Bahan Bioaktif

Volume 6, Edisi 10 , Oktober 2021 , Halaman 3025-3035

Pengiriman obat yang efisien dan efek

antikanker dari misel berdasarkan turunan
vitamin E suksinat dan kitosan
Tautan penulis membuka panel
overlayXiaotong Chen a 1Junxiang Gu a 1Le Sun aWenya Li aLili Guo aZhiyang Gu aLitong Wang aYan Zhang aWangwang Zhang aBaoqin Han a bJing Chang a b
Menampilkan lebih banyak
Tambahkan ke Mendeley
Bagikan
Mengutip

https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2021.02.028 Dapatkan hak dan konten

Di bawah lisensi Creative Commons
akses terbuka

Highlight
•
Sebuah sistem nano-micellar ( O -CMCTS-VES) dibentuk oleh karboksimetil
kitosan dan vitamin E suksinat telah dibuat.
•
Misel memiliki sitokompatibilitas tinggi, hemokompatibilitas, kompatibilitas
jaringan, dan kandungan muatan obat.
•
 Eksperimen pelepasan obat menyiratkan sensitivitas pH yang baik dan efek
pelepasan berkelanjutan dari O -CMCTS-VES.
•
O -CMCTS-VES loading DOX menunjukkan efek anti-tumor yang
efisien secara in vitro dan in vivo.

Abstrak
Nanocarrier telah muncul sebagai strategi pengiriman obat kanker yang
menjanjikan. Resistensi multi-obat yang disebabkan oleh ekspresi berlebih dari
transporter ekskresi multi-obat dalam sel tumor adalah hambatan utama untuk
keberhasilan kemoterapi. Turunan vitamin E memiliki banyak fungsi penting untuk
aplikasi penghantaran obat, seperti komponen biologis yang bersifat hidrofobik, stabil,
senyawa peningkat yang larut dalam air, dan aktivitas antikanker. Selain itu, turunan
vitamin E juga merupakan mitocan yang efektif yang dapat mengatasi resistensi multi
obat dengan cara mengikat glikoprotein P. Di sini, kami mengembangkan sistem
nano-misel karboksimetil kitosan/vitamin E suksinat ( O -CMCTS-VES). Polimer
hasil sintesis dikarakterisasi dengan Fourier Transform IR, dan spektrum 1 H
NMR. Ukuran rata-rata dari O-CMCTS-VES dan nanopartikel bermuatan DOX
berukuran sekitar 177 nm dan 208 nm. Isi pemuatan obat adalah 6,1%, 13,0% dan
10,6% dengan rasio berat DOX terhadap O -CMCTS-VES yang sesuai 1:10, 2:10 dan
3:10, dan EE yang sesuai adalah 64,3%, 74,5% dan 39,7 %. Uji sitotoksisitas, uji
hemolisis dan uji histokompatibilitas menunjukkan biokompatibilitas yang
baik secara in vitro dan in vivo . Eksperimen pelepasan obat menyiratkan sensitivitas
pH yang baik dan efek pelepasan berkelanjutan. Nanopartikel DOX/ O -CMCTS-VES
dapat diserap secara efisien oleh sel kanker HepG2 dan tingkat penghambatan tumor
hingga 62,57%. Pada penelitian in vivo dengan menggunakan sel H22 yang
ditanamkan mencit Balb/C, DOX/ O-CMCTS-VES mengurangi volume dan berat
tumor secara efisien dengan TIR 35,58%. Misel polimer yang baru dikembangkan
dapat berhasil digunakan sebagai sistem nanocarrier untuk agen kemoterapi
hidrofobik untuk pengobatan tumor padat.

abstrak grafis
 Diagram skema partikel nano O -CMCTS-VES dengan efek EPR untuk terapi

antikanker.
1. Unduh : Unduh gambar beresolusi tinggi (309KB)
2. Unduh: Unduh gambar ukuran penuh
 Artikel sebelumnya dalam edisi
 Artikel berikutnya dalam edisi
Kata kunci

