pengantar

Ameloblastoma adalah tumor odontogenik agresif yang terbentuk dari epitel odontogenik dalam stroma
berserat matang tanpa ektomenkim odontogenik (Sciubba et al., 2005). Meskipun diklasifikasikan
sebagai tumor jinak, ameloblastoma juga merupakan tumor odontogenik yang paling umum dari asal
epitel dengan implikasi klinis yang parah (Bassey et al., 2014). Ameloblastoma memiliki pola
pertumbuhan agresif lokal; sekitar 70% kasus mengalami transformasi ganas dan hingga 2%
bermetastasis ke situs lain (Odukoya & Effiom, 2008, DeVilliers et al., 2011).

Ameloblastoma merupakan sekitar 14% dari semua tumor dan kista rahang dan merupakan tumor
odontogenik yang paling umum di negara berkembang (Oginni et al., 2015, Lasisi et al., 2013). Insiden
global ameloblastoma adalah 0,5 kasus per juta orang per tahun (Brown & Betz, 2015) dan merupakan
tumor odontogenik yang sangat ditemui di Afrika dan Cina (Bassey et al., 2014). Di belahan bumi Barat,
ameloblastoma adalah yang kedua setelah odontoma sebagai tumor odontogenik yang paling umum,
tetapi populasi Afrika-Amerika lima kali lebih mungkin mengembangkan ameloblastoma dibandingkan
dengan populasi Kaukasia (McClary et al., 2016). Sebagian besar pasien dengan ameloblastoma berusia
antara 30 hingga 60 tahun tetapi usia rata-rata pada saat diagnosis bervariasi dari satu benua ke benua
yang diperkirakan masing-masing sekitar 42,3 dan 30,4 tahun di Eropa dan Afrika (Oomens & van der
Waal, 2014, Olusanya et al., 2013). Hanya 10 - 15% dari kasus ameloblastoma terjadi pada populasi anak
tetapi ini dapat mencapai 25% di Afrika dan Asia (Bansal et al., 2015)

Ameloblastoma secara histologis menyerupai organ email gigi yang sedang berkembang yang tidak
memiliki niat untuk membentuk jaringan keras gigi karena stroma tidak memiliki mesenkim gigi.
Terlepas dari kesamaan, itu menarik bahwa ameloblastoma masih menampilkan pola pertumbuhan
yang invasif secara klinis dan agresif. Karena ketidak tahuan dan terbatasnya fasilitas perawatan
kesehatan, pasien ameloblastoma di negara berkembang sering datang dengan lesi yang tumbuh secara
masif sebelum mencari perawatan (Anyanechi & Saheeb, 2014, Bassey et al., 2014) (Gambar 1).

Kemajuan dalam Etiopatogenesis Ameloblastoma

Faktor-faktor etiologis yang terkait dengan ameloblastoma telah berkembang selama bertahun-tahun
dan belum dapat dipastikan. Teori etiologi sebelumnya terkait dengan trauma, peradangan, defisiensi
nutrisi, iritasi tidak spesifik dari ekstraksi dan karies gigi (Brown & Betz, 2015). Karena perkembangan
tumor odontogenik dikaitkan dengan sisa-sisa epitel yang bermigrasi pada loop serviks organ email,
tidak mengherankan bahwa perkembangan ameloblastoma juga terkait dengan organ email, sisa-sisa
epitel odontogenik dan lapisan kista odontogenik (Sciubba et et al., 2005). Asal etiologi odontogenik ini
lebih jauh didukung oleh kesamaan dalam profil ekspresi sitokeratin dan vimentin antara kuman gigi
berkembang dan ameloblastoma (Brown & Betz, 2015). Teori lain sebelumnya dikaitkan dengan
morfodiferensiasi pra-ameloblas ke ameloblas selama tahap bel perkembangan gigi. Dipercayai bahwa
pre-ameloblas yang terkena merambat pada tahap bel selama perkembangan gigi alih-alih secara
fungsional menginduksi sintesis protein enamel dan deposisi matriks (Fan et al., 2012). Penelitian lain
telah mengusulkan bahwa tidak adanya stratum intermedium menghambat diferensiasi pra-ameloblas
menjadi ameloblas karena stratum intermedium menghasilkan alkali fosfatase yang diperlukan untuk
memecah unsur-unsur nutrisi yang akan diteruskan ke ameloblas selama tahap bel. Teori ini telah
diperkuat oleh gangguan fungsi ameloblas dan deposisi enamel yang diamati pada tikus Msx-2 null yang
tidak memiliki sel stratum intermedium fungsional (Jussila & Thesleff, 2012). Juga harus diperhitungkan
bahwa retikulum stellata dalam sarang tumor epitel kolumnar dapat mengalami degenerasi untuk
membentuk kista mikroskopis. Penggabungan kista mikro ini untuk membentuk ruang kistik yang lebih
besar memberikan fitur multi-kistik ameloblastoma. (Gupta et al., 2011).

