Ibuprofen < 6 months Ibuprofen ≤6 months Crude RR RR adjusted for age and
past medical history
Sample N 31,561 N Incidence per 10,000 n Incidence per 10,000 n Incidence per 10,000
events person-days events person-days events person-days
GI adverse events
Mild, moderate, 1,069 2.88 (2.70 3.06) 434 2.39 (2.1 2.62) 635 3.36 (3.11 3.63) 0.71 (0.30 0.72 (0.63 0.81)
or severe 0.80)
Moderate or 637 1.72 (1.59 1.86) 277 1.52 (1.35 1.71) 360 1.9 (1.72 2.11) 0.8 (0.68 0.84(0.72 0.98)
0.94)
severe
Severe 85 0.23 (0.19 0.28) 35 0.19 (0.14 0.27) 50 0.26(0.20 0.35) 0.72(0.47 0.75(0.49 1.15)
1.12)
Renal adverse
events
Any impairment 36 0.1 (0.07 0.14) 24 0.13 (0.09 0.20) 12 0.06 (0.04 0.1) 2.08(1.04 0.62 (0.28 1.37)
or failure 4.16)
Acute 18 0.05 (0.03 0.08) 11 0.06 (0.03 0.11) 7 0.04 (0.02 0.08) 1.63(0.63 0.81(0.24 2.67)
impairment or 4.21)
failure
Unadjusted and Mantel-Haenszel adjusted estimates of the rate ratio of an adverse event depending on whether ibuprofen was first prescribed
before or after six months of age. 95% confidence intervals are in parentheses. Includes infants who were also prescribed acetaminophen. CI;
confidence interval, RR; rate ratio
CI 1.15–1.91); and moderate or severe (aRR 1.68, 95% CI 1.13–2.50), but not
severe (aRR 0.63, 95% CI 0.27–1.45) GI events in the infants prescribed
ibuprofen compared with those prescribed acetaminophens alone (Table 7).
The effect sizes were broadly similar in the between
Table 6. Hypothesis 2 at 14-day follow up.

Event Overall Ibuprofen Acetaminophen only Crude Between subjects’ Within subjects’
+/-acetaminophen RR analysis Adjusted RR analysis Adjusted OR
Sample N N Incidence ratio per N Incidence ratio per n Incidence ratio per Age, PMHx Age, PMHx
167,523 events 10,000 person-days 10,000 person-days 10,000 person-days
GI adverse
events
Mild, 2955 14.07 (13.52 191 13.95 (11.88 2764 14.04 (13.53 0.98 1.02 (0.88 1.18) 1.53 (1.05 2.22)
moderate, 14.53) 15.78) 14.57)
or severe (0.84
1.13)
Moderate, or 1,699 8.06 (7.69 8.45) 120 8.6 (7.19 10.29) 1579 8.02 (7.63 8.60) 1.07 1.00 (0.83 1.21) 1.51 (0.83 2.75)
severe (0.89
1.29)
Severe 291 1.38 (1.23 1.55) 19 1.36 (0.87 2.14) 272 1.38 (1.23 1.56) 0.99 0.90 (0.55 1.48) 0.42 (0.12 1.44)
(0.62
1.57)
Renal adverse
events
Any 65 0.31 (0.24 0.39) 14 1.00 (0.59 1.69) 51 0.26 (0.20 0.34) 3.88 1.38 (0.47 4.01) 0.99 (0.38 2.64)
impairment
(2.14
7.00)
Acute 44 0.21 (0.16 0.28) 7 0.51 (0.24 1.05) 37 0.19 (0.13 0.26) 2.67 1.56 (0.31 7.81) 0.56 (0.03 9.86)
impairment or (1.19
failure 5.99)
The analysis includes only those who received their first ibuprofen before six months of age and calculates the risk based on 14-day follow up
only. CI; confidence interval, RR; rate ratio, OR; odds ratio, between-subjects’ analysis uses survival analysis with Mantel-Haenszel estimate of the
RR, within subjects’ analysis uses a panel logistic regression fixed effects analysis, PMHx; past medical history.
Events overall Ibuprofen +/- Acetaminophen only Crude Between subjects’ Within subjects’
acetaminophen RR analysis Adjusted RR analysis Adjusted OR
Age, PMHx Age, PMHx
Sample N N Incidence ratio per N Incidence ratio per n Incidence ratio per
167,523 events 10,000 person-days 10,000 person-days 10,000 person-days
GI adverse
events
Mild, 5,773 2.19 (2.14 2.25) 433 2.39 (2.18 2.68) 5340 2.22(2.16 2.28) 1.08 1.25 (1.13 1.38) 1.48 (1.15 1.91)
moderate,
or severe (0.98
1.19)
Moderate, or 3,397 1.31 (1.27 1.36) 277 1.72 (1.59 1.86) 3,12 1.53(1.36 1.72) 1.18 1.24 (1.09 1.40) 1.68 (1.13 2.50)
0
severe (1.04
1.33)
Severe 570 0.22 (0.20 0.24) 35 0.19 (0.14 0.27) 535 0.22(0.20 0.24) 0.87 0.96 (0.69 1.35) 0.63 (0.27 1.45)
(0.62
1.22)
Renal adverse
events
Any 141 0.05 (0.04 0.06) 24 0.13 (0.09 0.20) 117 0.05 (0.04 0.06) 2.72 1.26 (0.57 2.79) 1.84 (0.66 5.19)
impairment
(1.78
4.23)
Acute 77 0.03 (0.02 0.04) 11 0.06 (0.03 0.11) 66 0.03 (0.02 0.03) 2.21 2.3 (0.83 6.42) 3.09 (0.50 19.08)
impairment or (1.17
failure 4.19)
The analysis includes only those who received their first ibuprofen before six months of age. This table is based on six months follow up. CI;
confidence interval, RR; rate ratio, OR; odds ratio, between-subjects’ analysis uses survival analysis with Mantel-Haenszel estimate of the RR,
within subjects’ analysis uses a panel logistic regression fixed effects analysis, PMHx; past medical history.
and within subjects’ analyses in the full sample. In the subgroup who received
acetaminophen or ibuprofen but not both, the within subject effects were higher,
but due to the small numbers CIs were broad (Table 8). Overall, the data points
to an increased incidence of mild and moderate GI adverse events in the
ibuprofen treated group.
Renal events. Renal impairment occurred in 141 infants who received ibuprofen
or acetaminophen before six months of age. At both 14-day (Table 6) and six-
month (Table 7) follow up we observed increased unadjusted (RR 2.72, 95% CI
1.78–4.23) but not adjusted (for age and prior renal impairment) (aRR 1.84, 95%
CI 0.66–5.19) analyses showed increased incidence ratios of renal adverse
effects. In the subgroup who received acetaminophen or ibuprofen but not both
we observed very few outcomes (Table 8).
Discussion
Our work shows that ibuprofen is not inherently associated with more side
effects in children younger than six months compared with those older than six
months, but that compared to acetaminophen alone ibuprofen is associated
with more adverse effects in infants younger than six months. We did not see
this effect in severe adverse events, possibly because we studied only
prescription-based rather than parent-initiated OTC treatment. Our data for
isolated ibuprofen prescription rather than ibuprofen and acetaminophen co-
prescription is limited. While the between-patient analyses showed little
difference between the ibuprofen alone and ibuprofen-plus-acetaminophen
groups, the within subject point estimates were higher in the ibuprofen alone
group (Table 8). This could be a result of the small numbers receiving
Overall Ibuprofen only Acetaminophen only Between subjects’ Within subjects’
Sample N N Incidence ratio per Incidence ratio per Incidence ratio per Crude analysis analysis
138,299 events 10,000 person-days n 10,000 person-days n 10,000 person-days RR Adjusted RR Adjusted OR
Age, PMHx Age, PMHx
GI adverse
events
Mild, 4,666 2.16 58 2.87 4,60 2.16 0.962 1.25 3.71
moderate, or (2.10 2.22) (1.61 2.69) (2.10 2.23) (0.74 (0.96 1.62) (1.36 10.17)
8 1.25)
severe
Moderat 2,762 1.28 50 1.79 2712 1.27 1.41 1.40 4.31
e,or (1.23 1.33) (1.36 2.37) (1.23 1.32) (1.07 (1.07 1.84) (1.11 16.70)
1.87)
severe
Severe 477 0.22 6 0.22 471 0.22 0.97 1.07 0.95
(0.20 0.24) (0.10 0.48) (0.20 0.24) (0.44 (0.50 2.26) (0.09 10.37)
2.18)
Renal adverse
events
Any impairment 105 0.05 0 0 105 0.05 0 0 Not estimable
(0.04 0.06) (0.04 0.06)
Acute 61 0.03 0 0 61 0.03 0 0 Not estimable
impairme (0.02 0.04) (0.02 0.04)
nt
or failure
The analysis includes only those who received their first ibuprofen before six months of age and excludes infants who receive d acetaminophen in
addition to ibuprofen. This table is based on six months follow up. CI; confidence interval, RR; rate ratio, OR odds ratio, between-subjects’ analysis
uses survival analysis with Mantel-Haenszel estimate of the RR, within subjects’ analysis uses a panel logistic regression fixed effects analysis,
PMHx; past medical history.
ibuprofen alone, but it could also reflect the use of fewer doses of ibuprofen
when it was prescribed with acetaminophen than when it was prescribed
alone.
We observed a lower RR of GI adverse events in infants younger than six
months compared with those older than six months of age. This could reflect
additional caution in prescribing ibuprofen in the younger age group rather than
ibuprofen being safer in infants younger than six months of age. While
permitting a (conceptual) two-sided null would allow us to accept that ibuprofen
is safer in younger rather than older infants, we feel (a conceptual (all reported
p-values here are two-sided) one-sided null) concluding that ibuprofen is not less
safe between these groups is more robust to potential differential levels of
physician caution in prescribing between the two age groups.
Our results are similar to those of most but not all other studies and support
the findings of a recent comprehensive review on the topic by Ziesenitz et al.[24] In
Lesko and Mitchell a comparison of ibuprofen to acetaminophen for fever in older
children, protocol violations led to 319 infants younger than six months receiving
ibuprofen. None had serious adverse effects.
[14] In the Children’s Analgesic Medicine Project (CAMP), a prospective
observational study of 41,810 children aged 1 month to 18 years; with fever or pain,
14,281 were less than 2 years old and received either ibuprofen or acetaminophen.
