STABILITAS OBAT ARSY FAUZIAH

OUTLINE
•KONSEP STABILITAS (DEFINISI STABILITAS OBAT, UMUR SIMPAN, WAKTU
KADALUARSA)
•REAKSI PENGURAIAN OBAT
•UJI STABILITAS
•PERKIRAAN WAKTU SIMPAN OBAT
STABILITAS
Syarat Obat : Safety, Eficacy, Quality
Stabilitas merupakan kemampuan suatu produk untuk tetap berada dalam
spesifikasi berada yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan
penggunaan untuk menjamin mutu produk.
Stabilitas merupakan simbol kualitas yang penting untuk produk
Expiration date : waktu yang tertera pada kemasan yang menunjukkan batas waktu
masih bisa digunakannya suatu sediaan farmasi.
Shelf life (Waktu simpan) : periode waktu dimana produk masih memenuhi
spesifikasinya sesuai dengan kondisi penyimpanannya.
JENIS SPESIFIKASI
Spesifikasi Release  yaitu spesifikasi yang harus dipenuhi saat pembuatan
misalnya kadar ada diantara 95 – 105%, pH sediaan 7.4 , Dll
Spesifikasi waktu simpan  spesifikasi yang harus dipenuhi sepanjang waktu
simpannya, missal kadar berada pada 90-110%
BENTUK KETIDAKSTABILAN
Hilang atau terurainya zat aktif
Naiknya konsentrasi zat aktif
Penurunan Bioavailabilitas
Terbentuk hasil urai yang toksik
Penurunan status mikrobiologi
Hilangnya integritas produk dan penurunan ‘patient acceptability’
JENIS STABILITAS
Stabilitas Kimia
Stabilitas Fisika
Stabilitas Mikrobiologi
Stabilitas Terapi
Stabilitas Toksikologi
REAKSI PENGURAIAN OBAT SECARA KIMIA
1. HIDROLISIS
2. OKSIDASI
3. ISOMERISASI
4. DEKOMPOSISI FOTOKIMIA
5. POLIMERISASI
HIDROLISIS
Reaksi hidrolisis adalah reaksi penguraian oleh air
Obat-obatan yang mengandung gugus ester, amida, laktam, imida kemungkinan
besar mengalami reaksi hidrolisis
Reaksi hidrolisis dapat dikatalisis/dipercepat dengan adanya ion hydrogen
(katalisis oleh asam spesifik) atau ion hidroksil (katalisis oleh basa spesifik)
CONTOH HIDROLISIS PADA BEBERAPA ZAT AKTIF
Ampisilin ( (Hou and Poole, 1969)
 terurai dengan reaksi hidrolisis pada pH 0.8 – 10
 stabilitas maksimum pada pH 4.85 dalam larutan dapar dan pH 5.85 pada
larutan non dapar
 penguraian menjadi lebih cepat dengan penambahan golongan karbohidrat
misalnya sukrosa
alkohol diketahui memperlambat proses hidrolisis karena menurunkan konstanta
dielektrik pelarut.
Golongan Kloramfenikol
Berdasarkan penelitian Higuchi (1953)  Kloramfenikol terurai melalui reaksi
hidrolisis. Gugus amida dipecah oleh molekul air
USAHA STABILISASI PADA PROSES HIDROLISIS
- Larutan bisa distabilisasi dengan memformulasi pada pH stabilitas maksimumnya
- Mengubah konstanta dielektrik melalui penambahan pelarut tidak berair.
- Minimalisir kontak dengan air  misal dibuat dry syrup
- Solubilisasi miselar dengan surfaktan
OKSIDASI
Reaksi Oksidasi  pelepasan elektron atau pelepasan hidrogen (dehidrogenasi)
Reaksi Oksidasi  autooksidasi (tanpa katalisis), fotooksidasi (dikatalisis oleh
cahaya)
Degradasi oksidatif dapat terjadi dengan autooksidasi dimana reaksi tidak
dikatalisis, relatif lambat dibawah pengaruh molekul oksigen
Reaksi oksidasi melibatkan tiga tahap : inisiasi, propagasi dan terminasi
Contoh obat-obatan yang mudah teroksidasi : golongan steroid, golongan sterol,
fenotiazin, simvastatin dan antibiotik poli-en yang mengandung ikatan rangkap
terrkonjugasi (minyak/lemak tak jenuh)
Furosemid
- saat dipaparkan terhadap sinar UV mengalami reaksi fotooksidasi
- t ½ hanya 4 jam saat terpapar langsung oleh sinar matahari
- bentuk paling tidak stabil  bentuk ester pada pH 2 – 9.5 baik terhadap sinar
matahari langsung maupun cahaya ruang
- t ½ bentuk ester sekitar 0.5 – 1.5 jam
STRATEGI PENCEGAHAN OKSIDASI?
Wadah yang masih menyisakan ruang misal pada botol sirup atau injeksi dialiri
dengan gas nitrogen untuk mengganti oksigen yang terjerat
Menghindari kontak dengan ion logam yang ikut mengkatalisis proses oksidasi
misalnya besi, kobalt, nikel. Contohnya wadah-wadah saat pembuatan atau
penyimpanan
Penyimpanan harus pada suhu yang terkontrol
Minimalisir paparan cahaya  pemilihan wadah
Penambahan antioksidan dalam formulasi
ISOMERISASI
Isomerisasi  proses perubahan obat menjadi bentuk isomer geometrik atau isomer
optik lainnya yang biasanya memiliki efek terapeutik yang lebih rendah
Contoh obat-obatan yang mengalami proses isomerisasi ini diantaranya
- epinefrin  membentuk campuran rasemat dalam larutan asam
- tetrasiklin  membentuk epimerisasi dalam larutan asam
- cephalosporin  isomerisasi dikatalisis oleh basa
- vitamin A membentuk isomer cis-trans
- mitomycin C  membentuk isomer cis- trans dalam suasana asam
PROSES ISOMERISASI PADA MITOMYCIN C MEMBENTUK ISOMER TRANS (I) DAN CIS (II)
FOTODEGRADASI
Fotodegradasi  reaksi penguraian karena adanya pengaruh cahaya
Contoh obat : fenotiazin, hidrokortison, prednisolone, riboflavin, asam askorbat (vit C)
dan asam folat.
Strategi pencegahan :
- penggunaan wadah yang sesuai  misal botol coklat
- mengganti menjadi lampu helium
- melapisi tablet dengan film polimer yang mengabsorbsi sinar UV
POLIMERISASI
Polimerisasi  proses bergabungnya 2 atau lebih molekul obat yang identik
membentuk molekul yang lebih kompleks
Contoh obat yang memiliki kecenderungan untuk mengalami polimerisasi sebagai
bentuk ketidakstabilannya
Aminopenisilin : Na-ampisilin dalam larutan berair
Formaldehida
UJI STABILITAS
Acuan :
ICH guideline for stability  Q1A –Q1F
FDA stability testing
ASEAN stability guidelines