pada tingkat molekuler, faktor genetik yang terlibat dalam perkembangan gigi, morfogenesis,
sitodifferensiasi dan pola gigi telah dikaitkan dengan perkembangan ameloblastoma karena beberapa di
antaranya telah diubah secara signifikan dalam jaringan ameloblastik. Sebuah analisis dari 34 gen yang
berbeda menunjukkan 11 gen yang diekspresikan berlebihan dan 23 gen yang diekspresikan relatif
terhadap normal (Heikinheimo et al., 2002). Beberapa gen yang diekspresikan berlebih termasuk c-fos
proto-onkogen (FOS), tumor necrosis factor receptor 1A (TNFRSF1A), kolagen tipe VIII alpha 1 (COL8A1),
cyclin dependent kinase inhibitor 1A (CDKN1A), matrix metalloproteinase 12 (macKage elastase)
(MMP12) dan matrix metalloproteinase 13 (collagenase 3) (MMP13). Gen yang sangat kurang
terekspresi termasuk sonic landak (SHH), faktor terkait reseptor TNF 3 (TRAF3), dihapus dalam
karsinoma kolorektal (DCC), Rho GTPase protein pengaktif 4 (ARHGAP4), cadherin 12 (CDH12), cadherin
13 (CDH13) ), faktor pertumbuhan turunan teratokarsinoma 1 (TDGF1), transformasi faktor
pertumbuhan beta 1 (TGFB1), patch (PTCH) dan protein morfogenetik tulang 2 (BMP2) (Heikinheimo et
al., 2002). Studi yang lebih baru juga mengidentifikasi over-ekspresi WNT5A (keluarga tipe situs integrasi
MMTV tanpa sayap, anggota 5A) dan WNT-1 yang menunjukkan bahwa mereka mungkin terkait dengan
pengembangan ameloblastoma (Sukarawan et al., 2010, Siar et al. , 2012b). Studi genetik awal ini
dilakukan dengan menggunakan microarray, tetapi baru-baru ini, beberapa gen kandidat telah diurutkan
untuk mengidentifikasi mutasi dan varian yang terkait dengan ameloblastoma (Heikinheimo et al.,
2002). Patogenesis molekuler ameloblastoma sekarang dikaitkan dengan disregulasi jalur protein kinase
teraktivasi mitogen (MAPK) berdasarkan penelitian menggunakan jaringan ameloblastoma, garis sel dan
tikus transgenik (Brown & Betz, 2015). BRAF, protein kinase serin / treonin yang mengaktifkan jalur
pensinyalan MAPK / ERK yang sangat terkait dengan melanoma juga terlibat dalam lebih dari 63%
ameloblastoma (Sweeney et al., 2014, Kurppa et al., 2014, Brown et al., 2014). Menariknya, lebih dari
90% mutasi BRAF melibatkan substitusi valin untuk glutamat pada codon 600 (V600E) (Brown et al.,
2015, Fregnani et al., 2016, Kurppa et al., 2014). Mutasi menyebabkan aktivasi konstitutif dari protein
BRAF hilir MEK / ERK yang akhirnya menghasilkan transformasi neoplastik (Niault & Baccarini, 2010).
Untuk lebih memperkuat hubungan pensinyalan MAPK dengan ameloblastoma, mutasi pada gen RAS
yang bertindak di hulu BRAF dan reseptor faktor pertumbuhan fibroblast 2 (FGFR2), aktivator ikatan
MAPK yang terikat pada membran, juga telah diidentifikasi dalam ameloblastoma (Brown et al., 2014,
Sweeney et al., 2014). Selain itu, mutasi pada gen pensinyalan non-MAPK terutama dihaluskan (SMO),
reseptor protein-G ditambah dan komponen efektor pensinyalan dari jalur sinyal sonik landak (SHH) juga
telah dijelaskan dalam ameloblastoma (Mishra et al., 2015). Secara bersama-sama, data molekuler yang
lebih baru ini sangat menunjukkan adanya kelainan genetik unik yang akhirnya mengarah pada
pengembangan ameloblastoma (Brown & Betz, 2015, Brown et al., 2015, Sweeney et al., 2014).