No cases of anaphylaxis, Reye’s syndrome, GI bleeding, or necrotizing fasciitis
were reported in either cohort.[25] None of the 4 deaths observed was attributed to
ibuprofen according to the authors. Unfortunately, the CAMP study does not
provide subgroup information for infants younger than six months and our
attempts to obtain this information from the study sponsor failed. In the Boston
Fever study (n = 83,915 of whom 27,065 were less than 24 months) there were only
four cases of GI bleeding and none of Reye’s syndrome.[14] Our results are not
directly comparable but adverse events are similarly low.
Our results conflict in part with those of the CAMP study and Boston Fever
Study with respect to adverse renal effects.[14, 25] Neither study reported a
single case of renal adverse events from ibuprofen use. Similarly, Lesko and
Mitchell also found no difference in serial blood urea nitrogen or serum
creatinine levels in 288 children (median age 22 months in the ibuprofen
group) treated with ibuprofen and/or acetaminophen for fever.[26] A study
using high dose ibuprofen in children with cystic fibrosis similarly reported no
untoward renal events.[27]
Other authors have found associations with NSAID use and renal injury in
children with dehydration and odds ratios comparable to the unadjusted rate
ratio we observed.[28] A retrospective study of 1,015 children younger than 18
years with acute kidney injury attributed 2.7% of cases to NSAID use.[29]
Previous studies and meta analyses arguing for ibuprofen’s safety have typically
been prospective whereas those arguing against ibuprofen’s safety have typically
been retrospective or a case-control design.[30] [28] NSAID induced
nephropathy presents as one or a combination of: renal vascular constriction,
interstitial nephritis, minimal change glomerulonephropathy, or papillary
necrosis.[31] These complications are usually associated with prolonged
NSAID use.[31] Adjusting for pre-existing renal insufficiency, we found no
increase in renal adverse events with ibuprofen use.
The association between NSAIDs and necrotizing fasciitis, particularly in
association with varicella, is controversial with even large studies being
inconclusive due to the rarity of the combination.[32] We had only five cases of
infants in our dataset who developed necrotizing fasciitis; none followed
documented ibuprofen exposure.
The association between Reye’s Syndrome and aspirin[11, 33] and the decline of
Reye’s syndrome following FDA advice to avoid aspirin use for febrile illnesses in
children[34] has led to fears that COX-2 inhibiting NSAIDS may also pose a risk.
However, there is little evidence associating ibuprofen to Reye’s syndrome and we
found no cases.
We assume that the prescription writers considered the patients’ known risks
for ibuprofen use. This assumption seems to be supported by the apparently
slightly protective effect for ibuprofen (Table 4). This is important because it
may mean our data are supportive of prescription rather than OTC use of
ibuprofen in this age group.
Limitations
Our findings best describe the common clinical scenario where infants receive
both acetaminophen and ibuprofen. Our methodology could not detect if
parents chose to give only one agent instead of both prescribed, nor could we
detect any other element of compliance beyond noting that the prescription was
filled. Our methodology is based on passive reporting–parents had to attend their
physician for a symptom. There is no reason to believe that this would bias our
results in favor of finding safety over harm because the same method was
applied to those older than and younger than six months. We speculate that
parents may be more likely to bring a younger infant to the doctor for a given
set of symptoms. If true, this may bias our results against finding safety in the
younger age group. Clinically undetected/undiagnosed/ unrecorded events will
not be detected by our design.
Ibuprofen is available OTC and parents could ignore the FDA mandated OTC
ibuprofen labeling specifically warning against use in infants younger than six
months. In addition, without a prescription there is a financial barrier, whereas
there is no financial barrier for Medi-Cal patients to obtain a prescription; this
makes additional unrecorded ibuprofen exposure less likely. Even nominal
copays dramatically decrease Medicaid prescription fulfillment rates.[35] In our
practice, we have observed enormous resistance among parents to being
denied their right to a prescription for antipyretics. However, some parents may
purchase OTC ibuprofen
(generally at modest cost) out-of-pocket to avoid opportunity costs of a
doctor’s visit and inconvenience. Ibuprofen obtained OTC carries an instruction
label to not administer it to infants younger than six months and is without
dosing instruction for these infants. There is no such age restriction for
acetaminophen.
Our estimate of prescription numbers is semi-quantitative as it describes filled
prescriptions for the drug availability rather than proven use. Because serious
side effects are rare, very large numbers of children need to be studied to
detect with high statistical power those that do occur; prospective methods
involving medication bottle measurements (especially, random- ized controlled
trials) are neither practical nor financially feasible. Therefore, given the usual
well-known indications of antipyresis and analgesia our findings should be taken
to apply only to short-term use. Diagnosis of GI adverse events was clinical;
consequently, misattribution could occur if the physician knew, as he/she
generally would, that the child had previously been prescribed ibuprofen. This is
particularly the case for the mild category of GI events. This category of event
could easily capture patients presenting in the early stages of gastroenteritis
where vomiting but not diarrhea has occurred. This bias would tend to cause
excessive attribution of symptoms to ibuprofen. The moderate and severe
categories of GI event are much less susceptible to such bias and are clinically
much more important.
It is also possible that infants receiving a prescription for ibuprofen are judged
sicker than those who do not, thereby increasing their risk of subsequent
medical attendance. It is unclear that this would increase the incidence rate of
the outcomes we specifically sought.
Administrative datasets are not designed for research. Clinical details
especially were very limited. Some of the potential adverse events probably
reflected other illnesses and were unre- lated to prior ibuprofen use, potentially
biasing our results against finding safety. Finally, our results should neither be
extrapolated beyond the general pediatric population, nor to other NSAIDs,
even other propionic acids.[36]
The primary advantage of our methodology was ensuring a sample size large
enough to detect rare but important outcomes in real world settings.[37]
Medicaid data has previously successfully been used to study drug safety
outcomes.[18, 19, 38] The sample sizes required to detect these adverse events
with precise confidence intervals make a prospective study infeasi- ble. As a
result, researchers must choose between noisy imperfect estimates of ibuprofen
safety or none.
Conclusions
In conclusion, we did not observe significantly increased adverse GI or renal
events in infants younger than six months compared with those older than six
months who were prescribed ibuprofen. We did observe increased rates of
some potential adverse events in infants younger than six months who were
prescribed both acetaminophen and ibuprofen, compared with infants who
were prescribed acetaminophen alone.
Supporting information
S1 File. Letter from the food and drug administration refusing over-the-counter labelling
for ibuprofen for children younger than six months of age.
(PDF)
Acknowledgments
The authors gratefully acknowledge the following persons: John Igwe, MPA, and
Donnie Minor, PharmD, at Pharmacy Branch, Department of Health Care
Services, the State of
California, Sacramento, CA, and Daniel Tancredi, PhD, at the UC Davis Center
for Healthcare Policy and Research, Sacramento, CA. Both Paul Walsh and John
Igwe had full access to all the data in the study. Paul Walsh takes responsibility
for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis. Paul Walsh
wrote the first draft. No form of payment was given to anyone to produce the
manuscript. The interpretation and reporting of the data are the responsibility of
the authors and in no way should be seen as an official policy or interpretation of
the US government or any other entity. There was no additional external funding
received for this study.
Author Contributions
Conceptualization: Paul
Walsh. Data curation: Paul
Walsh.
Formal analysis: Paul Walsh, Stephen J. Rothenberg, Heejung Bang.