Vitamin E suksinat
kitosan
Resistensi multi-obat
Pengantar obat
nanocarrier

1 . pengantar
Morbiditas dan mortalitas tumor ganas meningkat dari tahun ke tahun, dan menempati
urutan pertama di antara semua jenis penyebab kematian, yang sangat membahayakan
kesehatan manusia. Diperkirakan ada 26,4 juta kasus kanker baru yang terdiagnosis di
seluruh dunia pada tahun 2030, dan sekitar 17 juta orang mungkin meninggal karena
tumor ganas.
Produksi ATP terutama bergantung pada jalur fosforilasi oksidatif mitokondria dalam
sel normal, yang hanya bergantung pada glikolisis dalam kasus hipoksia. Sebaliknya,
sekitar 50% dari ATP pada sel tumor disintesis melalui glikolisis, dan bahkan dalam
kondisi aerobik, sel-sel tumor lebih suka menggunakan jalur glikolisis untuk
menyediakan energi dan menghasilkan asam laktat [ 1 , 2 ]. Proses ini dikenal sebagai
efek Warburg [ 3]], yang juga merupakan indikator penting kanker. Mitokondria
adalah tempat utama metabolisme sel tumor, yang merupakan pabrik pemasok energi
aktivitas kehidupan sel dan organel yang mengontrol kematian sel
terprogram. Dibandingkan dengan mitokondria normal, mitokondria sel tumor
memiliki metabolisme yang lebih aktif, yang dapat mengatur tingkat ROS dan ATP
intraseluler, transduksi sinyal, dan apoptosis. Sel kanker mengeluarkan lebih banyak
energi untuk mempertahankan tingkat pembelahan sel yang tinggi, yang berarti
mereka membutuhkan lebih banyak mitokondria daripada sel normal. Selain itu,
mitokondria dalam sel-sel kanker lebih sensitif terhadap mitocans, seperti obat yang
memiliki efek terapi pada mitokondria [ 4]. Oleh karena itu, mitokondria telah
menjadi target penting terapi metabolisme tumor, dan penargetan mitokondria telah
menarik lebih banyak perhatian dalam terapi tumor [ 5 ].
Vitamin E suksinat (VES) adalah turunan vitamin E terkenal yang terdiri dari tiga
domain [ 6 ], termasuk domain hidrofobik, domain sinyal dan domain fungsional
[ 7 ]. Mitocan adalah senyawa anti kanker terkenal yang bekerja pada mitokondria
[ 8 ]. Ini dapat merangsang produksi spesies oksigen reaktif dengan berinteraksi
dengan situs pengikatan koenzim Q dari kompleks rantai pernapasan mitokondria II
[ 9 ], dan sementara itu mengurangi potensial membran mitokondria (MMP) dan
menginduksi apoptosis sel [ 10 ]. VES juga mengarah ke pelepasan sitokrom C ke
dalam sitoplasma dengan menghancurkan stabilitas membran lisosomal, lanjut
mengaktivasi kaskade caspase dan mengaktifkan berbagai caspases [ 9 ,11 ]. VES
menghasilkan apoptosis di lebih dari 50 jenis garis sel kanker, termasuk kanker paru-
paru, kanker payudara, kanker usus besar, limfoma, melanoma, dll. VES telah terbukti
sangat selektif terhadap sel kanker dan sangat terbatas atau tidak ada toksisitas pada
sel normal [ 6 , 12 ]. Keuntungan penting lainnya menggunakan VES dalam
nanodrugs adalah bahwa ia bertindak sebagai penghambat pengangkut penghabisan
obat p-glikoprotein (P-GP), yang dapat membuat tumor resisten multidrug (MDR)
sensitif terhadap berbagai obat antikanker [ 13 ], termasuk curcumin, doxorubicin,