Kemajuan dalam Histopatogenesis Ameloblastoma

Ketika pemahaman kita tentang tumor odontogenik termasuk ameloblastoma meningkat, klasifikasi
ameloblastoma akan terus berkembang (Wright et al., 2014). Menurut laporan Organisasi Kesehatan
Dunia (WHO) tentang tumor odontogenik, ameloblastoma diklasifikasikan menjadi tipe jinak dan ganas
berdasarkan perilaku biologinya (Sciubba et al., 2005). Berdasarkan laporan ini, masing-masing jenis
dibagi lagi menjadi 4 subtipe berdasarkan lokasi anatomi dan histopatologi. Dalam urutan frekuensi,
ameloblastoma jinak meliputi 1) ameloblastoma padat / multikistik, 2) ameloblastoma unisistik, 3)
ameloblastoma perifer (atau ekstraose), dan 4) ameloblastoma desmoplastik. Demikian pula,
ameloblastoma ganas berdasarkan urutan frekuensi meliputi 1) metastasizing ameloblastoma, 2)
karsinoma ameloblastik primer, 3) karsinoma ameloblastik sekunder intraosseous sekunder, dan 4)
karsinoma ameloblastik sekunder sekunder (Tabel 1) (Reichart et al., 1995, Sciubba et al., 1995) ., 2005).
Sementara klasifikasi WHO memberikan panduan yang baik untuk manajemen, itu tidak memiliki
terminologi yang tepat yang membatasi aplikasi diagnostik dan penerimaan internasional (Wright et al.,
2014). Klasifikasi jenis / subtipe yang lebih kontemporer, adalah fungsi dari desmoplasia. Jadi,
ameloblastoma desmoplastik harus secara sederhana dicatat karena presentasi radiografik dan klinis
yang khas dan dianggap sebagai tipe histologis seperti ameloblastoma plexiform daripada dianggap
sebagai entitas yang terpisah (Wright et al., 2014). Rekomendasi yang diusulkan juga menyatakan bahwa
ameloblastoma unicystic terdiri dari varian histopatologis luminal dan mural. Ameloblastoma unicystic
luminal muncul sebagai lesi kistik yang dilapisi oleh epitel ameloblastomatosa yang dapat menjulur ke
dalam lumen dalam proliferasi pleksiformis (disebut subtipe intraluminal) sementara mural
ameloblastoma unisistik hadir dengan sel epitel ameloblastomatous di dalam dinding kista.
Rekomendasi menyarankan bahwa invasi mural harus dilihat sebagai ameloblastoma konvensional
karena tingkat kekambuhan yang relatif lebih tinggi bila dibandingkan dengan jenis luminal (Wright et
al., 2014).

Ameloblastoma yang paling umum adalah tipe solid / multicystic / konvensional, membentuk sekitar
91% dari semua kasus ameloblastoma. Pertumbuhannya lambat dan berjalan dengan baik. Secara
histologis, ameloblastoma padat / multikistik / konvensional menampilkan dua pola histologis yang
berbeda: tipe folikel dan pleksiform. Tipe folikuler memperlihatkan sel epitel odontogenik yang
berkembang biak yang tersusun di pulau-pulau sedangkan tipe pleksiformis menampilkan sel epitel yang
tersusun dalam untaian anastomosis kontinyu (Gambar 2). Tidak jarang ameloblastoma menampilkan
kedua pola histologis. Selain dua jenis histologis ini, kistik, granular, akantomatosa, sel gelendong, sel
basal, sel jernih dan subtipe mikroskopis lainnya telah dilaporkan (Tabel 1).

Ameloblastoma unisistik adalah ameloblastoma paling umum kedua dan menyumbang sekitar 5-15%
dari semua kasus (Dhanuthai et al., 2012). Hal ini paling sering terlihat pada pasien yang lebih muda
dengan usia rata-rata 26,1 tahun, dan lokasi utamanya adalah mandibula posterior di mana sering
muncul sebagai pembengkakan tanpa gejala (Bansal et al., 2015). Mayoritas ameloblastoma unicystic
menyerupai kista dentigerous karena hubungannya dengan gigi yang tidak erupsi. Klasifikasi WHO
(Sciubba et al., 2005) dan rekomendasi yang lebih baru (Wright et al., 2014) mempertimbangkan dua
varian histopatologis utama dari ameloblastoma unicystic, luminal dan mural (Gambar 3). Varian luminal
menampilkan pola kistik yang dilapisi oleh epitel ameloblastomatosa yang menjorok ke dalam lumen
sebagai proliferasi pleksiformis yang terlihat seperti subtipe intraluminal. Varian mural menampilkan
susunan sel epitel ameloblastomatosa baik folikel atau plexiform dalam dinding kistik. Tidak jarang
kedua varian diamati pada lesi ameloblastoma yang sama (Gambar 3).