Methodology: Paul Walsh, Stephen J. Rothenberg, Heejung Bang.
Project administration: Paul Walsh, Stephen J. Rothenberg.
Resources: Paul Walsh.
Software: Paul Walsh.
Supervision: Paul Walsh, Stephen J. Rothenberg, Heejung Bang.
Visualization: Paul Walsh.
Writing – original draft: Paul Walsh.
Writing – review & editing: Paul Walsh, Stephen J. Rothenberg, Heejung Bang.
References
1. Davies N. Clinical pharmacokinetics of ibuprofen. Clinical Pharmacokinetics. 1998; 34(2):101–54.
https://doi.org/10.2165/00003088-199834020-00002 PMID: 9515184
2. Engström Ruud L, Wilhelms DB, Eskilsson A, Vasilache AM, Elander L, Engblom D, et al. Acetamino-
phen reduces lipopolysaccharide-induced fever by inhibiting cyclooxygenase-2. Neuropharmacology.
2013; 71(0):124–9. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2013.03.012 PMID: 23545161
3. Vane RJ, Flower JR. Inhibition of prostaglandin synthetase in brain explains the anti-pyretic activity of
paracetamol (4-acetamidophenol). Nature. 1972; 240(5381):410–1. PMID: 4564318
4. Sullivan JE, Farrar HC. Section on Clinical Pharmacology and Therapeutics, and Committee on Drugs.
Fever and antipyretic use in children. Pediatrics. 2011; 127(3):580–7. https://doi.org/10.1542/peds.
2010-3852 PMID: 21357332
5. Berezin SH, Bostwick HE, Halata MS, Feerick J, Newman LJ, Medow MS. Gastrointestinal bleeding in
children following ingestion of low-dose ibuprofen. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition.
2007; 44(4):506–8 https://doi.org/10.1097/MPG.0b013e31802d4add PMID: 17414151
6. Moghal NE, Hegde S, Eastham KM. Ibuprofen and acute renal failure in a toddler. Archives of Disease
in Childhood. 2004; 89(3):276–7. https://doi.org/10.1136/adc.2002.024141 PMID: 14977711
7. Ulinski T, Guigonis V, Dunan O, Bensman A. Acute renal failure after treatment with non-steroidal anti-
inflammatory drugs. European Journal of Pediatrics. 2004; 163(3):148–50. https://doi.org/10.1007/
s00431-003-1392-7 PMID: 14745553
8. Wattad A, Feehan T, Shepard FM, Youngberg G. A unique complication of nonsteroidal anti-inflamma-
tory drug use. Pediatrics. 1994; 93(4):693–693.
9. Solomon L. Activation of latent infection by indomethacin: A report of three cases. BMJ. 1966; 1
(5493):961–2. PMID: 20790925
10. Holder EP, Moore PT, Browne BA. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and necrotising fasciitis: An
update. Drug Safety. 1997; 17(6):369–73. PMID: 9429836
11. Hurwitz ES, Barrett MJ, Bregman D, Gunn WJ, Schonberger LB, Fairweather WR, et al. Public health
service study on Reye’s syndrome and medications report of the pilot phase. New England Journal of
Medicine. 1985; 313(14):849–57. https://doi.org/10.1056/NEJM198510033131403 PMID: 4033715
12. Gokmen T, Erdeve O, Altug N, Oguz SS, Uras N, Dilmen U. Efficacy and safety of oral versus intrave-
nous ibuprofen in very low birth weight preterm infants with patent ductus arteriosus. J Pediatr. 2011;
158(4):549–54.e1. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2010.10.008 PMID: 21094951
13. Van Overmeire B, Smets K, Lecoutere D, Van de Broek H, Weyler J, De Groote K, et al. A Comparison
of ibuprofen and indomethacin for closure of patent ductus arteriosus. New England Journal of Medi-
cine. 2000; 343(10):674–81. https://doi.org/10.1056/NEJM200009073431001 PMID: 10974130
14. Lesko SM, Mitchell AA. The safety of acetaminophen and ibuprofen among children younger than two
years old. Pediatrics. 1999; 104(4):e39. https://doi.org/10.1542/peds.104.4.e3 PMID: 10506264
15. Katz L. Letter to McNeill Healthcare. Letter. From Linda Katz, Federal Drug Administration Rockville,
MD. to Vivian Chester, Mc Neill Healthcare, Fort Washington, PA 1999. available from the FDA at
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/98/20-603S001_Ibuprofen_corres.pdf, https://
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/98/20-603S001_Ibuprofen_medr_Pr1.pdf, and https://
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/9820-603S001_Ibuprofen_medr_Pr2.pdf (Accessed 5-
15-2018) [combined PDF of these is included in the appendices.]
16. Joint Formulary Committee. British National Formulary for Children. London: BMJ Group and Pharma-
ceutical Press. United Kingdom: British Medical Journal Group Ltd.; 2012 p. 503.
17. Leonard CE, Brensinger CM, Nam YH, Bilker WB, Barosso GM, Mangaali MJ, et al. The quality of Med-
icaid and Medicare data obtained from CMS and its contractors: implications for pharmacoepidemiol-
ogy. BMC Health Serv Res. 2017; 17(1):304. https://doi.org/10.1186/s12913-017-2247-7 PMID:
28446159
18. Winterstein AG, Gerhard T, Kubilis P, Saidi A, Linden S, Crystal S, et al. Cardiovascular safety of central
nervous system stimulants in children and adolescents: population based cohort study. BMJ. 2012;
345:e4627. https://doi.org/10.1136/bmj.e4627 PMID: 22809800
19. Chen CY, Bussing R, Hartzema AG, Shuster JJ, Segal R, Winterstein AG. Stimulant use following the
publicity of cardiovascular safety and the introduction of patient medication guides. Pharmacoepidemiol
Drug Saf. 2016; 25(6):678–86. https://doi.org/10.1002/pds.3894 PMID: 26597624
20. Clayton D, Hills H. Analysis of follow-up studies. Stata Technical Bulletin. 1995; 5: 219–27.
21. Clayton D, Hills M. Analysis of follow-up studies with Stata 5.0. Stata Technical Bulletin Reprints. 1997;
7:253–68.
22. Statacorp LLC. Stata Longitudinal-Data/Panel-Data Reference Manual. College Station, TX: Statacorp
LLC; 1985–2017. p. 563.
23. Schisterman EF, Cole SR, Platt RW. Overadjustment bias and unnecessary adjustment in epidemio-
logic studies. Epidemiology. 2009; 20(4):488–95. https://doi.org/10.1097/EDE.0b013e3181a819a1
PMID: 19525685
24. Ziesenitz VC, Zutter A, Erb TO, van den Anker JN. Efficacy and Safety of Ibuprofen in Infants Aged
Between 3 and 6 Months. Paediatr Drugs. 2017. https://doi.org/10.1007/s40272-017-0235-3 PMID:
28516288
25. Ashraf E; Ford L. LGCS. Safety profile of ibuprofen suspension in young children. InflammoPharmacol-
ogy. 1999; 7(3):219–25. https://doi.org/10.1007/s10787-999-0005-0 PMID: 17638093
26. Lesko SM, Mitchell AA. Renal Function After Short-term Ibuprofen Use in Infants and Children. Pediat-
rics. 1997; 100(6):954–7. https://doi.org/10.1542/peds.100.6.954 PMID: 9374563
27. Lahiri T, Guillet A, Diehl S, Ferguson M. High-dose ibuprofen is not associated with increased biomark-
ers of kidney injury in patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2014; 49(2):148–53. https://doi.org/
10.1002/ppul.22795 PMID: 23532925
28. Balestracci A, Ezquer M, Elmo ME, Molini A, Thorel C, Torrents M, et al. Ibuprofen-associated acute
kidney injury in dehydrated children with acute gastroenteritis. Pediatr Nephrol. 2015. https://doi.org/10.
1007/s00467-015-3105-7 PMID: 25895445
29. Misurac JM, Knoderer CA, Leiser JD, Nailescu C, Wilson AC, Andreoli SP. Nonsteroidal anti-inflamma-
tory drugs are an important cause of acute kidney injury in children. J Pediatr. 2013; 162(6):1153–9, 9.
e1. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2012.11.069 PMID: 23360563
30. Pierce CA, Voss B. Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults: a meta-
analysis and qualitative review. Ann Pharmacother. 2010; 44(3):489–506. Epub 2010/02/11. https://doi.
org/10.1345/aph.1M332 PMID: 20150507
31. Henrich WL, Agodoa LE, Barrett B, Bennett WM, Blantz RC, Buckalew VM Jr, et al. Analgesics and the
kidney: Summary and recommendations to the Scientific Advisory Board of the National Kidney
Foundation from an ad hoc Committee of the National Kidney Foundation. American Journal of Kidney
Diseases. 1996; 27(1):162–5. https://doi.org/10.1016/S0272-6386(96)90046-3 PMID: 8546133
32. Choo PW, Donahue JG, Platt R. Ibuprofen and skin and soft tissue superinfections in children with vari-
cella. Ann Epidemiol. 1997; 7(7):440–5. https://doi.org/10.1016/S1047-2797(97)00040-9 PMID:
9349910
33. Hurwitz ES, Barrett MJ, Bregman D, Gunn WJ, Pinsky P, Schonberger LB, et al. Public Health Service
study of Reye’s syndrome and medications. Report of the main study. JAMA. 1987; 257(14):1905–11.
PMID: 3820509
34. Belay ED, Bresee JS, Holman RC, Khan AS, Shahriari A, Schonberger LB. Reye’s Syndrome in the
United States from 1981 through 1997. New England Journal of Medicine. 1999; 340(18):1377–82.
https://doi.org/10.1056/NEJM199905063401801 PMID: 10228187
35. Hartung DM, Carlson MJ, Kraemer DF, Haxby DG, Ketchum KL, Greenlick MR. Impact of a Medicaid
copayment policy on prescription drug and health services utilization in a fee-for-service Medicaid popu-
lation. Med Care. 2008; 46(6):565–72. https://doi.org/10.1097/MLR.0b013e3181734a77 PMID:
18520310
36. Skúladóttir HM, Andrésdóttir MB, Hardarson S, Árnadóttir M. The acute flank pain syndrome: a common
presentation of acute renal failure in young males in Iceland. NDT Plus. 2010; 3(5):510–1. https://doi.
org/10.1093/ndtplus/sfq117 PMID: 25984076
37. Crystal S, Akincigil A, Bilder S, Walkup JT. Studying prescription drug use and outcomes with medicaid
claims data: strengths, limitations, and strategies. Med Care. 2007; 45(10 Supl 2):S58–65. https://doi.
org/10.1097/MLR.0b013e31805371bf PMID: 17909385
38. Sauer B, Shinogle J, Xu W, Samore M, Nebeker J, Liu Z, et al. Medicare Prescription Drug Data Devel-
opment: Methods for improving patient safety and pharmacovigilance using observational Data. Effec-
tive Health Care Research Report No. 6. Rockville MD: Agency for Healthcare Research and Quality.
2008. Report No. 6. Available at https://effectivehealthcare.ahrq.gov/topics/patient-safety-databases-
prescriptions/research/. Accessed 5/15/2018.
Terjemahan Jurnal:
KEAMANAN IBUPROFEN PADA BAYI DIBAWAH 6 BULAN: STUDI

