Halaman 1

Komunikasi singkat
Sel punca mesenchymal dan manajemen pneumonia COVID-19
Su M. Metcalfe
⁎
Universitas Cambridge, Kampus Biomedis, Cambridge, Inggris
LIFNano Therapeutics, Cambridge, Inggris
ABSTRAK
ARTIKEL
INFO
Sejarah artikel:
Diterima 10 Maret 2020
Diterima dalam bentuk revisi 11 Maret 2020
Diterima 14 Maret 2020
Tersedia online 19 Maret 2020
Human coronavirus, hCoV-19, sangat patogen dengan pneumonia berat yang terkait dengan
replikasi virus yang cepat.
Timbul di Wuhan Cina Desember 2019, epidemi COVID-19 saat ini telah berkembang pesat
dengan orang-ke-orang
Fection berkembang menjadi darurat kesehatan global sekarang dalam skala pandemi.
Pemerintah tidak akan dapat meminimalkan kematian akibat COVID-19 dan dampak
ekonomi dari penyebaran virus dalam mitologi.
igasi pandemi COVID-19 saat ini, menurut Anderson et al. 2020 [1], Menjaga angka
kematian serendah mungkin
akan menjadi prioritas tertinggi bagi individu; oleh karena itu pemerintah harus melakukan
langkah-langkah untuk memperbaiki yang tak terhindarkan
penurunan ekonomi. Gambaran global saat ini menunjukkan rantai transmisi kecil di banyak
negara dan rantai besar
mengakibatkan penyebaran luas di beberapa negara, seperti Italia, Iran, Korea Selatan, dan
Jepang. Sebagian besar negara cenderung
telah menyebarkan COVID-19, setidaknya pada tahap awal, sebelum tindakan mitigasi
berdampak. Skala dari
masalah sangat besar. Di sini saya mempertimbangkan pendekatan baru untuk meningkatkan
resistensi biologis pasien terhadap COVID-19 menggunakan batang
sel, dan bagaimana manfaatnya dapat ditingkatkan dan disederhanakan menggunakan sel
induk sintetis untuk memenuhi kebutuhan logistik dalam waktu singkat
jangka waktu.
Kata kunci:
virus corona
Badai sitokin
Sel punca mesenkimal
Faktor penghambat leukemia
Sel batang sintetis
1. Perkenalan
Di depan klinis, dua persyaratan utama dalam COVID-19 pandemi adalah untuk mengurangi
tingkat infeksi, dan mengurangi tingkat kematian dari mereka yang terinfeksi. Sementara
sebagian besar upaya ditujukan pada infeksi, ada juga kebutuhan untuk penelitian klinis
tentang cara terbaik mengelola dengan serius pasien sakit dengan COVID-19 [ 1] Terapi yang
tersedia saat ini - termasuk anti-virus non-spesifik, antibiotik untuk mengobati infeksi bakteri
sekunder tions dan sepsis, dan kortikosteroid untuk mengurangi peradangan - gagal dalam
beberapa karena penyakit di mana ciri khasnya adalah badai sitokin yang disebabkan oleh
COVID-19 di paru-paru, terlihat sebagai lesi inflamasi dengan ground- opacity kaca pada CT
scan. Pelepasan sitokin akut yang dipicu oleh virus IL-2, IL-6, IL-7, GSCF, IP10, MCP1,
MIP1A dan TNFα menginduksi pulmo- edema nary, disfungsi pertukaran udara, gangguan
pernapasan akut sindrom, cedera jantung akut, dan infeksi sekunder sering, memimpin
sampai mati. The Lancet baru-baru ini menerbitkan klinis komprehensif pertama data tentang
faktor risiko untuk kematian COVID-19, dengan rincian klinis perjalanan penyakit termasuk
pelepasan virus yang mungkin berlanjut sampai 37 hari [2 ]. Kematian di rumah sakit
dikaitkan dengan usia dan tably IL-6 berkorelasi signifikan. Untuk COVID-19, tingkat
fatalitas kasus (CFR) tetap tidak diketahui sampai jumlah yang terinfeksi ditentukan, tetapi
WHO memperkirakan 0,3-1%, yang lebih tinggi dari 0,1% untuk influenza A. Analisis
epidemiologi yang timbul, terkait dengan mitigasi berbasis negara strategi igasi, dan dengan
perkiraan bahwa sekitar 80% COVID-19 pasien memiliki penyakit ringan atau tanpa gejala,
14% penyakit parah, dan 6% sakit kritis, mendukung kebutuhan berkelanjutan untuk
pengobatan COVID- 19 pneumonia dalam jangka panjang.

