INTERVAL ANTARA KEHAMILAN DAN RESIKO PREEKLAMPSIA

Rolv SkjÆrven, Ph. D., Allen J. Wilcox, M. D., Ph. D., dan Rolv T. Lie, Ph. D.

Abstrak

Latar belakang. Resiko terjadinya preeklampsia secara garis besar adalah lebih
rendah pada kehamilan kedua dibandingkan pada kehamilan pertama, namun tidak lebih
rendah apabila ibu memiliki pasangan lain untuk kehamilan kedua. Terdapat sebuah
penjelasan mengatakan bahwa resiko akan berkurang dengan pengulangan paparan
maternal dan adaptasi terhadap antigen spesifik yang terdapat pada pasangan yang sama.
Namun bagaimanapun juga, perbedaan dalam resiko tersebut mungkin dapat dijelaskan
pada interval antar kelahiran. Semakin panjang interval antar kelahiran mungkin
berhubungan dengan perubahan pasangan dan peningkatan resiko terjadinya
preeklampsia.
Metode. Menggunakan data dari Registrasi Medis Kelahiran di Norwegia, kami
melakukan sebuah penelitian pada populasi berdasar data registrasi yang termasuk di
dalamnya adalah kelahiran yang terjadi antara tahun 1967 hingga 1998. Kami meneliti
551.478 wanita yang mana telah melakukan dua atau lebih persalinan tunggal dan
209.423 wanita yang mana memiliki tiga atau lebih persalinan tunggal.
Hasil. Preeklampsia terjadi dalam 3,9% dari kehamilan pertama, 1,7% dari
kehamilan kedua, dan 1,8% dari kehamilan ketiga ketika wanita tersebut memiliki
pasangan yang sama. Resiko terjadinya preeklampsia dalam kehamilan kedua atau ketiga
secara langsung berhubungan dengan waktu yang diperlukan sejak persalinan pertama,
dan ketika interval kelahiran adalah 10 tahun atau lebih, resiko tersebut diperkirakan
sama dengan yang terjadi pada wanita nulipara. Setelah dilakukan penyesuaian pada ada
atau tidaknya perubahan pasangan, umur ibu, dan tahun persalinan, odds ratio untuk
preeklampsia untuk setiap pertambahan satu tahun interval antar kelahiran adalah 112
(confidence interval 95%, 1,11 hingga 1,13). Dalam analisis yang belum disesuaikan,
kehamilan yang dilakukan dengan pasangan baru berhubungan dengan peningkatan
resiko preeklampsia, namun setelah dilakukan penyesuaian pada interval antar kelahiran,
resiko terjadinya preeklampsia menjadi berkurang (odds ratio untuk preeklampsia dengan
adanya perubahan pasangan adalah 0,73; confidence interval 0,66 hingga 0,81).
Kesimpulan. Efek proteksi dari kehamilan sebelumnya terhadap terjadinya
preeklampsia hanya bersifat sementara saja (transient). Setelah dilakukan penyesuaian
terhadap interval antar kelahiran, perubahan pasangan tidak berhubungan dengan
peningkatan resiko preeklampsia. (N Engl J Med 2002;346:33-8)

Preeklampsia adalah sebuah komplikasi kehamilan yang bersifat sementara

namun potensial menjadi berbahaya, yang terjadi pada 3 hingga 5 persen wanita hamil.1,2
Walaupun penyebab preeklampsia masih belum pasti,3 fitur epidemiologi dari kondisi
tersebut telah membawa kita pada spekulasi tentang penyebab imunologi. Resiko
preeklampsia dua kali lebih banyak pada kehamilan pertama dibanding kehamilan kedua
atau selanjutnya.4-6 Penelitian yang dilakukan baru-baru ini telah memperkirakan bahwa
resiko tersebut akan berkurang pada kehamilan kedua hanya apabila pasangan dari ibu
adalah sama.1,7 Terdapat hipotesis yang mengatakan bahwa resiko preeklampsia akan
berkurang dengan paparan maternal berulang dan adaptasi terhadap antigen asing dari
pasangannya.3,8,9 Berdasarkan hipotesis ini, pasangan baru akan membawa antigen baru,
yang akan menghasilkan resiko preeklampsia yang sama dengan resiko preeklampsia
yang terdapat pada kehamilan pertama. Namun bagaimanapun, terdapat kemungkinan
bahwa peningkatan resiko preeklampsia yang berhubungan dengan perubahan pasangan
berhubungan dengan interval yang lebih panjang dengan persalinan sebelumnya, yang
akan meningkatkan resiko preeklampsia.5,10 Kami menggunakan data registrasi yang
besar di Norwegia untuk mengevaluasi efek pada resiko dari preeklampsia baik pada
interval antar kelahiran dan perubahan pasangan.
 METODE