KOHORT RETROSPEKTIF
Paul Walsh *, Stephen J. Rothenberg , Heejung Bang

1 2 3
1 Pediatric Emergency Medicine, Sutter Medical Center Sacramento, Sacramento,

CA, United States of America, 2 Instituto Nacional de Salud Pública, Centro de
Investigación en Salud Poblacional, Cuernavaca, Morelos, Mexico, 3 Division of
Biostatistics, Department of Public Health Sciences, University of California Davis,
Davis, CA, United States of America
Abstrak
Objektif
Kami berhipotesis (1) bahwa efek samping gastrointestinal (GI) dan ginjal
akan terjadi lebih sering pada bayi yang pertama kali diresepkan ibuprofen sebelum
daripada setelah usia enam bulan dan (2) bahwa ibuprofen akan dikaitkan dengan
lebih banyak efek samping daripada asetaminofen pada bayi di bawah enam bulan.
Metode
Kami membuat dua kelompok kohort retrospektif yang tumpang tindih pada
bayi berusia kurang dari enam bulan saat California Medicaid pertama kali membayar
ibuprofen atau acetaminophen antara 2004 dan 2010. Pada kohort pertama kami
membandingkan rasio tingkat kejadian (RR) GI dan ginjal bayi tersebut pertama kali
diresepkan ibuprofen sebelum usia enam bulan dengan yang pertama kali diresepkan
ibuprofen setelah usia enam bulan. Pada kohort kedua kami membandingkan RR GI
dan ginjal antara bayi di bawah enam bulan yang diresepkan ibuprofen (+/-
acetaminophen) dengan yang hanya diresepkan acetaminophen.
Hasil
Kami mengidentifikasi 41.669 resep ibuprofen dan 176.991 resep
acetaminophen pada 180.333 bayi yang memenuhi syarat (median usia 2,1 bulan).
Kami tidak mengamati RR yang lebih tinggi dari setiap efek samping pada bayi yang
pertama kali diresepkan ibuprofen, bukan setelah usia enam bulan. Banyak bayi yang
diresepkan ibuprofen juga diberi acetaminophen. Setiap GI (disesuaikan (a) RR 1,25,
95% CI 1,13–1,38) dan efek samping GI sedang atau berat (aRR 1,24, 95% CI 1,09–
1,40) lebih sering terjadi pada bayi di bawah enam bulan yang diresepkan ibuprofen
dibandingkan dengan asetaminofen saja. GI parah (aRR 0,63, 95% CI 0,27–1,45) dan
efek samping pada ginjal (aRR 1,84 95% CI 0,66-5,19) tidak berbeda antara
ibuprofen (+/- acetaminophen) dan kelompok acetaminophen saja.
Kesimpulan
Efek samping pada ginjal dan GI tidak lebih tinggi pada bayi di bawah enam
bulan yang diresepkan ibuprofen dibandingkan dengan mereka yang berusia enam
hingga 12 bulan. Efek samping meningkat pada bayi di bawah enam bulan yang
diresepkan ibuprofen dibandingkan dengan bayi yang hanya diresepkan
acetaminophen saja.
Pendahuluan
Ibuprofen adalah obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) yang merupakan
obat antipiretik yang efektif dan analgesik pada anak-anak. Mekanisme kerjanya
sebagian besar adalah menghambat siklooksigenase perifer (COX). Hal ini
membedakan ibuprofen dari acetaminophen yang secara dominan menghambat
aktivitas pusat COX-2. Ibuprofen dan acetaminophen dengan demikian saling
melengkapi dan sering digunakan secara bersamaan dalam praktik klinis. Penggunaan
ibuprofen di Amerika Serikat secara luas terbatas pada bayi berusia di atas enam
bulan karena masalah keamanan. Masalah keamanan utama tentang penggunaan
ibuprofen pada bayi lebih muda dari enam bulan adalah: efek gastrointestinal (GI)
yang merugikan, risiko gagal ginjal (RF), meningkatkan risiko necrotizing fasciitis,
dan Reye’s Syndrome. Kekhawatiran ini tetap ada meskipun ibuprofen digunakan di
unit perawatan intensif neonatal dan meyakinkan data dan pengalaman klinis antara
usia enam dan 24 bulan. Terdapat kelangkaan informasi yang menunjukkan bahaya
penggunaan ibuprofen pada bayi di bawah usia enam bulan dan masih sedikit insentif
komersial untuk mengumpulkan data tersebut. Pengajuan tahun 1999 ke FDA oleh
sebuah farmasi perusahaan yang meminta pelabelan over-the-counter (OTC) untuk
bayi berusia kurang dari enam bulan ditolak karena memiliki terlalu sedikit sampel
bayi (n = 319) dalam kelompok usia ini file Surat 9S1 dari FDA (S1 File). Banyak
resep di AS menafsirkan kurangnya pelabelan OTC sebagai makna ibuprofen tidak
aman untuk bayi di bawah enam bulan. Sangat kontras dengan British National
Formulary memberikan panduan dosis khusus untuk bayi berusia 1 sampai 3 bulan.
Kami berhipotesis bahwa bayi dibawah usia enam bulan diresepkan ibuprofen
(dengan atau tanpa penggunaan asetaminofen secara bersamaan) akan memiliki
tingkat kejadian gangguan GI yang lebih tinggi kejadian, gagal atau gangguan ginjal,
necrotizing fasciitis, dan sindrom Reye selain:
1. bayi yang berusia antara enam bulan dan 12 bulan saat pertama kali diresepkan
ibuprofen,
2. bayi di bawah enam bulan yang diresepkan acetaminophen saja, pada 14 hari dan
tindak lanjut enam bulan.
Metode
Pasien dan sumber data
Komite Negara Bagian California untuk Perlindungan Subjek Manusia (IRB
Negara Bagian California) dan Cabang Farmasi Departemen Layanan Kesehatan
California (DHCS) menyetujui penelitian ini. Persyaratan untuk persetujuan pasien
individu dibebaskan oleh Negara Bagian Komite California untuk Perlindungan
Subjek Manusia. Data tersebut diidentifikasi oleh seorang Analis DHCS. Informasi
kunjungan individu dan beberapa variabel informasi kesehatan yang dilindungi
termasuk lokasi dalam negara bagian diperlukan untuk penelitian ini. Karena
potensinya identifikasi ulang setidaknya beberapa individu dengan menggabungkan
data dengan sumber lain yang tersedia untuk umum, Komite Negara Bagian
California untuk Perlindungan Subjek Manusia telah memerintahkan penghancuran
set data setelah penelitian selesai. Data ini bisa jadi diperoleh dengan aplikasi
langsung ke DHCS dan Komite Perlindungan Negara Bagian California Subjek
Manusia tunduk pada persetujuan kedua agensi. Ini adalah data pihak ketiga (yaitu
tidak dikumpulkan atau dimiliki oleh penulis). Orang lain akan dapat mengakses data
ini dengan cara yang sama seperti yang kami lakukan. Penulis tidak memiliki hak
akses khusus yang tidak dimiliki orang lain. Data diperoleh dari Sistem Informasi
Manajemen / Dukungan Keputusan Medicaid Sistem (MMIS / DSS). Database ini
berisi rincian apotek dan penyedia medis berbayar klaim. Basis data mencakup resep
berbayar, dan hingga dua kode diagnosis per pertemuan penyedia medis berbayar.
Kami menggunakan database ini untuk membuat kelompok bayi yang setidaknya
dibayar oleh DHCS satu resep untuk acetaminophen atau ibuprofen sebelum usia
enam bulan 2004 dan 2010. Kami mengikuti kohort selama enam bulan hingga usia
12 bulan mengikuti lebih dulu paparan ibuprofen. Jika kami tidak memiliki bukti
kunjungan enam bulan setelah kunjungan saat obat diresepkan, kami menyensor
kasus pada kunjungan terakhir yang diketahui. Diagnosis didasarkan pada Klasifikasi
Internasional Penyakit Klinis Modifikasi 9 (ICD-9-CM) kode di bidang diagnosis
pertemuan. ICD-9-CM dan pengkodean obat di California Medicaid umumnya
berkualitas tinggi, dan metodologi yang mirip dengan kami telah digunakan di studi
keamanan obat pediatrik dari stimulan.
Hasil Studi
Hasil Gastrointestinal. Kami mengkategorikan kunjungan medis untuk gejala
gastrointestinal (GI) setelah resep ibuprofen sebagai ringan, sedang, dan berat. Efek
samping GI adalah tergolong ringan jika terbatas pada muntah tanpa diare; tergolong
sedang saat sakit perut, gastritis, duodenitis, dan / atau ulkus tanpa perdarahan
didiagnosis; dan parah jika berdarah atau obstruksi terjadi. Jika lebih dari satu potensi
kejadian buruk GI didiagnosis selama kunjungan, kami menetapkan kategorisasi yang
lebih parah. Kode ICD-9-CM digunakan untuk mengidentifikasi efek samping GI
ditunjukkan pada Tabel 1.
Hasil Renal. Derajat gagal atau gangguan ginjal tidak ditentukan dalam MMIS /
Database DSS meskipun akut berbeda dari onset kronis atau tidak spesifik dapat
dikodekan. Kerusakan dan kegagalan Ginjal adalah masalah derajat peningkatan
kreatinin serum, tetapi nilai sebenarnya tidak disimpan dalam database MMIS / DSS.
Baik gagal maupun gangguan ginjal jarang didiagnosis pada bayi, jadi kami
menggabungkannya. Gagal ginjal kronis diidentifikasi menggunakan kode ICD-9-
CM 585.x, gagal ginjal akut 584. (x). Ketika ICD-9-CM kode 586 (durasi kegagalan
ginjal tidak ditentukan) ditemui, itu diperlakukan sebagai akut jika tidak ada
sebelumnya diagnosis gagal ginjal.
Necrotizing fasciitis dan Sindrom Reye. Kami mendiagnosis necrotizing fasciitis
berdasarkan kode ICD-9-CM 728.86 dan sindrom Reye menggunakan kode 331.81.
Tabel 1. Kode ICD-9-CM untuk efek samping pada gastrointestinal

Diagnosis Efek Kode ICD-9-CM
samping
gastrointestinal
Ringan 787.1, 789, 789.66, 789.65, 787.0, 787.01, 787.03, 536.2, 787.9
Sedang 533, 533.3, 533.30, 533.31, 534, 534.9, 534.90, 534.91, 530.2, 530.20,
535, 535.0, 535.00, 535.4, 535.40,
535.5, 535.50, 535.6, 535.60, 532, 532.3, 532.30, 532.9, 532.90, 538, 534,
534.9, 534.90, 533.9
Berat 533.0, 533.00, 533.01, 533.10, 533.11, 533.2, 533.2, 533.20, 533.21,
533.31,533.91, 789.4, 790.01, 535.01, 535.21, 535.51, 535.61, 569.83,
533.1, 530.4, 531.20, 531.21, 531.2, 531.1, 531.10, 531.11,
532.20, 532.21, 532.2, 532.1, 531.20, 532.91, 532.0, 532.00, 532.11,
530.21, 530.4, 530.82, 534.91,
533.9, 578
Analisis Statistikal
Kami menggunakan mean dan standar deviasi (SD) untuk menggambarkan
secara normal / data terdistribusi secara simetris dan median dan interquartile range
(IQR) untuk menggambarkan sangat tidak normal / data terdistribusi miring. Hasil
dinyatakan sebagai insiden per 10.000 hari bayi terpapar, rate dan odd rasio dengan
interval kepercayaan 95% (CI). Manajemen data dan analisis statistik dilakukan
dengan menggunakan Stata 14.1 (Statacorp LLP, College Station, TX).
Hipotesis 1. Untuk menguji hipotesis 1, kami membandingkan tingkat efek samping
antara bayi pertama kali diresepkan ibuprofen sebelum dan setelah usia enam bulan
menggunakan analisis kelangsungan hidup lebih dari 14 hari dan enam bulan. Pasien
menjadi berisiko saat pertama kali resep ibuprofen diberikan. Bayi didefinisikan
sebagai pengguna baru ketika resep ibuprofen ini diberikan. Kami membandingkan
tingkat insidensi pada kejadian dari mereka yang diberi resep ibuprofen (dengan atau
tanpa asetaminofen) pada mereka yang diresepkan dosis pertama ibuprofen saat
berusia enam bulan atau lebih. Kami mengeluarkan mereka yang diberi resep
ibuprofen keduanya sebelum usia enam bulan dan antara usia enam dan 12 bulan.
Kami memperkirakan tingkat rasio (RR) kasarnya dari setiap hasil. Kami juga
memperkirakan tingkat rasio yang disesuaikan (aRR) menggunakan stratifikasi
MantelHaenszel untuk mengontrol riwayat sebelumnya dari peristiwa yang dicari.
Kami merencanakan Kurva Kaplan-Meier untuk tindak lanjut 14 hari untuk
mencerminkan efek samping jangka pendek serta untuk 6 hari bulan tindak lanjut
untuk memperhitungkan kemungkinan penggunaan ibuprofen sisa dari penyakit
sebelumnya. Kami melakukan uji Wilcoxon untuk persamaan fungsi orang yang
selamat karena kami mengantisipasi bahwa efek samping yang disebabkan oleh obat
akan cenderung terjadi lebih awal daripada hari kemudian.
Hipotesis 2. Untuk menguji hipotesis 2, kami menggunakan dua metode untuk