2. Sel punca mesenkimal

Dua penelitian terbaru dari Tiongkok [ 3 ,4] pernah bertanya, bisakah batang mesenchymalsel
(MSC) mengobati pneumonia COVID-19, berdasarkan imunomodula yang diketahuikhasiat
dan sifat reparatif sel induk? Kedua studi tersebut mengungkapkan hal yang luar
biasapembalikan gejala bahkan dalam kondisi kritis parah. Dengan demikian, inistudi klinis
tidak hanya mengidentifikasi strategi terapi baru, tetapi jugaadanya mekanisme alami yang
mampu menangkal peradangan akutradang paru-paru.Satu studi adalah laporan kasus pasien
COVID-19 yang sakit kritis padalator yang telah berkembang meskipun terapi intensif,
dengan spidol menunjukkanbukti cedera hati. Pasien ini dirawat dengan manusia alogeniktali
pusat MSC (hUCMSC) menggunakan tiga infus intravena5 × 10 7 hUCMSC, terpisah tiga
hari. Dalam waktu empat hari setelah sel keduanya masukfusi, pasien turun dari ventilator
dan bisa berjalan. Semua pa-rameter, termasuk jumlah sel T yang beredar, kembali ke
normallevel - limfosit yang sebelumnya rendah kemungkinan karena penyerapandi dalam
paru-paru dan jaringan yang meradang. Tidak ada efek samping yang jelas terlihat.melayani
[3] Studi kedua [4 ] adalah uji coba klinis untuk menilai apakah MSC transplantasi dapat
meningkatkan hasil 7 pasien yang terdaftar
Kedokteran dalam Penemuan Obat 5 (2020) 100019
⁎ 10 Fendon Road, Cambridge CB1 7RT, Inggris.
Alamat email: smm1001@cam.ac.uk ..
http://dx.doi.org/10.1016/j.medidd.2020.100019
2590-0986 / Crown Copyright © 2020 Diterbitkan oleh Elsevier BV Ini adalah artikel akses
terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-
nd / 4.0 / ).
Daftar isi tersedia di ScienceDirect
Kedokteran dalam Penemuan Obat
beranda jurnal: https://www.journals.elsevier.com/medicine-in-drug-discovery
Halaman 2
klinis COVID-19 pneumonia, dengan satu parah parah, empat parah, dan 2 tidak parah.
Sebelum transplantasi, semua mengalami demam tinggi, sesak nafas, dan saturasi oksigen
rendah. Pengobatan adalah satu intravena dosis MSCs klinis kelas, 1 × 10 6 sel per kilogram
berat. Detail tindak lanjut selama 14 hari pasca transplantasi tidak menunjukkan ad- efek
ayat, dan dalam 2 hari, semua pasien telah membaik secara signifikan fungsi paru, termasuk
satu pneumonia COVID-19 yang parah kasus yang cukup baik untuk dikeluarkan pada hari
ke 10. Dengan rincian lengkap disajikan, secara keseluruhan, setelah perawatan limfosit
perifer berkerut dengan pergeseran menuju fenotip pengatur untuk CD4 + Sel T dan sel
dendritik; dan sitokin inflamasi secara signifikan berkerut sementara IL-10 meningkat. Uji
coba klinis MSC juga menanyakan apakah hCoV-19 menginfeksi terapi Sel MSC. hCoV-19
memasuki sel melalui reseptor ACE2 secara luas diberikan pada sel manusia termasuk
endotelium alveolar dan kapiler. MSC awalnya ACE2 negatif. Selama tindak lanjut,
menggunakan RNA- survei seq untuk mengidentifikasi 12.500 MSC yang ditransplantasikan,
terungkap bahwa sel-sel belum berdiferensiasi dan ACE2 masih tetap negatif dan dengan
demikian dianggap bebas dari COVID-19. Terlebih lagi, dan yang luar biasa, gen profil
ekspresi MSC yang dipulihkan menunjukkan anti- tinggi aktivitas faktor inflamasi dan trofik
termasuk TGFβ, HGF, LIF, VEGF, EGF, BDNF dan NGF, menunjukkan bahwa properti
MSC bersifat jangka panjang dan dipelihara secara aktif oleh melanjutkan produksi
sitokin.Namun, sementara studi MSC mengidentifikasi pendekatan baru untuk mengobati
COVID-19 pneumonia, dalam prakteknya skala jumlah yang luar biasa pasien perlu
mengobati argumentasi terhadap terapi sel dengan alasan logistik. Apa solusinya ? Di sini
pendekatan baru untuk menangkap terapeutik sifat sel induk menggunakan nanoteknologi
menjadi segera relevan.