paclitaxel, dan vincristine. Namun, kelemahan utama yang mencegah VES dari yang
banyak digunakan dalam pengobatan klinis yang hidrofobik [ 6]. Dalam sebagian
besar studi tentang efek antikanker VES in vitro dan in vivo , pelarut organik termasuk
dimetil sulfoksida (DMSO) dan etanol menyebabkan efek samping yang tidak dapat
dihindari. Oleh karena itu, perlu dikembangkan pendekatan baru aplikasi VES untuk
mengatasi efek sampingnya.
Menggunakan hidrofobisitas VES sebagai blok hidrofobik untuk membangun misel
rakitan amfifilik adalah metode aplikasi yang sangat berharga. Karena ukurannya
yang khusus, misel polimer dapat mewujudkan keuntungan dari tumor penargetan
pasif melalui efek permeabilitas dan retensi (EPR) yang ditingkatkan [ 14 ]. Selain itu,
misel dapat menghindari efek samping kemoterapi tradisional yang merugikan,
menghindari pengangkatan ginjal yang cepat dan memperpanjang waktu sirkulasi
obat, yang dapat mencapai perilaku pelepasan obat yang berkelanjutan dan
meningkatkan bioavailabilitas dan stabilitas [ 15 , 16 ].
Polimer amfifilik dapat dibangun dengan modifikasi hidrofobik dari polimer
hidrofilik, sehingga struktur misel polimer yang dirakit sendiri dapat dengan mudah
dibentuk [ 17 ]. Stabilitas fisik misel dapat disesuaikan dengan komposisi polimer,
panjang hidrofobik dan rasio panjang blok [ 18 ]. Polimer alami hidrofilik yang
umum termasuk polisakarida dan protein, di antaranya kitosan telah banyak
digunakan dalam industri farmasi karena sifatnya yang tidak beracun, biodegradable
dan biokompatibilitas yang baik.
Kitosan merupakan polisakarida alkali kationik alami, yang telah banyak digunakan
dalam bidang kedokteran, makanan, kimia dan bioteknologi [ 19 ]. Namun, aplikasi
biomedisnya dibatasi karena kelarutannya dalam air yang buruk, dan sulit untuk
diserap oleh tubuh manusia [ 20 , 21 ]. Karboksimetil kitosan adalah turunan kitosan
yang larut dalam air yang paling penting. Dibandingkan dengan kitosan, karboksimetil
kitosan mempertahankan sifat kitosan yang sangat baik dan menunjukkan kelarutan
air yang lebih baik [ 22 ]. Turunan amfifilik yang dibuat dengan modifikasi
hidrofobisitas karboksimetil kitosan telah ditunjukkan oleh banyak peneliti sebagai
pembawa potensial untuk memuat obat hidrofobik [23], [24] , [25] ]. Seperti yang
ditunjukkan pada Skema 1 ., dimotivasi oleh alasan yang disebutkan di atas, pertama-
tama kami mensintesis polimer amfifilik baru -- karboksimetil kitosan - -Vitamin E
Suksinat ( O -CMCTS-VES), yang diantisipasi untuk menggabungkan keunggulan
kedua O - CMCTS dan VES. The O- kopolimer CMCTS-VES bisa membentuk
struktur nanopartikel dengan tindakan self-assembly untuk ditargetkan dan intraseluler
transportasi Doksorubisin (DOX). Karakteristik fisiologis dan kemanjuran antitumor
dari NP yang dimuat DOX dievaluasi secara sistematis, dan hasilnya menunjukkan
 tingkat penghambatan tumor yang tinggi baik secara in vitro maupun in
vivo. Hasilnya dapat memberikan pembawa baru yang menjanjikan untuk pengiriman
obat, yang dapat membantu pengobatan kanker melalui metode kemoterapi.