Ameloblastoma unisistik adalah ameloblastoma paling umum kedua dan menyumbang sekitar 5-15%
dari semua kasus (Dhanuthai et al., 2012). Hal ini paling sering terlihat pada pasien yang lebih muda
dengan usia rata-rata 26,1 tahun, dan lokasi utamanya adalah mandibula posterior di mana sering
muncul sebagai pembengkakan tanpa gejala (Bansal et al., 2015). Mayoritas ameloblastoma unicystic
menyerupai kista dentigerous karena hubungannya dengan gigi yang tidak erupsi. Klasifikasi WHO
(Sciubba et al., 2005) dan rekomendasi yang lebih baru (Wright et al., 2014) mempertimbangkan dua
varian histopatologis utama dari ameloblastoma unicystic, luminal dan mural (Gambar 3). Varian luminal
menampilkan pola kistik yang dilapisi oleh epitel ameloblastomatosa yang menjorok ke dalam lumen
sebagai proliferasi pleksiformis yang terlihat seperti subtipe intraluminal. Varian mural menampilkan
susunan sel epitel ameloblastomatosa baik folikel atau plexiform dalam dinding kistik. Tidak jarang
kedua varian diamati pada lesi ameloblastoma yang sama (Gambar 3).

Ameloblastoma perifer adalah varian paling umum dari ameloblastoma, terhitung hanya 1% dari kasus
ameloblastoma (Siar et al., 2012a, Odukoya & Effiom, 2008). Yang paling terpengaruh adalah pasien
setengah baya dengan usia rata-rata 52 tahun. Lesi ini lebih sering terjadi pada rahang bawah daripada
rahang atas dan ditemukan pada gingiva posterior atau alveolar sulcus. Secara histologis,
ameloblastoma perifer terdiri dari pulau-pulau epitel ameloblastik dengan pola histologis yang sama
dengan ameloblastoma padat / multikistik / konvensional (Gambar 4A).

Ameloblastoma desmoplastik hadir sebagai pembengkakan tanpa rasa sakit yang tumbuh lambat tetapi
secara radiologis, ini menunjukkan pola radiolusen / radiopak campuran dan batas yang tidak teratur.
Gambaran histologis displasia stroma luas adalah patognomonik (Gambar 4B). Ini terdiri dari pulau-
pulau epitel odontogenik dengan bentuk dan ukuran bervariasi berkembang biak dalam jaringan ikat
yang sangat kolagen. Serat kolagen yang tebal cenderung menekan pulau epitel odontogenik dari
pinggiran, sehingga menimbulkan bentuk dan ukuran yang aneh. Tidak jarang ameloblastoma
desmoplastik mengandung formasi tulang metaplastik.

Ameloblastoma metastasis atau maligna adalah ameloblastoma yang sebelumnya tidak berbahaya yang
telah bermetastasis ke tempat yang jauh biasanya paru-paru. Ini didiagnosis berdasarkan fitur klinis dan
rasionalisasi bahwa lesi primer dan metastasis menunjukkan fitur histologis yang sama dari
ameloblastoma padat / multikistik / konvensional. Karsinoma ameloblastik dapat berkembang menjadi
de novo: ini adalah tipe utama. Atau, dapat berkembang sekunder dari ameloblastoma yang awalnya
jinak yang kehilangan diferensiasi menjadi karsinoma. Karsinoma ameloblastik tumbuh lebih cepat dan
agresif; dan bisa muncul sebagai pembengkakan yang menyakitkan yang melubangi tulang kortikal.
Secara histologis, karsinoma ameloblastik menggabungkan keseluruhan pola histologis ameloblastoma
dengan atypia sitologis yang terdiri dari aktivitas mitosis abnormal, inti dan seluler hiperkromatisme,
dan nekrosis fokal (Sciubba et al., 2005) (Gambar 5).