3. Sel induk sintetis - “ LIFNano ”

LIF (faktor penghambat leukemia) diketahui sangat diperlukan menentang badai sitokin di
paru-paru selama pneumonia virus ( Gbr. 1 ) [ 5 , 6 ]. Meskipun MSC merilis LIF, sebagai
solusi ini gagal karena untuk menjadi berbasis sel sambil membawa beban biaya penghalang.
Menggunakan sel induk sintetis nanoteknologi tersedia sebagai "LIFNano" dengan 1000 kali
peningkatan potensi dibandingkan dengan LIF terlarut [7 ]. Dalam EAE, a model praklinis
Multiple Sclerosis (MS), pengobatan dengan LIFNano kelumpuhan treversed dalam waktu 4
hari (Fig. 2), garis waktu sesuai dengan yang melaporkan efek menguntungkan pada
penggunaan COVID-19 pneumonia Terapi MSC. Penelitian sebelumnya menggunakan
neural stem cell (NSC) untuk mengobati EAE menunjukkan manfaat yang semata-mata
tergantung pada LIF yang diturunkan dari NSC [diulas dalam 7]. Sebagai alternatif yang
muncul untuk terapi berbasis sel, seperti LIFNano memenuhi kebutuhan akan volume tinggi
dan di luar rak agen apeutik yang mampu meremajakan jaringan yang rusak dan menekan
sitokromia. kine storm pada pneumonia. Distribusi global sederhana menggunakan rendah
botol volume. Rute pengiriman opsional termasuk melalui inhalasi atau intrave- nous atau
keduanya.

4. Ringkasan dan urgensi

Sedangkan vaksin baru untuk mengurangi tingkat infeksi COVID-19 adalah sedang
dikembangkan dan ditingkatkan, perlu untuk memperlakukan yang signifikan jumlah pasien
yang menderita pneumonia. Luar biasa baru data menggunakan MSC menunjukkan
keberhasilan pemanfaatan endogen alami jalur enous dengan sifat pelindung yang kuat.
Dengan usia, faktor pertumbuhan yang terkait dengan penurunan batang demi lebih banyak
sitokin inflamasi termasuk IL-6 - berkorelasi dengan di rumah sakit kematian akibat COVID-
19. Tapi, untuk COVID-19 pneumonia, ada- apy untuk menghilangkan mediator inflamasi -
seperti pembersihan oleh anti- badan - mungkin gagal mencapai keseimbangan kritis antara
(i) respon anti-virus endogen dan (ii) pengendali endogen tindakan pelindung dan reparatif
LIF terhadap sitokin yang berlebihan badai. Mempertimbangkan kebutuhan untuk mitigasi
panel COVID-19 saat ini Demic, dengan prioritas untuk menjaga angka kematian serendah
mungkin, temuan bahwa MSC aman dan dapat membalikkan penyakit kritis parah dengan
tinggi potensi adalah terobosan besar yang mewakili biologi yang sepenuhnya baru
pendekatan ical terhadap pengobatan yang perlu dikembangkan segera. Untuk tujuan ini,
perusahaan biotek sel induk bergabung (mis., Athersys dan Mesoblast) [ 8], sedangkan
berbasis nanoteknologi LIFNano sel induk sintetis siap untuk produksi cGMP dalam skala
besar hari ini [ 7]