1. Unduh : Unduh gambar beresolusi tinggi (712KB)

2. Unduh: Unduh gambar ukuran penuh
Skema 1 . Diagram skema nanopartikel O -CMCTS-VES dengan efek EPR untuk terapi
antikanker.

2 . Bahan dan metode

2.1 . Bahan:

Karboksimetil kitosan (derajat deasetilasi = 79,8%, derajat substitusi karboksimetil =

51,2%) dibeli dari Qingdao Biotemed Biomaterial Co., Ltd (Qingdao, China). Vitamin
E suksinat ( D-α-tokoferol suksinat) dan Fluorescein Isothiocyanate (FITC) dibeli dari
bahan kimia Sigma-Aldrich Pvt. Ltd. 1-ethyl-3-[3-(dimethylamino) propyl]
carbodiimide (EDC·HCl) dan N-Hydroxy succinimide (NHS) dibeli dari solarbio
science & technology co. Ltd (Beijing, Cina). Doksorubisin hidroklorida (DOX·HCl)
diperoleh dari Meilun Biotechnology Co. Ltd (Dalian, China). Medium Eagle
(DMEM) yang dimodifikasi Dulvecco dibeli dari Hyclone Inc. MTT (3-(4,5-
dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) dibeli dari Sigma-Aldrich (St.
Louis, MO, USA ). Fetal bovine serum (FBS) dibeli dari Zhejiang Tianhang
Biotechnology Co. Ltd (Zhejiang, China). Semua pelarut diperoleh dari Huasheng
Reagent Co., Ltd. (Qingdao, China) dan dimurnikan sebelum digunakan.
Sel kanker hati manusia HepG2, sel fibroblast tikus (L929) dan sel hepatoma tikus 22
dipasok oleh Cell Bank of Chinese Academy of Sciences. Tikus Sprague-Dawley
(SD) jantan dewasa dengan berat 200 ± 20 g dan tikus Balb/C (setengah jantan dan
betina) dengan berat 20 ± 4 g dipasok oleh Pusat Hewan Laboratorium Universitas
Kedokteran Shanxi di Cina, dengan sertifikat SCXK (Jin ) 20150001. Semua hewan
disimpan di bawah siklus terang-gelap 12 jam pada suhu yang konsisten (25 ± 3 ° C)
dan kelembaban relatif (60-70%). Eksperimen dilakukan sesuai dengan pedoman etika
dari Komite Manajemen Hewan Eksperimental Provinsi Shandong dan sepenuhnya
sesuai dengan Panduan Kesehatan Institut Nasional untuk Perawatan dan Penggunaan
Hewan Laboratorium.

2.2 . Sintesis amfifil O- CMCTS-VES

The O- CMCTS-VES disintesis sebagai metode berikut. Secara singkat, VES (1,59 g)

dilarutkan ke dalam 70 mL DMF dan kemudian EDC (2 eq. dengan VES) dan NHS (2
eq. dengan VES) ditambahkan ke dalam larutan sambil diaduk selama 0,5 jam pada
suhu kamar. Setelah itu O-CMCTS dengan berat yang berbeda (0,5 g, 0,66 g dan 1,31
g) dilarutkan ke dalam air suling dan ditambahkan tetes demi tetes ke dalam larutan
campuran, masing-masing. Larutan terus diaduk pada suhu kamar selama 48
jam. Kemudian, larutan campuran ditambahkan ke etil alkohol absolut (5 eq. volume
dengan campuran) untuk mengendapkan produk padat. Endapan dicuci dengan 100
mL etil alkohol absolut tiga kali, dan dilarutkan dalam air suling. Setelah itu, larutan
didialisis dalam akuades menggunakan membran dialisis (MWCO 14 KDa,
Spectra/Por, USA). The O- CMCTS-VES diperoleh setelah beku-kering. The struktur
kimia dari produk ditandai dengan 1H NMR (Agilent 500 MHz) dan Spektrum
Inframerah Transformasi Fourier (FTIS, Thermo Scientific Nicolet Nexus-470). Dan
derajat substitusi VES pada O -CMCTS-VES ditentukan dengan analisis
unsur . Menurut C/N, derajat substitusi, yang berarti jumlah gugus VES per cincin
gula O -CMCTS-VES, ditentukan dengan metode TNBS menggunakan penganalisis
unsur Euro Vector EA300. Derajat substitusi dihitung dengan persamaan berikut:
(1)Derajat substitusi (DS) = [m(C/N) CMCTS-VES - m(C/N) CMCTS ]/n × 100%Dimana
m(C/N) CMCTS-VES adalah rasio mol karbon terhadap nitrogen CMCTS-VES,
m(C/N) CMCTS adalah rasio mol karbon terhadap nitrogen CMCTS, dan n adalah jumlah
mol karbon di VES.