Jenis :
Uji Stabilitas Jangka Panjang
Uji Stabilitas Intermediet
Uji Stabilitas Dipercepat
UJI STABILITAS
Pembagian Zona Iklim
Zona Iklim Suhu Penyimpanan Kelembapan

Zona Iklim I (Sedang) 21oC 45% RH

( Inggris, Eropa Utara,
Kanada)
Zona Iklim II (Subtropik) 25oC 60% RH
(Eropa Selatan, Jepang,
Amerika)
Zona Iklim III (Panas Kering) 30oC 35% RH
(Arab Saudi, Australia
Zona Iklim IV (Panas Lembab) 30oC 70% RH
Afrika Tengah, Indonesia,
Filipina)
UJI STABILITAS
Jenis Uji Kondisi Penyimpanan Minimal jangka waktu
pengujian
Jangka panjang * 25oC ±2oC/60% RH ± 5% RH 12 bulan
Atau
30oC±2oC / 65%RH ± 5% RH
Intrermediet** 30oC±2oC / 65%RH ± 5% RH 6 bulan

Dipercepat 40oC±2oC / 75%RH ± 5% RH 6 bulan

*Tergantung pendaftar, menyesuaikan dengan iklim zona

** Jika uji jangka panjang dipilih pada 30oC±2oC / 65%RH ± 5% RH maka tidak perlu ada uji
intermediet
RANCANGAN UJI STABILITAS
Tipe, Ukuran dan Jumlah Batch
Tipe, jenis sumber kemasan dan penutup
Orientasi penyimpanan kemasan selama pengujian  terutama larutan, disperse, semisolid
Titik waktu pengujian  ikuti guideline
Rancangan pengambilan sampel
Kondisi penyimpanan
Parameter pengujian
Metode pengujian
Kriteria penerimaan
CONTOH RANCANGAN UJI STABILITAS
CONTOH RANCANGAN UJI STABILITAS
PERUBAHAN BERMAKNA PADA UJI DIPERCEPAT
1. Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu batch
2. Bila hasil urai > nilai batas spesifikasi
3. Produk melewati batas pH nya
4. Disolusi melewati batas spesifikasi untuk 12 tablet/kapsul
5. Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan kestabilan fisika, missal : warna,
pemisahan fasa, resuspensibilitas, caking, pengerasan
PERHITUNGAN UMUR SIMPAN
Tentukan orde berapa reaksi penguraian obat
Tentukan nilai K
Tentukan nilai konsentrasi awal
Tentukan nilai konsentrasi pada saat batas akhir waktu simpan
Substitusi ke persamaan
CONTOH SOAL
Syarat spesifikasi untuk eliksir parasetamol pada monografi adalah mengandung
parasetamol tidak kurang dari 95% dan tidak lebih dari 105 % dari jumlah yang
tertera pada etiket. Diketahui t ½ untuk parasetamol adalah 21.8 tahun. Reaksi
penguraian mengikuti orde ke-1 . Berapajkah waktu kadaluarsa dari eliksir
parasetamol?
Diketahui : t ½ = 21.8 tahun ; orde reaksi adalah orde 1
Ditanyakan : waktu kadaluarsa?
Jawab : masih memenuhi spesifikasi saat konsentrasi tidak kurang dari 95%

Dari data t ½ kita bisa mendapatkan nilai K

T ½ untuk orde 1
= 0.693/K maka nilai
K = 0,693/ t ½
K = 0,693 / 21,8
K = 0.0318 tahun -1
Menurut syarat spesifikasi maka paracetamol akan kadaluarsa jika konsentrasinya dibawah 95% atau diatas
105%

Maka t 95 adalah?
ln Ct = ln Co – Kt
Kt = ln Co – ln Ct
𝐶𝑜
Kt = ln 𝐶𝑡
0.0318 (t) = ln 100/95
0.0318 (t) = 0.0513
T = 1.61 tahun
Maka waktu kadaluarsa adalah tanggal yang tercantum setelah 1.61 tahun dari waktu pembuatan.
TERIMA KASIH