Pendanaan
Penelitian ini tidak menerima dana bantuan khusus dari lembaga donor di Indonesia
sektor publik, komersial, atau nirlaba.

Pernyataan kontribusi kepengarangan CRediT

Su M. Metcalfe: Menulis - draf asli.
Deklarasi kepentingan yang bersaing
Penulis melaporkan tidak ada minat yang bersaing.
Gambar. 1.
Pengaruh LIF endogen pada respon terhadap infeksi. Diadaptasi dari
Quinton et al. [6 ]. Studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa LIF sangat penting untuk
kapasitas pengaktifan epitel STAT3 dari lapisan alveolar pneumonik, dan
perawatan itu dengan LIF eksogen [ 9] atau LIF ekspresi berlebihan [ 10] dapat membatasi
peradangan paru sebagai respons terhadap LPS atau hiperoksia. Quinton Percobaan yang
diilustrasikan di sini menyelidiki persyaratan LIF endogen untuk melindungi terhadap cedera
paru-paru akut. Paru-paru dikumpulkan dari tikus 24 jam setelahnya inokulasi Escherichia
coli intratrakeal yang ditanamkan bersama dengan anti-LIF atau kontrol IgG. (A): Gambar
representatif dari paru-paru yang baru diisolasi dan hematoxylin / bagian paru yang diwarnai
eosin. Lingkaran merah menunjukkan lobus paru-paru yang terinfeksi. (B) Paru-paru basah:
rasio berat kering menunjukkan efek pengobatan anti-LIF dinyatakan sebagai rata-rata ±
SEM. * p <0,05 dibandingkan dengan tikus yang diobati dengan kontrol IgG (n = 3-5). Anti-
LIF menghasilkan LIF tidak terdeteksi, sementara sitokin lain diukur - GCSF, GM-CSF, IL-
10, IL-17, IL-1β, IL-6, KC, MIP-2 - tidak diubah secara signifikan oleh pengobatan anti-LIF.
(Untuk interpretasi referensi warna dalam hal ini tokoh legenda, pembaca disebut versi web
dari artikel ini.)
Metcalfe SM
Kedokteran dalam Penemuan Obat 5 (2020) 100019
2