2.3 . Metode pelabelan O -CMCTS-VES dengan FITC

100 mg O -CMCTS-VES dan 10 mg FITC dilarutkan ke dalam 100 mL larutan dapar

fosfat (PBS, pH = 8) sambil diaduk pada suhu 4 °C selama 24 jam. Campuran
didialisis dalam 900 mL air suling dalam gelap menggunakan pipa cutoff (MWCO 14
KDa, Spectra/Por, USA). FITC- O- CMCTS-VES diterima setelah pengeringan beku
dan disimpan di tempat gelap.
Persiapan dan karakterisasi misel yang dimuat obat (DOX/ O -CMCTS-VES).
O -CMCTS-VES dan DOX·HCl (perbandingan berat O -CMCTS-VES terhadap
DOX·HCl divariasikan dari 1:10 hingga 3:10) dilarutkan dalam 10 mL air
suling. Trietilamina (2 persamaan dengan DOX·HCl) ditambahkan ke dalam
campuran. Setelah diaduk pada suhu 4 °C selama 24 jam, larutan disentrifugasi pada
3000 rpm selama 20 menit dan disaring dengan membran filtrasi 1,2 m
[ 26 ]. The potensial zeta dan ukuran misel dengan atau tanpa DOX dievaluasi dengan
Dynamic Light Hamburan (DLS, Malvern Zetasizer Nano ZS) dan Scanning
mikroskop elektron (SEM, Hitachi S4800).
Kandungan DOX ditentukan dengan spektrofotometer ultraviolet-tampak pada 485
nm di DMSO menggunakan kurva kalibrasi yang diperoleh dari larutan DOX/DMSO
dengan konsentrasi DOX yang berbeda. Konten pemuatan obat (DLC) dan efisiensi
enkapsulasi (EE) dihitung melalui rumus berikut:
(2)DLC(%)=weight of the DOX in micellesweight of the micelles and the DOX×100% (3)EE(%
)=weight of the DOX in micellesweight of the toutal amount of the DOX×100%

2.4 . Simulasi molekuler misel DOX/ O -CMCTS-VES
Simulasi dinamika molekul misel DOX/ O -CMCTS-VES dilakukan dengan
menggunakan perangkat lunak Material Studio 6.0, Accelrys Inc. Modul Forcite
digunakan untuk mensimulasikan kemungkinan konformasi dan mengoptimalkan
simulasi di bawah bidang Kompas.
Minimisasi energi dilakukan dengan menggunakan minimalisasi penurunan paling
curam dari 1000 langkah diikuti dengan minimalisasi gradien konjugasi 9000 langkah
pada tekanan konstan 1 bar dan suhu tetap pada 300 K. Ukuran langkah dipertahankan
pada 1 fs.

2.5 . Profil rilis misel DOX/ O -CMCTS-VES

Misel DOX/ O -CMCTS-VES didispersikan secara terpisah dalam pH = 5,7 dan pH =

7,4 larutan PBS kemudian diencerkan hingga 1 mg/mL. Larutan misel DOX/ O -
CMCTS-VES (1 mL) dipindahkan ke tabung membran dialisis (MWCO 14 KDa,
Spectra/Por, USA), yang direndam dalam labu berisi 25 mL media pelepas. Labu
diletakkan di tempat tidur bergoyang pada suhu 37 ° C dalam kondisi tenggelam. 1
mL larutan diambil sebagai sampel dari media pelepas dan diganti dengan 1 mL
larutan PBS segar untuk menjaga volume larutan tetap konstan. DOX yang dilepaskan
dideteksi oleh spektrofotometer UV-vis pada 485 nm.