Data Persalinan

Kami menggunakan data dari Registrasi Medis Kelahiran Norwegia, yang terdiri
dari catatan yang lebih dari 1,8 juta kelahiran antara 1967 hingga 1998. Kelahiran mati
(stillbirth) yang terjadi pada umur kehamilan 16 minggu atau lebih juga dilaporkan pada
registrasi. Registrasi terdiri dari nomor identifikasi personal yang khas untuk semua ibu,
kelahiran hidup, dan hampir semua ayah.
Semua bayi yang lahir dari ibu dihubungkan dengan rata-rata nomor identifikasi
nasional dari ibu tersebut. Kami mengidentifikasi terdapat 551.478 set (7,6%) persalinan
pertama dan kedua yang terjadi pada periode ini. Dari kesemuanya, 509.548 dari
pasangan (92,4%) memiliki ayah yang sama, dan 31.683 (5,7%) memilki ayah yang
berbeda, sedangkan sisanya 10.247 (1.9%), tidak dapat dijelaskan apakah memilki ayah
yang sama atau tidak. Selanjutnya setelah melakukan hal yang sama seperti diatas, kami
juga mengidentifikasi terdapat 209.423 set persalinan pertama, kedua, dan ketiga yang
terjadi pada periode ini. Dari keseluruhan 158.284 set (7,6%) memiliki ayah yang sama,
yang mana pada 24.252 set (11,6%), pasangan berubah antara persalinan pertama dan
kedua (4,6%) atau antara persalinan kedua dan ketiga (7,0%). Untuk sisanya 26.887 set
(12,8%), informasi tentang ayah hilang pada setidaknya sebuah kehamilan.

Penghitungan Interval antar Kelahiran

Interval antar kelahiran dihitung berdasarkan waktu (hari) antara dua tanggal
kelahiran yang berurutan. Kami menggunakan tanggal kelahiran (dibandingkan tanggal
perkiraan konsepsi) untuk menghitung interval antar kelahiran. Hal ini disebabkan
karena informasi tentang tanggal kelahiran 100% lengkap, dibandingkan dengan
informasi tentang umur kehamilan (yang mana penting untuk memperkirakan tanggal
perkiraan konsepsi) yang sering hilang atau tidak dapat dipercaya. Efek samping
menggunakan tanggal kelahiran dibandingkan dengan tanggal perkiraan konsepsi
diperkirakan lebih kecil untuk analisis yang difokuskan pada interval antar kelahiran.
Interval antar kelahiran dikategorikan berdasarkan tahun lengkapnya kelahiran (misal:
interval antar kelahiran dua tahun mengindikasikan sebuah periode pada setidaknya dua
tahun atau kurang dibandingkan tiga tahun).

Definisi dari Preeklampsia

Preeklampsia didefiniskan sebagai peningkatan tekanan darah minimal hinggal

140/90 mmHg setelah umur kehamilan 20 minggu, sebuah peningkatan tekanan darah
diastolik pada minimal 15 mmHg dari pengukuran terakhir sebelum umur kehamilan 20
minggu, atau peningkatan tekanan darah sistolik pada minimal 30 mmHg dari
pengukuran terakhir sebelum umur kehamilan 20 minggu, disertai dengan proteinuria
(ekskresi protein setidaknya 0,3 g setiap 24 jam).11 Diagnosis preeklampsia dalam
sebuah catatan medis secara rutin dimasukkan ke dalam formulir regsitrasi medis sebagai
sebuah diagnosis spesifik yang dilakukan oleh bidan atau dokter ahli kandungan. Dalam
beberapa kasus formulir regsitrasi berisi informasi tentang adanya hipertensi, proteinuria
atau edema selama kehamilan. Kami memasukkan kasus kehamilan yang disertai
preeklampsia (yang merupakan diagnosis spesifik) serta hipertensi dan proteinuria yang
berhubungan dengan kehamilan.5