membandingkan efek ibuprofen (dengan atau tanpa acetaminophen) dan
acetaminophen saja pada tingkat kejadian efek samping berikutnya. Dalam metode
pertama, analisis kelangsungan hidup untuk pasien dengan kejadian berulang menjadi
berisiko dari waktu resep pertama untuk antipiretik diisi tetapi, jika pertama kali
diresepkan acetaminophen dan kemudian meresepkan ibuprofen, diubah dari
kelompok non-ibuprofen menjadi kelompok ibuprofen saat resep pertama ibuprofen
diberikan. Kami melakukan ini karena resep bersama sangat umum. Kami
memperkirakan RR yang disesuaikan untuk setiap hasil menggunakan stratifikasi
MantelHaenszel untuk mengontrol riwayat medis sebelumnya dari peristiwa yang
dicari dan usia. Dalam metode kedua kami tetap melakukan efek panel regresi
logistik untuk meminimalkan waktu variabel bias dihilangkan dengan memungkinkan
subjek untuk berfungsi sebagai kontrol mereka sendiri. Kami memperkirakan regresi
ini pada tindak lanjut 14 hari dan enam bulan untuk seluruh sampel, dan pada tindak
lanjut enam bulan untuk bayi yang hanya diresepkan acetaminophen atau ibuprofen
tetapi tidak keduanya. Karena sejumlah kecil bayi yang mendapatkan ibuprofen tetapi
bukan asetaminofen kami tidak dapat memberikan perkiraan yang dapat diandalkan
tentang efek ibuprofen saja pada fungsi ginjal. Kita menyesuaikan dengan riwayat
medis sebelumnya dari peristiwa yang dicari sebagai variabel independen tapi
menghindari penyesuaian untuk variabel yang mengubah waktu. Kami melakukan
analisis terpisah untuk tindak lanjut 14 hari dan enam bulan (hingga usia satu tahun)
untuk memperhitungkan efek samping jangka pendek dan jangka panjang (misalnya,
kemungkinan penggunaan sisa makanan ibuprofen dari penyakit sebelumnya).
Variabel yang digunakan untuk menyesuaikan. Untuk kedua hipotesis jika hasil
yang menarik terjadi sebelum resep pertama untuk ibuprofen maka kejadian ini
diklasifikasikan sebagai riwayat medis sebelumnya dari hasil dan dimasukkan sebagai
variabel independen dalam analisis yang disesuaikan. Oleh karena itu, kami
menyesuaikan analisis hasil ginjal dengan menggunakan riwayat gangguan ginjal
sebelumnya. Kami menyesuaikan analisis pada hasil gastrointestinal 'parah' dan
'sedang atau parah' menggunakan riwayat diagnosis gastrointestinal sebelumnya
'sedang atau berat'. Untuk hasil gastrointestinal 'ringan, sedang, atau berat', kami
menyesuaikan dengan riwayat sebelumnya dari setiap diagnosis gastrointestinal
'ringan, sedang, atau berat'. Kami menyesuaikan usia yang diukur dalam beberapa
bulan selain usia dikotomis enam bulan pada ambang batas yang ditentukan oleh
desain studi. Kami melakukan ini karena potensi perbedaan hasil bahkan dalam
rentang usia enam bulan. Ambang enam bulan dipilih karena ini batas usia di mana
banyak peresep menghindari penggunaan ibuprofen dengan alasan kurangnya
pelabelan OTC kelompok usia ini.
Tabel 2. Deskripsi demografik pada sampel. SD: Standart Deviation, IQR:

Interquartile range
N = 180,333 Ibuprofen Acetaminophen Seluruh Sampel
Jumlah pemberian pada resep pertama 41,669 176,991 180,333
Mean age months (SD) 3.8 (1.6) 2.5 (1.3) 2.5 (1.3)
Median age months (IQR) 4.2 (2.5–5.2) 2.1 (1.9–3.2) 2.1 (1.89–3.0)
0 resep 138,664 (77%) 1,720 (1%) 0 (0%)
1–3 resep 39,332 (22%) 138,336 (77%) 25,542 (84%)
>3 resep 2,337 (1%) 40,277 (22%) 4,994 (16%)
Hasil
Kami mengidentifikasi 180.333 bayi untuk pengasuh yang memberikan resep
antipiretik dalam enam bulan pertama kehidupan. Kami memiliki informasi
kunjungan berikutnya untuk 178.336 (99%). Usia rata-rata mereka pada awal adalah
2,1 bulan (IQR, 1,8, 3,0) dan 90.032 (50,0%) adalah laki-laki. Kami mengidentifikasi
41.669 resep berisi ibuprofen dan 176.991 untuk asetaminofen pada bayi lebih muda
dari enam bulan. Kami mengidentifikasi 74.274 resep berikutnya untuk ibuprofen dan
501.261 resep selanjutnya untuk acetaminophen antara usia enam dan 12 bulan.
Hanya 1.724 bayi yang diberi resep ibuprofen tetapi tidak pernah diberi
acetaminophen selama itu masa belajar. Demografi sampel dijelaskan pada Tabel 2.
Efek samping yang diamati pada seluruh sampel dilaporkan pada Tabel 3. Tidak
semuanya peristiwa dimasukkan dalam analisis karena definisi kohort yang
diperlukan untuk menguji hipotesis kami. Kejadian ginjal jarang terjadi; ada 172
episode gangguan atau gagal ginjal di 49 bayi (0,03%) di antaranya, dan 90 dari 37
(0,02%) bayi dikodekan sebagai akut. Ada lima kasus necrotizing fasciitis pada
empat pasien; tidak ada yang pernah memberikan resep ibuprofen. Tidak ada kasus
sindrom Reye. Akibatnya, kami menghilangkan sindrom Reye dan necrotizing
fasciitis dari sisa analisis kami.
Hipotesis 1
Kami memasukkan 31.561 bayi dalam kohort ini. Usia rata-rata mereka yang
lebih muda dari 6 bulan adalah 4,5 bulan (SD 1.1), pada 6 bulan atau lebih, rata-rata
adalah 8,8 bulan (SD 1.7) dan 52,8% adalah laki-laki.
Tabel 3. Jumlah efek samping pada total sampel. Total N 180,333

Hasil Jumlah Kejadian
Efek Samping GI—Ringan, Sedang, atau berat 7,692
Efek Samping GI—Sedang atau berat 4,439
Efek Samping GI—Berat 738
Efek samping Ginjal 172
Gangguan ginjal aku/kegagalan 90
Gambar 1. Kurva kegagalan Kaplan-Meier untuk efek samping selama tindak lanjut
14 hari setelah resep pertama ibuprofen
Kejadian GI. Kami mengamati 1.069 efek samping GI di antara bayi yang menerima
ibuprofen, dari 637 ini sedang, dan 85 parah. Waktu dan proporsi efek samping
adalah ditunjukkan secara grafis pada Gambar 1 & 2. Dalam analisis yang
disesuaikan, kami menemukan tingkat insiden GI yang lebih rendah efek samping
(aRR 0,58, 95% CI 0,50-0,66) dan tingkat kejadian serupa dari kejadian GI parah
(aRR 0,72, 95% CI 0,47–1,09) ketika ibuprofen pertama kali diresepkan sebelum
(bukan setelah) usia 6 bulan; lihat Tabel 4 dan 5. Oleh karena itu kami menduga
bahwa hasil GI yang merugikan tidak lebih sering pada bayi yang diresepkan
ibuprofen sebelum daripada setelah enam bulan usia.
Kejadian ginjal. Gangguan atau kegagalan ginjal terjadi pada 36 bayi yang diobati
dengan ibuprofen. Waktu dan proporsi efek samping ditunjukkan secara grafis pada
Gambar 1 & 2. Ibuprofen penggunaan sebelum usia enam bulan dikaitkan dengan
peningkatan efek samping ginjal yang tidak disesuaikan analisis (RR 2.08, 95% CI
1.04–4.16). Jika disesuaikan dengan riwayat gagal ginjal sebelumnya / kerusakan
arah efek dibalik (aRR 0,42, 95% CI 0,17-1,08). Perubahan ini tanda koefisien akan
konsisten dengan resep menghindari ibuprofen pada bayi dengan gagal ginjal yang
diketahui (Tabel 5). Kami tidak menemukan bukti usia pemberian ibuprofen
dikaitkan dengan hasil ginjal yang merugikan.
Hipotesis 2
Kami memiliki 167.523 bayi dengan lebih dari satu kunjungan dalam kohort ini.
Usia rata-rata mereka pada kelompok awal adalah 2,4 bulan (SD 1,3), dan 49,8%
adalah laki-laki.
Kejadian GI. Kami mengamati 5.773 efek samping GI di antara bayi yang menerima
acetaminophen dan / atau ibuprofen sebelum usia enam bulan; 3.397 di antaranya
sedang atau parah, dan 570 parah. Ada sedikit perbedaan pada sebagian besar hasil
pada tindak lanjut 14 hari (Tabel 6). Di tindak lanjut enam bulan ada tingkat yang
lebih tinggi dari titik akhir gabungan dari semua (aRR 1,48, 95% dan dalam analisis
subjek dalam sampel penuh. Dalam subkelompok yang menerima acetaminophen
atau ibuprofen tetapi tidak keduanya, efek dalam subjek lebih tinggi, tetapi karena
jumlahnya yang kecil CI luas (Tabel 8). Secara keseluruhan, data menunjukkan
peningkatan kejadian efek samping GI ringan dan sedang pada kelompok yang
diobati dengan ibuprofen.
Gambar 2. Kurva kegagalan Kaplan-Meier untuk efek samping selama enam bulan
tindak lanjut setelah resep pertama ibuprofen
Tabel 4. Hipotesis 1 pada 14 hari tindak lanjut

Hasil Keseluruhan Ibuprofen < 6 Bulan Ibuprofen ≤6 Bulan RR Kasar RR
disesuaikan
untuk umur
dan riwayat
medis sebelumnya
Sampel N Kejadian Insidensi/ Kejadian Insidensi/ Kejadian Insidensi/
31,561 N 10,000 n 10,000 n 10,000
orang-hari orang-hari orang-hari
Efek Samping
GI
Ringan, 535 10.90 (10.01 188 10.83 (9.40 347 10.94 (9.84 0.99 (0.83 1.00 (0.84 1.20)
Sedang, atau 11.86) 12.50) 12.15) 1.18)
Berat
Sedang atau 224 4.56 (4.00 71 4.09 (3.24 153 4.82 (4.12 0.85 (0.64 0.91 (0.68 1.20)
Berat 5.20) 5.16) 5.65) 1.12)
Berat 42 0.85 (0.63 13 0.75 (0.43 29 0.91 (0.64 0.82 (0.43 0.83 (0.44 1.59)
1.16) 1.29) 1.32) 1.58)
Efek
Samping
Ginjal
Gangguan 22 0.45 (0.30 15 0.86 (0.52 7 0.22 (0.11 3.92 (1.60 1.32 (0.50 3.52)
atau 0.68) 1.43) 0.46) 9.61)
Kegagalan
Gangguan 10 0.20 (0.11 7 0.40 (0.19 3 0.09 (0.03 4.27 (1.10 2.38 (0.40 14.10)
atau 0.38) 0.85) 0.29) 16.50)
Kegagalan
Akut
Tabel 5. Hipotesis 1 pada tindak lanjut 6 bulan