Ameloblastoma hadir secara klinis sebagai tumor yang tumbuh relatif lambat tanpa rasa sakit. Karena
karakteristik pertumbuhannya yang agresif secara lokal, ameloblastoma dapat dengan cepat menjadi
tumor masif dan ekspansil yang menyebabkan mobilitas gigi, perpindahan gigi, dan penampilan wajah
yang aneh jika pasien menunda perawatan (Gambar 1 dan 6). Aktivasi konstitutif dari BRAFV600E terkait
dengan pengembangan ameloblastoma juga telah dikaitkan dengan perkembangannya (Kurppa et al.,
2014). Mutasi ini berkorelasi dengan beberapa fitur klinis-patologis ameloblastoma seperti lokasi di
rahang, usia pasien saat diagnosis, histologi dan kemungkinan prognosis. Sebagai contoh, mutasi BRAF
telah terbukti lebih banyak terjadi pada mandibula dan pada pasien yang lebih muda (Brown & Betz,
2015) sedangkan ameloblastoma tipe liar BRAF lebih banyak terjadi di rahang atas dan menunjukkan
kelangsungan hidup bebas rekurensi yang lebih pendek (Brown et al., 2014 ).

Remodeling tulang normal diatur oleh interaksi aktivator reseptor faktor nuklir kappa B (RANK) pada
prekursor osteoklas dengan ligand terikat membran osteoblas (RANKL). Osteoblas juga mengeluarkan
osteoprotegerin (OPG), suatu reseptor larut yang berinteraksi dengan RANKL untuk mengendalikan
interaksi RANK-RANKL (Stefanik et al., 2008). Karena RANK, RANKL dan OPG diekspresikan dalam varian
ameloblastoma yang berbeda, pensinyalan RANKRANKL yang tidak teratur dan kadar OPG yang berubah
telah dikaitkan dengan kehilangan tulang lesional pada ameloblastoma (de Matos et al., 2013). Sistem
apoptosis yang dimediasi caspase juga diatur secara berbeda dalam berbagai varian ameloblastoma
yang menyebabkan kelangsungan hidup yang menyimpang dari jaringan ameloblastik. Imunoreaktivitas
pAKT dan PI3K yang kuat dalam beberapa varian ameloblastoma, terutama pola histologis plexiform,
menunjukkan bahwa jalur AKT / PI3K dapat mempromosikan proliferasi sel ameloblastik (Jhamb &
Kramer, 2014).

Matriks metalloproteinases (MMPs) mampu mendegradasi matriks ekstraseluler, dan ameloblastoma

mengekspresikan level tinggi MMPs-1, 2 dan 9 (Ribeiro et al., 2009). Agresivitas lokal dari
ameloblastomas berkorelasi dengan aktivitas MMP-2 yang dapat menurunkan tipe Kolagen IV berlimpah
di membran basement. Karena level MMP-2 diatur oleh tindakan pengaktifan dan penghambatan MMP-
14 dan penghambat jaringan matriks mettaloproteinases-2 (TIMP-2), mengubah level kompleks MMP-14
/ MMP-2 / TIMP-2 khususnya di ameloblastoma multicystic dan berulang telah dikaitkan dengan sifat
pertumbuhan invasif ameloblastoma (Zhang et al., 2010, Florescu et al., 2012). Juga, karena MMPs- 2, 9,
13 berinteraksi dengan jalur pensinyalan WNT, invasi lokal ameloblastoma semakin ditingkatkan oleh
sinyal proliferatif yang dimediasi oleh WNT (Yamagata et al., 2012). Dalam sia-sia yang sama,
podoplanin, suatu transmembran glikoprotein tipe musin, telah terbukti jauh lebih kuat diekspresikan
dalam sel-sel kolumnar yang berlokasi di perifer daripada sel-sel ameloblastoma seperti retikulum stellat
seperti ameloblastoma. Oleh karena itu, pola ekspresi diferensial podoplanin mungkin berkontribusi
pada migrasi, agregasi, dan rekurensi sel ameloblastoma (Siar et al., 2015).

Jalur molekuler lainnya yang telah dikaitkan dengan patogenesis, invasifitas dan rekurensi
ameloblastoma termasuk tetapi tidak terbatas pada p53-MDM2 (Kitkumthorn et al., 2010) dan jalur
pensinyalan Notch (Siar et al., 2010) serta penanda molekuler seperti penanda sebagai syndecan-1
(CD138) (Safadi et al., 2016, Al-Otaibi et al., 2013), dan CD10 (Abdel-Aziz & amin, 2012). Beberapa di
antaranya juga telah dianggap sebagai penanda ameloblastoma diagnostik atau prognostik (Jhamb &
Kramer, 2014).