Analisis Statistik

Kami menggunakan stratifikasi dan teknik regresi logistik untuk mengevaluasi

kemungkinan adanya faktor bias. Dalam analisis ini, kami membagi persalinan menjadi
tiga periode yang berdasarkan waktu (1967 hingga 1976, 1977 hingga 1986, dan 1987
hingga 1998) dan umur ibu menjadi 5 kategori (kurang dari 20 tahun, 20 hingga 24 tahun,
25 hingga 29 tahun, 30 hingga 34 tahun, dan 35 tahun keatas). Dalam menaksir interval
antar kelahiran, kami menggunakan umur ibu saat persalinan terakhir dan periode saat
terjadinya persalinan. Umur dan periode diperlakukan sebagai variabel kategori, dan
interval antar persalinan diperlakukan sebagai variabel linear yang dikategorikan ke
dalam 10 kelompok berdasarkan tahun lengkapnya kehamilan (apabila <1 tahun
dimasukkan ke dalam kategori 1 tahun, apabila >10 tahun dimasukkan ke dalam kategori
10 tahun). Untuk interval antar kelahiran, yang merupakan variabel utama, kami
menggunakan peningkatan resiko setiap pertambahan tahun antar persalinan sebagai
perkiraan odds ratio. Data yang kami analisa kami khususkan hanya pada wanita tanpa
riwayat preeklampsia pada kehamilan sebelumnya dan pada wanita hamil yang memiliki
pasangan yang sama untuk semua kehamilannya. Kami hanya mempertimbangkan
kehamilan yang memiliki catatan kelahiran, yang juga termasuk didalamnya kelahiran
mati yang terjadi setelah umur kehamilan 16 minggu.

HASIL

Resiko Preeklampsia Berdasarkan Paritas

Preeklampsia terjadi pada 3,9% dari kehamilan pertama. Ketika kehamilan

selanjutnya terjadi dengan pasangan yang sama, preeklampsi terjadi pada 1,7%
kehamilan kedua, dan 1,8% kehamilan ketiga (Tabel 1). Ketika wanita dengan
preeklampsia pada kehamilan pertama dieksklusikan, preeklampsia terjadi hanya pada
1,3% dari kehamilan kedua dan ketiga (Tabel 1).
Tabel I
Resiko terjadinya preeklamsia pada kehamilan pertama, kedua,
dan ketiga pada pasangan yang sama
Efek dari Interval antar Persalinan

Diantara wanita yang tidak memiliki riwayat preeklampsia, median interval antar
kelahiran adalah 2,9 tahun antara persalinan pertama dan kedua dan 3,6 tahun antara
persalinan kedua dan ketiga. Resiko preeklampsia pada kehamilan kedua ditemukan
meningkat secara stabil sesuai dengan pertambahan waktu yang dimulai sejak kehamilan
pertama. Perkiraan odds ratio untuk preeklampsia adalah 1,16 setiap pertambahan waktu
satu tahun (confidence interval 95%, 1,15 hingga 1,18). Dengan peningkatan waktu 10
tahun setelah kehamilan pertama, resiko preeklampsia meningkat lebih dari tiga kali lipat,
mendekati tingkat resiko yang ditemukan pada wanita nulipara. Peningkatan interval
antara persalinan kedua dan ketiga berhubungan secara langsung dengan peningkatan
resiko preeklampsia

Gambar I

Resiko preeklampsia diketahui meningkat dengan pertambahan usia ibu,12 dan

hubungan ini kemungkinan besar memilki kontribusi pada peningkatan resiko
preeklampsia pada peningkatan interval antar kelahiran. Tidak kurang daripada itu,
peningkatan interval antar kelahiran tetap ada walaupun setelah kami melakukan kontrol
untuk umur ibu (dalam kategori lima tahun) (odds ratio, 1,13 setiap tahun; confidence
interval 95%, 1,12 hingga 1,14). Hasil yang sama juga didapatkan setelah dilakukan
analisis pada umur ibu yang telah disesuaikan dengan menggunakan kategori satu tahun.
 Terdapat peningkatan sedang resiko preeklampsia pada lima belas tahun pertama
registrasi kelahiran (1967 hingga 1982), dan resiko tetap stabil setelahnya. Setelah kami
melakukan penyesuaian untuk tahun persalinan, hasil yang didapatkan tidak berubah
(data tidak diperlihatkan).
Akhirnya, kami mempertimbangkan kemungkinan adanya peningkatan resiko
preeklampsia dengan pertambahan interval antar kelahiran bisa dibiaskan dengan sebuah
hubungan antara preeklampsia dan subfertilitas. Bila wanita yang kurang fertil memiliki
resiko preeklampsia yang lebih tinggi, maka peningkatan resiko preeklampsia yang
disertai pertambahan interval antar kelahiran dapat dihubungkan dengan adanya wanita
kurang fertil yang berlebihan. Namun, kami tidak menemukan hubungan antara resiko
preeklampsia pada kehamilan pertama dan interval antara kehamilan pertama dan kedua
(odds ratio untuk preeklampsia pada kehamilan pertama, 1,01 setiap tahun; confidence
interval 95%, 0,99 hingga 1,01)