Hasil Keseluruhan Ibuprofen < 6 Bulan Ibuprofen ≤6 Bulan Crude RR RR disesuaikan dengan
umur dan riwayat
medis seblumnya
Sampel N 31,561 N Insidensi per 10,000 n Insidensi per 10,000 n Insidensi per 10,000
events orang-hari events orang-hari events orang-hari
Efek samping GI
Ringan, 1,069 2.88 (2.70 3.06) 434 2.39 (2.1 2.62) 635 3.36 (3.11 3.63) 0.71 (0.30 0.72 (0.63 0.81)
sedang, berat 0.80)
Sedang atau 637 1.72 (1.59 1.86) 277 1.52 (1.35 1.71) 360 1.9 (1.72 2.11) 0.8 (0.68 0.84(0.72 0.98)
0.94)
berat
Berat 85 0.23 (0.19 0.28) 35 0.19 (0.14 0.27) 50 0.26(0.20 0.35) 0.72(0.47 0.75(0.49 1.15)
1.12)
Efek samping
Ginjal
Gangguan atau 36 0.1 (0.07 0.14) 24 0.13 (0.09 0.20) 12 0.06 (0.04 0.1) 2.08(1.04 0.62 (0.28 1.37)
kegagalan 4.16)
Gangguan 18 0.05 (0.03 0.08) 11 0.06 (0.03 0.11) 7 0.04 (0.02 0.08) 1.63(0.63 0.81(0.24 2.67)
atau 4.21)
kegagalan akut
Tabel 6. Hipotesis 2 pada tindak lanjut 14 hari

Kejadian Keseluruhan Ibuprofen Acetaminophen saja Crude Antara analisis subjek Dengan analisis
+/-acetaminophen RR disesuaikan RR umur, subjek disesuaikan
Sampel N Rasio insidensi per n Rasio Insidensi per n Rasio insidensi per PMHx OR Umur, PMHx
N events 10,000 orang-hari 10,000 orang-hari 10,000 orang-hari
167,523
Efek
samping
GI
Ringan, 2955 14.07 (13.52 191 13.95 (11.88 2764 14.04 (13.53 0.98 1.02 (0.88 1.18) 1.53 (1.05 2.22)
sedang, berat 14.53) 15.78) 14.57)
(0.84
1.13)
Sedang atau 1,699 8.06 (7.69 8.45) 120 8.6 (7.19 10.29) 1579 8.02 (7.63 8.60) 1.07 1.00 (0.83 1.21) 1.51 (0.83 2.75)
berat
(0.89
1.29)
Berat 291 1.38 (1.23 1.55) 19 1.36 (0.87 2.14) 272 1.38 (1.23 1.56) 0.99 0.90 (0.55 1.48) 0.42 (0.12 1.44)
(0.62
1.57)
Efek samping
Ginjal
Gangguan 65 0.31 (0.24 0.39) 14 1.00 (0.59 1.69) 51 0.26 (0.20 0.34) 3.88 1.38 (0.47 4.01) 0.99 (0.38 2.64)
(2.14
7.00)
Gangguan atau 44 0.21 (0.16 0.28) 7 0.51 (0.24 1.05) 37 0.19 (0.13 0.26) 2.67 1.56 (0.31 7.81) 0.56 (0.03 9.86)
kegagalan akut
(1.19
5.99)

Kejadian Keseluruhan Ibuprofen +/- Acetaminophen saja Crude Antara analisis subjek Dengan analisis subjek
acetaminophen RR disesuaikan RR umur, disesuaikan OR Umur,
PMHx PMHx
Sampel N Rasio insidensi per n Rasio insidensi per n Rasio insidensi per
N events 10,000 orang-hari 10,000 person-days 10,000 orang-hari
167,523
Efek
samping
GI
Ringan, 5,773 2.19 (2.14 2.25) 433 2.39 (2.18 2.68) 5340 2.22(2.16 2.28) 1.08 1.25 (1.13 1.38) 1.48 (1.15 1.91)
sedang, atau
berat
(0.98
1.19)
Sedang atau 3,397 1.31 (1.27 1.36) 277 1.72 (1.59 1.86) 3,12 1.53(1.36 1.72) 1.18 1.24 (1.09 1.40) 1.68 (1.13 2.50)
berat 0
(1.04
1.33)
Berat 570 0.22 (0.20 0.24) 35 0.19 (0.14 0.27) 535 0.22(0.20 0.24) 0.87 0.96 (0.69 1.35) 0.63 (0.27 1.45)
(0.62
1.22)
Efek samping
Ginjal
Gangguan 141 0.05 (0.04 0.06) 24 0.13 (0.09 0.20) 117 0.05 (0.04 0.06) 2.72 1.26 (0.57 2.79) 1.84 (0.66 5.19)
(1.78
4.23)
Gangguan atau 77 0.03 (0.02 0.04) 11 0.06 (0.03 0.11) 66 0.03 (0.02 0.03) 2.21 2.3 (0.83 6.42) 3.09 (0.50 19.08)
kegagalan akut
(1.17
4.19)
Kejadian ginjal. Gangguan ginjal terjadi pada 141 bayi yang menerima ibuprofen
atau acetaminophen sebelum usia enam bulan. Setelah 14 hari (Tabel 6) dan enam
bulan (Tabel 7) kami mengamati peningkatan yang tidak disesuaikan (RR 2.72, 95%
CI 1.78-4.23) tetapi tidak disesuaikan (untuk usia dan gangguan ginjal sebelumnya)
(aRR 1,84, 95% CI 0,66-5,19) menunjukkan peningkatan rasio kejadian efek samping
ginjal. Dalam subkelompok yang menerima acetaminophen atau ibuprofen tetapi
tidak keduanya, kami mengamati hasil yang sangat sedikit (Tabel 8).
DISKUSI
Pekerjaan kami menunjukkan bahwa ibuprofen tidak secara inheren dikaitkan
dengan lebih banyak efek samping pada anak-anak <6 bulan dibandingkan dengan
mereka yang >6 bulan, tapi itu dibandingkan dengan acetaminophen saja, ibuprofen
dikaitkan dengan lebih banyak efek samping pada bayi yang lebih muda dari enam
bulan. Kami tidak melihat efek ini pada efek samping yang parah, mungkin karena
kami hanya mempelajari pengobatan OTC berbasis resep daripada yang direncanakan
oleh orang tua. Data kami untuk resep ibuprofen daripada resep ibuprofen dan
acetaminophen terbatas. Sedangkan analisis antar pasien menunjukkan sedikit
perbedaan antara ibuprofen saja dan ibuprofen ditambah acetaminophen, perkiraan
poin subjek lebih tinggi di ibuprofen saja (Tabel 8).

Keseluruhan Ibuprofen saja Acetaminophen saja Antara analisis Dengan analisis
Crude subjek subjek
Sampel N N Rasio insidensi per Rasio insidensi per Rasio insidensi per disesuaikan RR disesuaikan OR
138,299 events 10,000 orang -days N 10,000 orang-hari n 10,000 orang-hari RR
umur, PMHx Umur, PMHx
Efek
samping
GI
Ringan, 4,666 2.16 58 2.87 4,60 2.16 0.962 1.25 3.71
sedang, atau (2.10 2.22) (1.61 2.69) (2.10 2.23) (0.74 (0.96 1.62) (1.36 10.17)
8 1.25)
berat
Sedang, 2,762 1.28 50 1.79 2712 1.27 1.41 1.40 4.31
atau (1.23 1.33) (1.36 2.37) (1.23 1.32) (1.07 (1.07 1.84) (1.11 16.70)
1.87)
Berat
Berat 477 0.22 6 0.22 471 0.22 0.97 1.07 0.95