Pendekatan Manajemen saat ini di Ameloblastoma

Pencitraan Diagnostik. Hasil dari evaluasi klinis menyeluruh dikombinasikan dengan modalitas
pencitraan yang berbeda dan histopatologi sangat penting untuk manajemen sukses ameloblastoma
terlepas dari subtipe histologis. Bergantung pada seberapa awal pasien datang untuk evaluasi,
penampilan klinis ameloblastoma dapat berkisar dari pembengkakan intraoral yang tidak diketahui
pasien hingga pembengkakan wajah orofacial yang aneh. Karena keterlambatan akses ke perawatan
kesehatan di beberapa negara berkembang di Afrika dan Asia, pasien sering mengalami lesi
ameloblastoma yang sangat besar (Gambar 1 dan 6). Modalitas pencitraan yang berbeda mungkin harus
dikombinasikan untuk evaluasi, diagnosis dan perencanaan perawatan ameloblastoma. Ini termasuk
radiografi film biasa, cone-beam computed tomography (CT), CT konvensional, magnetic resonance
imaging (MRI), dan pencitraan fungsional yang menggabungkan positron emission tomography (PET)
dengan CT konvensional (PET / CT) (Fujita et al., 2013). Penggunaan radiografi film biasa adalah titik awal
yang baik. Sementara itu menunjukkan sampai batas tertentu pola multilocular ameloblastoma, itu tidak
dapat menunjukkan ekspansi struktural tiga dimensi dari ameloblastoma. CT konvensional dengan atau
tanpa kontras adalah standar emas untuk evaluasi ameloblastoma primer dan berulang. Ini secara
akurat mendefinisikan kepadatan radio serta rincian multilocular dan marginal dari ameloblastoma,
yang sangat penting untuk perencanaan perawatan (Gambar 7). Penggunaan MRI memberikan rincian
berharga dari sumsum tulang dan komponen jaringan lunak di dalam dan di luar batas lesi
ameloblastoma. Ini sangat berguna dalam menggambarkan perluasan ameloblastoma maksila dalam
sinus maksilaris, orbit dan tengkorak (Fujita et al., 2013). Pencitraan fungsional menggabungkan PET / CT
sangat berguna untuk mendiagnosis ameloblastoma ganas serta infiltrasi jaringan lunak yang luas dan
metastasis jauh. Karena studi pencitraan tidak memberikan diagnosis pasti dari ameloblastoma, sangat
penting untuk melakukan biopsi lesi untuk analisis histopatologis dan subtipe.

Pendekatan bedah: Ameloblastoma primer dan berulang diobati dengan pendekatan bedah atau non-
bedah. Pendekatan bedah dapat berupa operasi konservatif (tipe I) atau radikal (tipe II) (Gambar 6).
Perawatan bedah konservatif bisa dalam bentuk enukleasi dan kauterisasi, kuretase, krioterapi atau
marsupialisasi. Pembedahan konservatif menjaga jaringan normal pasien, meminimalkan disfigurasi
wajah dan mendukung kualitas hidup pasca operasi yang memadai; tetapi cenderung kambuh lebih
tinggi terutama jika ameloblastoma adalah subtipe agresif (Dandriyal et al., 2011). Perawatan bedah
radikal biasanya merupakan pengobatan pilihan untuk subtipe agresif biologis dari ameloblastoma
primer dan berulang. Ini melibatkan reseksi tumor en bloc dengan margin tulang lebar diikuti dengan
rekonstruksi tulang segera atau tertunda dari cacat bedah dengan cangkok jaringan dan rehabilitasi
prostetik. (Shen et al., 2015). Hubungan timbal balik antara sifat-sifat klinis dan histologis dari
ameloblastoma menentukan agresivitasnya yang pada gilirannya menentukan pendekatan dan
pengulangan pengobatan. Namun, perawatan juga dipengaruhi oleh kondisi fisik dan medis pasien,
keinginan pasien mengenai potensi kelainan bentuk wajah, kepatuhan, dan efek psikologis pada kualitas
hidup pasca operasi. Dampak operasi pada pertumbuhan dan perkembangan wajah pada pasien anak-
anak juga harus dipertimbangkan selama perencanaan perawatan. Perawatan bedah pada pasien
ameloblastoma anak masih kontroversial. Pendukung operasi konservatif lebih menyukai
mempertahankan kualitas hidup pasca perawatan yang lebih baik daripada rekurensi untuk pasien
ameloblastoma pediatrik (Huang et al., 2007). Namun yang lain mendukung pembedahan radikal untuk
kasus dengan beberapa kekambuhan, pada pasien anak yang kurang patuh dan di lingkungan di mana
prosedur tindak lanjut terbatas (Odukoya & Effiom, 2008, Bassey et al., 2014). Namun, jika kekambuhan
adalah pertimbangan utama, ahli bedah dianjurkan untuk memilih operasi radikal agresif terlepas dari
usia pasien kecuali pada pasien dengan kesehatan yang buruk karena kondisi medis lainnya yang
menggarisbawahi. Eksisi bedah konservatif dengan ostektomi perifer adalah pendekatan pengobatan
yang biasa dilakukan untuk ameloblastoma perifer primer atau berulang karena muncul sebagai lesi
jaringan lunak perifer. Menariknya, tingkat kekambuhan ameloblastoma perifer setelah operasi
konservatif sangat rendah (Hertog et al., 2011).