Efel dari Perubahan Pasangan

Hubungan antara pertambahan interval antar kelahiran dan peningkatan resiko

preeklampsia mungkin dapat dijelaskan dengan fakta bahwa perubahan pasangan lebih
banyak terjadi diantara wanita dengan interval antar kelahiran yang lebih lama. Dalam
kohort kami, sekitar 6% dari wanita melakukan perubahan pasangan antara kehamilan
pertama dan kedua. Waktu median untuk kehamilan kedua ketika pasangan tetap sama
adalah 2,9 tahun, berbanding dengan 5,9 tahun dengan perubahan pasangan (Tabel 2).
Secara seragam, waktu median dari kehamilan kedua ke kehamilan ketiga adalah 3,6
tahun ketika pasangan tetap sama, dan 7,5 tahun dengan perubahan pasangan. Diantara
wanita tanpa riwayat preeklampsia, komplikasi terjadi pada 1,3% kehamilan kedua
dimana pasangan tetap sama dan 1,5% dimana terjadi perubahan pasangan. Resiko
preeklampsia pada wanita yang melakukan perubahan pasangan dibandingkan dengan
wanita yang tidak melakukan perubahan pasangan adalah kecil namun secara statistik
signifikan (odds ratio 1,14; confidence interval 95%, 1,04 hingga 1,26) (Tabel 3). Resiko
terjadinya preeklampsia secara seragam juga meningkat untuk kehamilan ketiga apabila
memilki pasangan berbeda (odds ratio 1,42; confidence interval 95%, 1,25 hingga 1,62).
 Kami menaksir hubungan antara interval antar kelahiran dan resiko preeklampsia
pada kehamilan kedua, menstratifikasi wanita sesuai dengan apakah pasangan mereka
sama atau tidak pada kedua kehamilannya. Efek yang kuat dari interval antar kelahiran
tetap terlihat tanpa terpengaruh oleh ada atau tidaknya perubahan pasangan (Gambar 2).
Efek dari perubahan pasangan tereliminasi ketika interval antar kelahiran masuk ke
dalam hitungan. Secara fakta, setelah interval antar kelahiran dimasukkan ke dalam
perhitungan, resiko preeklampsia lebih rendah pada kehamilan dengan pasangan baru
dibandingkan dengan kehamilan dengan pasangan yang sama (Gambar 2).
Kami juga menggunakan analisis multivarian untuk menaksir efek simultan dari
interval antar kelahiran dan dengan atau tanpa perubahan pasangan dalam resiko
preeklampsia (Tabel 3). Setelah dilakukan penyesuaian untuk interval antar kelahiran,
perubahan pasangan tidak lagi berhubungan dengan peningkatan resiko preeklampsia,
namun hanya pada penurunan resiko komplikasinya. Hasil yang didapatkan secara
esensial tetap sama setelah dilakukan penyesuaian pada umur ibu dan periode terjadinya
persalinan (Tabel 3).
Termasuk di dalam analisis ini kelahiran mati yang terjadi pada umur kehamilan
mulai dari 16 minggu umur kehamilan. Seringnya kejadian preeklampsia dalam
kehamilan selanjutnya, kami menganalisa ulang data persalinan kedua dengan
mengeksklusikan kelahiran mati pada umur kehamilan kurang dari 21 minggu.
Hubungan dari interval antar kelahiran dan perubahan pasangan dengan resiko
preeklampsia tetap tidak berubah.