(0.20 0.24) (0.10 0.48) (0.20 0.24) (0.44 (0.50 2.26) (0.09 10.37)
2.18)
Efek samping
Ginjal
Gangguan 105 0.05 0 0 105 0.05 0 0 Not estimable
(0.04 0.06) (0.04 0.06)
Gangguan atau 0.03 0.03
kegagalan akut 61 0 0 61 0 0 Not estimable
(0.02 0.04) (0.02 0.04)
Ini mungkin disebabkan oleh jumlah kecil yang menerima ibuprofen saja, tetapi juga
bisa mencerminkan penggunaan ibuprofen dengan dosis yang lebih sedikit ketika
diresepkan dengan acetaminophen daripada ketika diresepkan sendiri.
Kami mengamati efek samping GI yang lebih rendah pada bayi yang lebih
muda dari enam bulan dibandingkan dengan mereka yang berusia lebih dari enam
bulan. Ini dapat mencerminkan kehati-hatian tambahan dalam meresepkan ibuprofen
pada kelompok usia yang lebih muda daripada ibuprofen yang lebih aman pada bayi
yang lebih muda daripada usia enam bulan. Meskipun mengizinkan nol dua sisi
(konseptual) akan memungkinkan kami untuk menerima bahwa ibuprofen lebih aman
pada bayi yang lebih muda daripada bayi yang lebih tua, kami rasa (sebuah
konseptual (semua dilaporkan nilai p di sini adalah dua sisi) satu sisi null)
menyimpulkan bahwa ibuprofen tidak kurang aman antara kelompok-kelompok ini
lebih kuat terhadap potensi perbedaan tingkat kewaspadaan dokter dalam peresepan
antara dua kelompok umur. Hasil kami serupa dengan kebanyakan tetapi tidak semua
penelitian lain dan mendukung temuan tinjauan komprehensif baru-baru ini tentang
topik oleh Ziesenitz et al. Di Lesko dan Mitchell, perbandingan ibuprofen dengan
acetaminophen untuk demam pada anak yang lebih tua, pelanggaran protokol
menyebabkan 319 bayi di bawah enam bulan menerima ibuprofen. Tidak ada yang
memiliki efek samping yang serius. Dalam Proyek Pengobatan Analgesik Anak-anak
(CAMP), sebuah studi observasional prospektif dari 41.810 anak usia 1 bulan sampai
18 tahun; dengan demam atau nyeri, 14.281 kurang dari 2 tahun tua dan menerima
ibuprofen atau acetaminophen. Tidak ada kasus anafilaksis, sindrom Reye,
perdarahan GI, atau necrotizing fasciitis yang dilaporkan pada kedua kelompok. Tak
satu pun dari 4 kematian yang diamati dikaitkan dengan ibuprofen menurut penulis.
Sayangnya Studi CAMP tidak memberikan informasi subkelompok untuk bayi di
bawah enam bulan dan upaya kami untuk mendapatkan informasi ini dari sponsor
studi gagal. Dalam Demam Boston studi (n = 83.915 di antaranya 27.065 berusia
kurang dari 24 bulan) hanya ada empat kasus GI perdarahan dan tidak ada sindrom
Reye. Hasil kami tidak dapat dibandingkan secara langsung tetapi efek samping juga
rendah.
Hasil kami sebagian bertentangan dengan hasil studi CAMP dan Studi Demam
Boston sehubungan dengan efek ginjal yang merugikan. Tidak ada studi yang
melaporkan satu kasus ginjal yang merugikan peristiwa dari penggunaan ibuprofen.
Begitu pula Lesko dan Mitchell juga tidak menemukan perbedaan serial nitrogen urea
darah atau kadar kreatinin serum pada 288 anak (usia rata-rata 22 bulan pada
kelompok ibuprofen) diobati dengan ibuprofen dan / atau acetaminophen untuk
demam. Sebuah studi menggunakan ibuprofen dosis tinggi pada anak-anak dengan
fibrosis kistik juga dilaporkan tidak ada gangguan ginjal acara. Penulis lain telah
menemukan hubungan dengan penggunaan NSAID dan cedera ginjal pada anak-anak
dengan dehidrasi dan rasio ganjil sebanding dengan rasio tingkat yang tidak
disesuaikan yang kami amati. Sebuah studi retrospektif terhadap 1.015 anak-anak di
bawah 18 tahun dengan cedera ginjal akut yang dikaitkan 2,7% dari kasus
penggunaan NSAID. Studi sebelumnya dan analisis meta yang memperdebatkan
ibuprofen keamanan biasanya prospektif sedangkan mereka yang menentang
keamanan ibuprofen memilikinya biasanya retrospektif atau desain case-control.
NSAID menginduksi nefropati muncul sebagai satu atau kombinasi dari: konstriksi
vaskular ginjal, nefritis interstisial, minimal mengubah glomerulonefropati, atau
nekrosis papiler. Komplikasi ini biasanya terjadi terkait dengan penggunaan NSAID
yang berkepanjangan. Menyesuaikan untuk insufisiensi ginjal yang sudah ada
sebelumnya, kami tidak menemukan peningkatan efek samping ginjal dengan
penggunaan ibuprofen.
Hubungan antara NSAID dan necrotizing fasciitis, terutama yang berhubungan
dengan varicella, kontroversial bahkan dengan penelitian besar yang tidak
meyakinkan karena kelangkaan kombinasi. Kami hanya memiliki lima kasus bayi
dalam kumpulan data kami yang mengalami nekrosis fasciitis; tidak ada yang
mengikuti paparan ibuprofen yang didokumentasikan. Hubungan antara Sindrom
Reye dan aspirin dan penurunan sindrom Reye mengikuti saran FDA untuk
menghindari penggunaan aspirin untuk penyakit demam pada anak-anak telah
menyebabkan kekhawatiran bahwa OAINS penghambat COX-2 juga dapat
menimbulkan risiko. Namun, hanya ada sedikit bukti mengaitkan ibuprofen dengan
sindrom Reye dan kami tidak menemukan kasus. Kami berasumsi bahwa penulis
resep mempertimbangkan risiko yang diketahui pasien untuk ibuprofen
menggunakan. Asumsi ini tampaknya didukung oleh efek yang tampaknya sedikit
melindungi ibuprofen (Tabel 4). Ini penting karena ini mungkin berarti data kami
mendukung resep daripada penggunaan ibuprofen secara bebas pada kelompok usia
ini.
Keterbatasan
Temuan kami paling tepat menggambarkan skenario klinis umum di mana bayi
menerima asetaminofen dan ibuprofen. Metodologi kami tidak dapat mendeteksi jika
orang tua memilih untuk memberikan hanya satu agen alih-alih keduanya, kami juga
tidak dapat mendeteksi elemen kepatuhan lainnya di luar mencatat bahwa resepnya
sudah diberikan. Metodologi kami didasarkan pada pelaporan pasif – orang tua harus
menemui dokter mereka untuk melihat gejala. Tidak ada alasan untuk percaya bahwa
hasil kami bias untuk menemukan keamanan daripada bahaya karena metode yang
sama diterapkan pada mereka lebih tua dari dan lebih muda dari enam bulan. Kami
berspekulasi bahwa orang tua mungkin lebih cenderung membawa bayi yang lebih
kecil ke dokter untuk serangkaian gejala tertentu. Jika benar, ini mungkin
membiaskan hasil kami terhadap keamanan pada kelompok usia yang lebih muda.
Secara klinis tidak terdeteksi / tidak terdiagnosis / acara yang tidak direkam tidak
akan terdeteksi oleh desain kami.
Ibuprofen tersedia OTC dan orang tua dapat mengabaikan ibuprofen OTC yang
diamanatkan oleh FDA secara khusus memperingatkan agar tidak digunakan pada
bayi di bawah enam bulan. Selain itu, tanpa resep ada hambatan finansial, sedangkan
Medi-Cal tidak ada hambatan finansial pasien untuk mendapatkan resep; ini membuat
paparan ibuprofen tambahan yang tidak tercatat. Bahkan pembayaran nominal secara
dramatis menurunkan tingkat pemenuhan resep Medicaid. Dalam praktik kami, kami
telah mengamati penolakan yang sangat besar di antara orang tua untuk ditolak hak
atas resep untuk antipiretik. Namun, beberapa orang tua dapat membeli ibuprofen
OTC (umumnya dengan harga yang murah) sendiri untuk menghindari biaya peluang
kunjungan dokter dan kerepotan. Ibuprofen yang diperoleh OTC membawa label
instruksi untuk tidak memberikannya bayi di bawah enam bulan dan tanpa instruksi
dosis untuk bayi tersebut. Ada tidak ada batasan usia untuk asetaminofen.
Perkiraan jumlah resep kami adalah semi-kuantitatif karena menggambarkan
resep yang diberikan untuk ketersediaan obat daripada penggunaan yang terbukti.
Karena efek samping yang serius jarang terjadi, sangat besar jumlah anak perlu
dipelajari untuk mendeteksi dengan kekuatan statistik tinggi pada mereka yang
terjadi; metode prospektif yang melibatkan pengukuran botol obat (terutama, uji coba
terkontrol secara acak) tidak praktis dan tidak layak secara finansial. Karena itu,
diberikan yang biasa untuk indikasi pada antipiretik dan analgesia dengan temuan
kami untuk diterapkan hanya untuk penggunaan jangka pendek. Diagnosis efek
samping GI bersifat klinis; akibatnya, salah atribusi dapat terjadi jika dokter
mengetahui, seperti yang biasanya dia ketahui, bahwa anak tersebut sebelumnya telah
diresepkan ibuprofen. Hal ini terutama terjadi pada kejadian GI kategori ringan.
kategori kejadian Ini dapat dengan mudah mendapatkan pasien yang datang pada
tahap awal gastroenteritis yang mana muntah tetapi bukan diare yang terjadi. Bias ini
cenderung menyebabkan atribusi gejala yang berlebihan ke ibuprofen. Kategori
kejadian GI sedang dan parah jauh lebih sedikit rentan terhadap bias tersebut dan
secara klinis jauh lebih penting. Mungkin juga bayi yang menerima resep ibuprofen
dinilai lebih sakit daripada mereka yang tidak melakukannya, sehingga meningkatkan
risiko mereka untuk mendapatkan perawatan medis selanjutnya.
Tidak jelas bahwa ini akan meningkatkan tingkat kejadian dari hasil yang kami
cari secara khusus. Kumpulan data administratif tidak dirancang untuk penelitian.
Rincian klinis khususnya sangat terbatas. Beberapa efek samping potensial mungkin
mencerminkan penyakit lain dan tidak terkait dengan penggunaan ibuprofen
sebelumnya, berpotensi membiaskan hasil kami. Akhirnya, hasil kami tidak boleh
diekstrapolasikan di luar populasi pediatrik umum, atau ke NSAID yang lain, bahkan
asam propionat lainnya. Keuntungan utama dari metodologi kami adalah memastikan
ukuran sampel yang cukup besar mendeteksi hasil yang jarang tetapi penting dalam
pengaturan secara nyata. Data Medicaid sebelumnya berhasil digunakan untuk
mempelajari hasil keamanan obat. Ukuran sampel yang diperlukan mendeteksi efek
samping ini dengan interval kepercayaan yang tepat membuat studi prospektif
menjadi tidak layak. Akibatnya, peneliti harus memilih di antara perkiraan yang tidak
sempurna untuk keamanan ibuprofen atau tidak sama sekali.
Kesimpulan
Kesimpulannya, kami tidak mengamati peningkatan efek samping GI atau ginjal
pada bayi lebih muda dari enam bulan dibandingkan dengan mereka yang lebih tua
dari enam bulan yang diresepkan ibuprofen. Kami mengamati peningkatan beberapa
efek samping potensial pada bayi yang lebih muda dari enam bulan yang diresepkan
asetaminofen dan ibuprofen, dibandingkan dengan bayi yang diresepkan
acetaminophen saja.
Informasi Pendukung
File S1. Surat dari administrasi makanan dan obat yang menolak pelabelan bebas
ibuprofen untuk anak-anak di bawah usia enam bulan.
Telaah Jurnal
IDENTIFIKASI PENELITIAN
(METHODOLOGI CHEKLIST : STUDY IDENTIFICATION OF JOURNAL)
BAGIAN 1 : VALIDASI INTERNAL
Dalam Sebuah Studi Observasional Kriteria dalam penelitian ini adalah

Dilakukan Dengan Baik
1.1 Penelitian ini membahas [√] Baik Tercakup [] Tidak dibahas
pernyataan yang tepat dan jelas [] Memadai [] Tidak Dilaporkan
terfokus [] Kurang dibahas [] Tidak Dapat
Diterapkan
ALASAN
Karena pada jurnal ini membahas dengan tepat mengenai keamanan dan efek
samping pada ginjal dan GI penggunaan ibuprofen pada bayi dibawah 6 bulan
1.2 Penetapan subjek subjek secara [] Baik Tercakup [] Tidak dibaha

acak untuk kelompok pengobatan [√] Memadai [] Tidak Dilaporkan
[] Kurang dibahas []Tidak Dapat
Diterapkan
ALASAN
Karena pada penelitian ini membahas mengenai keamanan pemberian ibuprofen
pada bayi dibawah 6 bulan.
1.3 Metode yang digunakan [√] Baik Tercakup [] Tidak dibahas
[] Memadai [] Tidak Dilaporkan
[] Kurang dibahas []Tidak Dapat
Diterapkan
ALASAN
Karena penelitian disebutkan secara jelas menggunakan metode kohort retrospektif
1.4 Subjek dan peneliti tetap tidak [] Baik Tercakup [] Tidak dibahas
mengetahui tentang alokasi [] Memadai [√] Tidak Dilaporkan
pengobatan [] Kurang dibahas [] Tidak Dapat
Diterapkan
ALASAN
Pada penelitian ini tidak dilaporkan subjek dan peneliti mengetahui alokasi
pengobatan
1.5 Perlakuan dan kelompok control ] Baik Tercakup [] Tidak dibahas
serupa pada awal percobaan [] Memadai [√] Tidak Dilaporkan
[] Kurang dibahas [] Tidak Dapat
Diterapkan
ALASAN
Karena pada penelitian ini tidak menggunakan kelompok control
1.6 Satu-satunya perbedaan antara [] Baik Tercakup [] Tidak dibahas
kelompok adalah pengobatan [√] Memadai [] Tidak Dilaporkan
menurut peneliti [] Kurang dibahas [] Tidak Dapat
Diterapkan
ALASAN
Pada penelitian melihat perbedaan dari efek samping pemberian ibuprofen pada bayi
dibawah 6 bulan daripada diatas 6 bulan.
1.7 Semua hasil relevan diukur [√] Baik Tercakup [] Tidak dibahas
dengan cara yang standar, akurat [] Memadai [] Tidak Dilaporkan
dan dapat dipercaya [] Kurang dibahas [] Tidak Dapat
Diterapkan
ALASAN
Karena pada penelitian ini didukung oleh Pediatric Emergency Medicine Research
Foundation; National Heart, Lung, and Blood Institute grant number
5K12HL108964; National Institutes for Health grant number UL TR001860
1.8 Beberapa persen dari individu [] Baik Tercakup [] Tidak dibahas
atau kelompok yang direkrut [] Memadai [√] Tidak Dilaporkan
kedalam setiap kelompok [] Kurang dibahas [] Tidak Dapat
pengobatan penelitian keluar Diterapkan
sebelum penelitian itu selesai ?
ALASAN
Pada penelitian tidak dilaporkan mengenai hal ini
1.9 Semua subjek yang dianalisis [] Baik Tercakup [] Tidak dibahas
dalam kelompok-kelompok yang [√] Memadai [] Tidak Dilaporkan
mereka alokasikan secara acak [] Kurang dibahas [] Tidak Dapat
(sering disebut sebagai analisis Diterapkan
dengan maksud untuk
mengobati)
ALASAN
Karena dalam penelitian ini dibandingkan pemberian ibuprofen pada bayi dibawah 6
bulan dan diatas 6 bulan dan dilihat efek sampingnya.
1.10 Dimana penelitian ini dilakukan [] Baik Tercakup [] Tidak dibahas
pada lebih dari satu tempat, [] Memadai [√] Tidak Dilaporkan
tetapi hasilnya sama mewakili [] Kurang dibahas [] Tidak Dapat
semua tempat Diterapkan
ALASAN
Lokasi penelitian tidak dicantum
BAGIAN 2 : PENILIAIAN KESELURUHAN PENELITIAN
2.1 Seberapa baik penelitian yang +