pendekatan non-bedah: Berbagai bentuk terapi radiasi telah berhasil digunakan untuk manajemen
ameloblastoma non-bedah terutama pada pasien yang secara medis tidak stabil untuk operasi (Kennedy
et al., 2016). Ini termasuk tomoterapi heliks, terapi radiasi pemandu gambar, terapi radiasi modulasi
intensitas dan terapi sinar proton. Beberapa modalitas pengobatan ini telah dikombinasikan dengan
pembedahan dan / atau kemoterapi. Penggunaan terapi radioterapi ajuvan dengan atau tanpa
kemoterapi untuk margin positif ameloblastoma berulang dan tidak dapat direseksi telah menghasilkan
hasil yang beragam. Namun, penggunaannya masih sangat dianjurkan untuk mengobati karsinoma
ameloblastik dan ameloblastoma berulang setelah beberapa kambuh pasca-bedah (Huang et al. ., 2014).
Selama perencanaan perawatan, sangat penting untuk menyeimbangkan kemanjuran radioterapi
dengan risiko mengembangkan transformasi ganas yang mengancam jiwa di masa depan.

Kemanjuran kemoterapi dalam pengelolaan ameloblastoma primer dan berulang masih sedang
dieksplorasi karena kemoterapi dapat meningkatkan hasil klinis pada pasien non-bedah. Beberapa
rejimen obat dapat digunakan dalam kombinasi dengan reseksi bedah dan / atau radioterapi. Ini
termasuk kombinasi vinblastin + cisplatin + bleomycin; adriamycin + cisplatin + cyclophosphamide;
doxorubicin + cisplatin; dan gemcitabine + carboplatin (Van Dam et al., 2010, Amzerin et al., 2011).
Namun, masih ada kebutuhan untuk lebih banyak studi klinis acak terkontrol multi-pusat untuk
memvalidasi penggunaan radiasi dan kemoterapi sebagai pilihan pengobatan untuk ameloblastoma.
Menariknya, kehilangan tulang pada ameloblastoma yang terkait dengan interaksi RANK / RANKL / OPG
yang tidak teratur (de Matos et al., 2013) telah mengarah pada saran bahwa antiresorptives seperti
denosumab mungkin efektif dalam mengendalikan agresivitas lokal ameloblastoma. (Jhamb & Kramer,
2014). Sayangnya, efek samping utama dari antiresorptives adalah osteonekrosis rahang (Akintoye &
Hersh, 2016, Omolehinwa & Akintoye, 2016), sehingga manfaat klinis potensial harus diseimbangkan
dengan efek samping yang ada untuk membenarkan penggunaannya dalam terapi ameloblastoma.

Terapi terarah yang ditargetkan: Kemajuan terbaru dalam jalur pensinyalan molekuler yang terkait
dengan patogenesis ameloblastoma telah mengarah pada pengembangan terapi yang ditargetkan untuk
pengelolaan ameloblastoma (Sauk et al., 2010). Beberapa obat spesifik MAPK secara selektif
menghambat fungsi BRAF dan MEK yang bermutasi untuk menghentikan proliferasi dan diferensiasi sel-
sel ameloblastik yang tidak teratur. Ini termasuk vemurafenib dan dabrafenib, yang menghambat gen
BRAF bermutasi; trametinib merupakan inhibitor gen MEK bermutasi serta ponatinib dan regoratinib,
yang menghambat gen FGFR2 bermutasi. Sayangnya, mekanisme resistensi seperti aktivasi kompensasi
jalur kinase MAPK oleh reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) telah dikaitkan dengan
pengobatan vemurafenib untuk ameloblastoma (Kurppa et al., 2014, Heikinheimo et al., 2015). Hal ini
menyebabkan saran bahwa inhibitor MEK bermutasi mungkin lebih diinginkan daripada inhibitor BRAF
mutan untuk mengobati ameloblastoma (Heikinheimo et al., 2015).