Tabel 2
Tabel 3

Gambar 3
 DISKUSI

Kami menemukan bahwa wanita multipara yang hamil 10 tahun atau lebih setelah
kehamilan pertama memilki resiko preeklampsia yang sama dengan wanita nulipara.
Preeklampsia dideskripsikan sebagai ”penyakit pada kehamilan pertama”3,13,14 dan sering
didefinisikan terjadi hanya diantara wanita nulipara. Walaupun data kami
mengkonfirmasi bahwa resiko preeklampsia menurun tajam setelah kehamilan pertama,
kami juga menemukan bahwa resiko meningkat pada kehamilan selanjutnya dalam
bertambahnya waktu. Peningkatan resiko preeklampsia yang bertambah dengan
peningkatan interval antar kelahiran ini diperkirakan bahwa pengaruh paritas yang lebih
besar hanya bersifat sementara.
Perubahan pasangan telah diberitakan meningkatkan resiko preeklampsia.1,7,13,15
Observasi ini mungkin telah dikacaukan oleh efek bias dari interval antar kelahiran.
Peningkatan resiko preeklampsia dengan adanya perubahan pasangan diartikan sebagai
dukungan terhadap hipotesis bahwa sebuah kegagalan sistem imunitas untuk beradaptasi
dengan antigen pasangan menyebabkan preeklampsia. Teori ini muncul pada tahun 1975
dalam sebuah laporan kasus dari preeklampsia pada kehamilan kedua pada wanita yang
berganti pasangan setelah melahirkan anak pertama.3,8,9,14,16-18 Data kami memperkirakan
bahwa setelah penyesuaian pada interval antar kelahiran, tidak ditemukan adanya
peningkatan resiko yang berhubungan dengan perubahan pasangan. Observasi terhadap
hubungan antara interval antar kelahiran dan resiko terjadinya preeklampsia mungkin
relevan dengan hasil penelitian lain tentang faktor resiko preeklampsia. Sebagai contoh,
keguguran berhubungan dengan penurunan resiko preeklampsia pada kehamilan
selanjutnya.4,12,19 Hasil ini mungkin dapat dijelaskan dengan fakta bahwa rata-rata
interval antar kehamilan lebih pendek setelah keguguran dibandingkan dengan kelahiran
hidup.20 Juga, inseminasi buatan dengan donor sperma dan penggunaan oosit donor telah
dilaporkan meningkatkan resiko preeklampsia.21,22 Wanita yang menerima perlakuan ini
kadang telah mencoba dalam waktu yang lama untuk menjadi hamil.
Walaupun pengaruh dari waktu sejak kehamilan sebelumnya tampak menjadi
sekuat seperti faktor resiko lain yang diketahui untuk preeklampsia, pengetahuan ini
sebaiknya tidak menjadi rekomendasi dalam menyarankan interval yang pendek antar
kehamilan. Efek samping dari kehamilan (persalinan preterm) adalah kebanyakan
disebabkan oleh interval yang pendek.23 Sebagai pencegahan terhadap efek samping ini,
batasan terendah interval antar kehamilan adalah pada 6 bulan antara persalinan dan
konsepsi selanjutnya pada negara maju, dan 18 bulan pada negara berkembang.24
Penelitian kami ini memiliki batasan. Kami tidak memilki data wanita yang
merokok, yang akan membuat bias dalam hubungan antara perubahan pasangan dan
resiko preeklampsia. Banyak wanita hamil di Norwegia merokok,25,26 dan merokok akan
lebih sering terjadi pada wanita yang perkawinannya berakhir dengan perceraian.27
Sehingga, merokok akan lebih sering terjadi pada wanita yang kehamilan selanjutnya
bersama dengan pasangan baru. Sejak merokok berhubungan dengan menurunnya resiko
preeklampsia,4,12,28 hubungan ini mungkin menjelaskan rendahnya resiko preeklampsia
yang terjadi pada wanita yang melakukan perubahan pasangan.
Batasan lain adalah kurangnya data tentang obesitas. Obesitas berhubungan
dengan peningkatan resiko preeklampsia,4,12 Resiko obesitas meningkat bersamaan
dengan peningkatan umur dan paritas. Bagaimanapun, bila peningkatan berat badan
memberikan kontribusi pada efek interval antar kelahiran, kami memperkirakan
peningkatan resiko preeklampsia pada kehamilan ketiga dibandingkan pada kehamilan
kedua. Tidak terlihan peningkatan tersebut (Gambar 1).
Peningkatan interval antar kehamilan terlihat merupakan faktor resiko utama
untuk preeklampsia, dengan resiko setelah 10 tahun sama dengan resiko pada wanita
nulipara. Kemudian, setelah dilakukan penyesuaian untuk interval antar kelahiran,
perubahan pasangan antara satu kehamilan dan kehamilan lain adalah bukan faktor resiko
preeklampsia.