dilakukan untuk meminimalkan Alasan : Pada penelitian ini kurang dijelaskan
bias ? bagaimana miminimalkan bias pada
Code ++,+ atau - penelitian, karena metode ini didasarkan pada
kepatuhan obat dan pelaporan pasif orang tua
2.2 Jika dikodekan sebagai +, atau – +
apakah kemungkinan bias yang Alasan : bias akan terjadi jika orang tua
terjadi sehingga mempengaruhi memberikan obat selain ibuprofen pada bayi
hasil penelitian ? tanpa sepengetahuan peneliti
2.3 Memperhatikan dari Tidak
pertimbangan klinis, evaluasi Alasan : karena pada penelitian ini tidak
metodologi yang digunakan dan dilakukan intervensi terhadap sampel
kekuatan statistic penelitian, penelitian
apakah anda yakin bahwa efek
keseluruhan karena intervensi
studi ?
2.4 Apakah hasil penelitian ini Ya
langsung berlaku untuk Karena penelitian ini untuk untuk memberi
kelompok pasien yang infomasi bahwa pemberian ibuprofen pada
ditargetkan oleh pedoman ini ? bayi dibawah 6 bulan meningkatkan efek
samping pada ginjal dan GI daripada
pemberian diatas 6 bulan
BAGIAN 3 : DESKRIPSI PENELITIAN (INFORMASI BERIKUT DIPERLUKAN

UNTUK MENYELESAIKAN TABLE BUKTI MEMFASILITASI
PERBANDINGAN LINTAS-STUDI)
3.1 Apakah kita tahu oleh siapa [√ ] Lembaga akademik

penelitian ini didanai ? [ ] pemerintah
[ ] lainnya
[ √] industri kesehatan
[ ] dana-dana Negara
3.2 Berapa banyak dari pusat pasien Alasan : Total sampel pada penelitian ini:
yang direkrut ? Hipotesis 1 follow up 14 hari: 31,561 sampel
Hipotesis 1 follow up 6 hulan: 31,561 sampel
Hipotesis 2 follow up 14 hari: 167,523 sampel
Hipotesis 2 follow up 6 bulan: 167,523 sampel
Hipotesis 2 follow up 6 bulan: 138,299 sampel
3.3 Apa lingkungan sosial (yaitu Alasan : Tidak disebutkan secara jelas
jenis lingkungan dimana mereka
tinggal) dari pasien dalam
penelitian ini ?
3.4 Kriteria apa yang digunakan Alasan : usia dibawah 6 bulan, Efek samping
untuk memutuskan siapa yang pada ginjal dan GI
harus di inklusikan dalam
penelitian ini ?
3.5 Kriteria apa yang digunakan Alasan : Sindrom Reye, necrotizing fasciitis
untuk memutuskan siapa yang
harus di eklusikan dari
penelitian ?
3.6 Apa intervensi yang diselidiki Alasan : tidak terdapat intervensi dalam
dalam penelitian ini ? (sertakan penelitian ini
dosis mana yang sesuai)
3.7 Perbandingan apa yang Alasan : Tedapat perbandingan pada penelitian,
dilakukan dalam penelitian ini ? bagaimana keamanan ibuprofen pada bayi
(yaitu pengobatan alternative dibawah 6 bulan dan diatas 6 bulan.
apa yang digunakan untuk
membandingkan dengan
intervensi ?) Sertakan dosis
mana yang sesuai.
3.8 Metode apa yang digunakan Alasan : tidak terdapat intervensi dalam
untuk mengacak pasien, pasien penelitian ini
yang tidak mengetahui, atau
peneliti dan untuk
menyembunyikan proses
pengecakan dari penyidik ?
3.9 Berapa lama penelitian dan Alasan : Pada penelitian ini dilakukan follow-up
pasien di follow-up untuk 14 hari dan 6 bulan.
selama dan sesudah penelitian ?
3.10 Sebutkan karakteristik kunci dari Alasan : Penelitian ini mengidentifikasi 180.333
populasi pasien. Catatan : jika bayi untuk pengasuh yang memberikan resep
ada perbedaan yang signifikan antipiretik dalam enam bulan pertama
antara kedudukan yang berbeda kehidupan. diidentifikasi 41.669 resep berisi
dari percobaan. ibuprofen dan 176.991 untuk asetaminofen pada
bayi lebih muda dari enam bulan. diidentifikasi
74.274 resep berikutnya untuk ibuprofen dan
501.261 resep selanjutnya untuk acetaminophen
antara usia enam dan 12 bulan. Hanya 1.724 bayi
yang diberi resep ibuprofen tetapi tidak pernah
diberi acetaminophen selama itu masa belajar.
Kejadian ginjal jarang terjadi; ada 172 episode
gangguan atau gagal ginjal di 49 bayi (0,03%) di
antaranya, dan 90 dari 37 (0,02%) bayi
dikodekan sebagai akut. Aada 5 kasus
necrotizing fasciitis pada 4 pasien; tidak ada
yang pernah memberikan resep ibuprofen. Tidak
ada kasus sindrom Reye. Akibatnya, kami
menghilangkan sindrom Reye dan necrotizing
fasciitis dari sisa analisis kami.
3.11 Kesimpulan : Efek samping pada ginjal dan GI tidak lebih tinggi pada bayi di bawah
enam bulan yang diresepkan ibuprofen dibandingkan dengan mereka yang berusia
enam hingga 12 bulan. Efek samping meningkat pada bayi di bawah enam bulan
yang diresepkan ibuprofen dibandingkan dengan bayi yang hanya diresepkan
acetaminophen saja.

Jurnal Reading Wafik Anikoh

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Jurnal Reading Wafik Anikoh

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Jurnal Reading

KEAMANAN IBUPROFEN PADA BAYI DIBAWAH 6 BULAN: STUDI

SAFETY OF IBUPROFEN IN INFANTS YOUNGER THAN SIX MONTHS:

KEPANITERAAN KLINIK SENIOR

Dumai, 02 April 2021

HALAMAN JUDUL ………………………………………………………………i

KATA PENGANTAR ……………………………………..………………………ii

DAFTAR ISI ………………………………………………………………………iii

JURNAL PENELITIAN …………………………………………………………..1

TERJEMAHAN JURNAL ……………………………………………………….17

TELAAH JURNAL ………………………………………………………………34

Safety of ibuprofen in infants younger than six

Editor: Christine Leong, University of Manitoba,

Data Availability Statement: These are third party Results

Funding: This work was supported by the Pediatric Introduction

Table 1. ICD-9-CM codes for severity of gastrointestinal adverse events.

gastrointestinal outcomes we adjusted for a prior history of any ‘mild, moderate, or

Table 3. Number of adverse events in the total sample. Total N 180,333.

Severe GI events Renal impairment or failure

First ibuprofen  6 months First ibuprofen < 6 months

GI events. We observed 1,069 adverse GI events among infants receiving

Severe GI events Renal impairment or failure

First ibuprofen  6 months First ibuprofen < 6 months

Table 4. Hypothesis 1 at 14-day follow up.

Table 6. Hypothesis 2 at 14-day follow up.

Walsh. Data curation: Paul

Formal analysis: Paul Walsh, Stephen J. Rothenberg, Heejung Bang.

Project administration: Paul Walsh, Stephen J. Rothenberg.

Resources: Paul Walsh.

Software: Paul Walsh.

Supervision: Paul Walsh, Stephen J. Rothenberg, Heejung Bang.

Visualization: Paul Walsh.

Writing – original draft: Paul Walsh.

KEAMANAN IBUPROFEN PADA BAYI DIBAWAH 6 BULAN: STUDI

Paul Walsh *, Stephen J. Rothenberg , Heejung Bang

1 Pediatric Emergency Medicine, Sutter Medical Center Sacramento, Sacramento,

Tabel 1. Kode ICD-9-CM untuk efek samping pada gastrointestinal

Hipotesis 2. Untuk menguji hipotesis 2, kami menggunakan dua metode untuk

Tabel 2. Deskripsi demografik pada sampel. SD: Standart Deviation, IQR:

Tabel 3. Jumlah efek samping pada total sampel. Total N 180,333

Tabel 4. Hipotesis 1 pada 14 hari tindak lanjut

Tabel 5. Hipotesis 1 pada tindak lanjut 6 bulan

Tabel 6. Hipotesis 2 pada tindak lanjut 14 hari

Tabel 7. Hipotesis 2 pada tindak lanjut 6 bulan

Tabel 8. Hipotesis 2 pada tindak lanjut 6 bulan

Berat 477 0.22 6 0.22 471 0.22 0.97 1.07 0.95

(METHODOLOGI CHEKLIST : STUDY IDENTIFICATION OF JOURNAL)

BAGIAN 1 : VALIDASI INTERNAL

Dalam Sebuah Studi Observasional Kriteria dalam penelitian ini adalah

1.2 Penetapan subjek subjek secara [] Baik Tercakup [] Tidak dibaha

BAGIAN 2 : PENILIAIAN KESELURUHAN PENELITIAN

2.1 Seberapa baik penelitian yang +

BAGIAN 3 : DESKRIPSI PENELITIAN (INFORMASI BERIKUT DIPERLUKAN

3.1 Apakah kita tahu oleh siapa [√ ] Lembaga akademik

Anda mungkin juga menyukai