sama halnya, terapi bertarget telah dikembangkan untuk mengontrol efek mutasi SMO terkait dengan
patogenesis ameloblastoma (Mishra et al., 2015). Ini termasuk vismodegib dan itraconazole, yang
sayangnya kurang berhasil mengendalikan ameloblastoma terkait dengan mutasi SMO W535L dan L412F
karena mekanisme resistensi yang menghambat pengikatan obat yang ditargetkan untuk SMO (Sweeney
et al., 2014). Sebaliknya, arsenik trioksida (ATO) dan KAAD-siklopamin, diketahui sangat efektif melawan
mutasi yang sama ini dan mungkin berguna dalam pengobatan ameloblastoma yang terkait dengan jalur
pensinyalan SHH (Sweeney et al., 2014). Karena ekspresi SHH tinggi dalam ameloblastoma, beberapa
obat yang sudah dikembangkan untuk memusuhi pensinyalan SHH menawarkan opsi terapi lain yang
ditargetkan tanpa bedah untuk pasien ameloblastoma (Mishra et al., 2015). Di antaranya, siklopamin
adalah yang paling banyak digunakan tetapi kelemahan utamanya adalah penghambatan proliferasi dan
diferensiasi osteoblastik yang penting untuk penyembuhan tulang (Schaefer et al., 2013, Stanton &
Peng, 2010).

Kambuhnya Ameloblastoma

Rekurensi ameloblastoma pasca perawatan yang relatif tinggi merupakan tantangan utama (Gambar 6).
Ini dapat dikaitkan dengan invasif lokal, varian histologis yang berbeda dengan komponen jaringan yang
khas, pendekatan perawatan dan seberapa dini pasien datang untuk perawatan (Zhang et al., 2010,
Ribeiro et al., 2009). Potensi penyemaian tumor di lokasi bedah juga dikaitkan dengan tingginya
kekambuhan ameloblastoma. Ameloblastoma padat / multikistik / konvensional dikaitkan dengan
tingkat kekambuhan tertinggi (Antonoglou & Sandor, 2015) terutama jika dirawat dengan pembedahan
konservatif. Demikian pula, kecenderungan untuk mengobati ameloblastoma unicystic luminal dengan
pendekatan konservatif juga mengarah pada kekambuhan, tetapi kekambuhan jauh lebih rendah untuk
unicystic daripada ameloblastoma multikistik padat dan ameloblastoma ganas (amogobou & sandor,
2015). Menariknya, mutasi gen SMO tampaknya dikaitkan dengan kekambuhan ameloblastoma yang
lebih tinggi daripada mutasi genetik lainnya yang diidentifikasi dalam ameloblastoma (Sweeney et al.,
2014). Ini telah mengarah pada pernyataan bahwa BRAF dan mutasi genetik non-SMO lainnya mungkin
memberikan prognosis yang lebih baik (Brown et al., 2014). Pendekatan bedah konservatif untuk
mengobati karsinoma ameloblastik juga menyebabkan kekambuhan yang tinggi, sehingga operasi radikal
sebagian besar dianjurkan untuk pengobatan karsinoma ameloblastik terlepas dari fitur histologisnya.
Pendekatan pengobatan yang direkomendasikan untuk ameloblastoma berulang adalah operasi radikal
yang memberikan kelangsungan hidup bebas penyakit dan tidak adanya kekambuhan sekunder selama
setidaknya 10 tahun (Hertog et al., 2011). Ada hasil yang menjanjikan bahwa tingkat ekspresi sel punca
kanker yang lebih tinggi seperti yang ditunjukkan oleh CD44 pada ameloblastoma dapat dikaitkan
dengan kekambuhan tumor, tetapi sensitivitas dan spesifisitas CD44 sebagai tes untuk kekambuhan
ameloblastoma belum sepenuhnya diklarifikasi. (Sathi et al., 2012).

Secara bersama-sama, manajemen sukses ameloblastoma primer dan berulang melibatkan

penyeimbangan operasi radikal yang memiliki margin yang cukup lebar untuk mencegah kekambuhan
dengan pilihan terapi yang kurang merusak jaringan lainnya (Kennedy et al., 2016). Tujuannya adalah
untuk meminimalkan morbiditas, meningkatkan kesintasan dan kualitas hidup pasien. Tindak lanjut
klinis dan radiografi periodik yang memadai untuk setidaknya sepuluh tahun sangat penting. Ada
optimisme bahwa penelitian yang sedang berlangsung pada akhirnya akan mengarah pada terapi baru
yang menargetkan jalur pensinyalan MAPK dan non-MAPK.