Halaman 3
Referensi
[1] Anderson RM, Heesterbeek H, Klinkenberg D, Hollingsworth TD. Bagaimana negara-
langkah-langkah mitigasi berdasarkan mempengaruhi perjalanan epidemi COVID-19? 2020
www.thelancet.com Diterbitkan online 6 Maret 2020 https://doi.org/10.1016/S0140-
6736 (20) 30567-5 .
[2] Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, dkk. Kursus klinis dan faktor risiko kematian
pasien rawat inap dewasa dengan COVID-19 di Wuhan, Cina: studi kohort retrospektif;
2020. www.thelancet.com Diterbitkan secara online 9 Maret 2020 https://doi.org/10.1016/
S0140-6736 (20) 30566-3 .
[3] Liang B, Chen J, Li T, Wu H, Yang W, Li Y, dkk. Remisi klinis bagi yang sakit kritis
Pasien COVID-19 dirawat oleh sel punca mesenkim tali pusat manusia. http: //
chinaxiv.org/abs/202002.00084 ; 2020
[4] Leng Z, Zhu R, Hou W, Feng Y, Yan Y, Han Q, et al. Transplantasi ACE2- mesenchy-
sel induk meningkatkan hasil pasien dengan pneumonia COVID-19. http: //
chinaxiv.org/abs/202002.00080 ; 2020
[5] Foronjy RF, Dabo AJ, Cummins N, faktor penghambat Geraghty P. Leukemia melindungi
paru-paru selama infeksi virus pernapasan syncytial. Imunologi 2014; 15: 41. http: // www.
biomedcentral.com/1471-2172/15/41 .
[6] Quinton LJ, Mizgerd JP, Hilliard KL, Jones MR, Kwon CY, Allen E. Leukemia
penghambatan
Pensinyalan faktor diperlukan untuk perlindungan paru selama pneumonia. J Immunol 2012
Juni
15; 188 (12): 6300–8. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1200256.
[7] Metcalfe SM, Strom TB, Williams A, Fahmy TM. Multiple sclerosis dan sumbu LIF / IL-
6:
penggunaan nanoteknologi untuk memanfaatkan sifat tolerogenik dan reparatif LIF.
Nanobiomedicine 2015; 2: 5. https://doi.org/10.5772/60622.
[8] Ceruk. https://ipscell.com/2020/03/athersys-mesoblast-stem-cell-drugs-for-novel-
virus corona (COVID-19/.
[9] Ulich TR, Fann MJ, Patterson PH, Williams JH, Samal B, Del Castillo J, dkk.
Injeksi LPS dan sitokin intratrakeal. V. LPS menginduksi ekspresi LIF dan LIF
menghambat peradangan akut. Am J Physiol 1994; 267: L442–6.
[10] Wang J, Chen Q, J Corne, Zhu Z, Lee CG, Bhandari V, dkk. Ekspresi paru paru
faktor penghambat kemia menginduksi hiperplasia sel B dan memberikan perlindungan pada
hiperoksia. J
Biol Chem 2003; 278: 31226–32.
Terapi sel induk sintetis LIFNano
EAE
pembalikan kelumpuhan yang cepat
MAKNA
- Pemulihan fungsi motor yang cepat berkorelasi dengan kinetika perbaikan mielin
- LIFNano-CD4 melintasi Blood-Brain Barrier
- Tikus tetap kompeten imun penuh
Model EAE dari Multiple Sclerosis
Mouse Lumpuh
14 Hari setelahnya
imunisasi terhadap mielin
Bingkai film
lebih dari 10 detik
4 hari
Terapi
Kelumpuhan terbalik
Gambar. 2. Kelumpuhan dalam model EAE dengan cepat dibalik dengan terapi LIFNano.
Tikus C57 / Bl10 diimunisasi terhadap protein myelin (MOG) yang mengakibatkan
kelumpuhan tungkai belakang
dan ekor pada hari ke 14: protokol adalah model Hooke dari ensefalopati alergi eksperimental
- ini memberikan model hewan praklinis terstandar Multiple Sclerosis.
Tidak diobati: Tikus 15 hari pasca imunisasi menunjukkan kelumpuhan tungkai belakang dan
ekor. Diperlakukan: Tikus dirawat secara identik dan menunjukkan kelumpuhan pada 15d,
kemudian diikuti oleh
Perawatan 4 hari dengan nanopartikel LIFNano-CD4 1 mg / hari. Ada pemulihan gerakan
yang signifikan: ini meningkat lebih lanjut dengan terapi jangka panjang. Hasil
sangat dapat direproduksi, dan mengontrol partikel nano tanpa muatan LIF yang ditargetkan
ke CD4 tidak berdampak pada kelumpuhan. (Studi ini adalah bagian dari Proyek BMC I-UK
“CELL-FREE
OBAT REGENERATIF: “LIFNano” yang Direkayasa Nano untuk mengobati Multiple
Sclerosis ”PROYEK NOMOR: 102847).
Metcalfe SM
Kedokteran dalam Penemuan Obat 5 (2020) 100019
3