2.6 . Uji sitotoksisitas

Sitotoksisitas misel O -CMCTS-VES kosong terhadap sel L929 dievaluasi dengan uji

MTT. Sel L929 ditanam di pelat 96-sumur dengan kepadatan sel 8 × 10 3  sel per
sumur dengan media 200 L selama 24 jam sebelum perawatan. Sel-sel kemudian
diobati dengan O-Misel CMCTS-VES pada konsentrasi tertentu selama 24 jam atau
48 jam. Pada akhir perlakuan, morfologi sel dicatat dengan mikroskop terbalik (T1-
SM100, Nicon, Jepang). Setelah itu, 20 L MTT (0,5 mg/mL) ditambahkan di setiap
sumur dan sel diinkubasi lebih lanjut selama 4 jam. Media dihilangkan dan diganti
dengan 150 L DMSO untuk melarutkan kristal formazan. Nilai absorbansi medium
diuji pada 492 nm oleh pembaca lempeng mikro (Multiskan Go, Thermo Fisher
Scientific, USA).

2.7 . Evaluasi kompatibilitas darah

Keamanan lebih lanjut dari misel O -CMCTS-VES diuji dengan kompatibilitas
darah. 3 mL darah segar dikumpulkan ke dalam tabung pengumpulan darah langsung
melalui tikus SD dan kemudian diencerkan dengan 3 mL saline. 40 L darah encer
ditambahkan masing-masing dalam konsentrasi yang berbeda dari misel O -CMCTS-
VES, dalam salin normal sebagai kontrol negatif dan dalam air suling sebagai kontrol
positif. Setelah diinkubasi selama 1 jam, nilai absorbansi supernatan diukur pada 545
nm menggunakan pembaca lempeng mikro (Multiskan Go, Thermo Fisher Scientific,
USA). Tingkat hemolitik dihitung menurut rumus berikut:(4)Laju Hemolitik(%)=
(A t A n )/(A p —A n ) × 100%
Dimana A t mengacu pada absorbansi misel konsentrasi yang diberikan, di mana
A n mengacu pada absorbansi konsentrasi kontrol negatif, di mana A p mengacu pada
absorbansi konsentrasi kontrol positif.

2.8 . Evaluasi keamanan awal in vivo

24 Mencit jantan Balb/C secara acak dibagi menjadi dua kelompok dan diberi
perlakuan 0,2 mL fisiologis saline (kelompok kontrol) dan larutan O -CMCTS-VES
(kelompok eksperimen) per hari, sesuai dosis 10 mg/kg (rasio berat badan). berat
bahan terhadap berat badan mencit). Pada hari ke-8, darah masing-masing mencit
diekstraksi untuk kapasitas koagulasi dengan menggunakan empat tes
koagulasi. Mencit dikorbankan, diambil sampel jantung, hati, limpa, paru, ginjal, dan
timus, ditimbang dan diwarnai secara rutin dengan metode HE.

2.9 . Aktivitas antikanker in vitro

Sel-sel HepG2 dalam fase pertumbuhan logaritmik dipanen dan diunggulkan dalam
pelat 96-sumur dengan kepadatan 4 × 10 3  sel per sumur dalam 200 mediumL media
RPMI 1640 selama inkubasi 24 jam sebelum pengujian. Media kultur dipindahkan
dan diganti dengan 200 l medium yang mengandung misel DOX·HCl dan DOX
dengan konsentrasi DOX mulai dari 0,1 g/mL hingga 100 g/mL. Setelah 24 jam
inkubasi, 20 uL larutan MTT ditambahkan di setiap baik dan sel diinkubasi selama 4
jam pada suhu 37 ° C dengan 5% CO 2 . Pada akhir perlakuan, media yang
mengandung MTT yang tidak bereaksi dikeluarkan dan 150 L DMSO ditambahkan ke
setiap sumur untuk melarutkan kristal formazan. Nilai absorbansi diukur pada 492 nm
oleh pembaca lempeng mikro (Multiskan Go, Thermo Fisher Scientific, USA).

2.10 . Penyerapan seluler

Sel HepG2 dalam fase pertumbuhan logaritmik diunggulkan pada piring kaca
berdiameter 35 mm dengan kepadatan 2 × 10 4  sel per sumur. Setelah inkubasi selama
24 jam, media kultur dikeluarkan dan sel diinkubasi dengan media yang mengandung
DOX·HCl dan DOX yang memuat nanopartikel berlabel FITC (konsentrasi DOX 100
g/mL) selama 1 jam, 3 jam dan 5 jam. Setelah itu, sel HepG2 diperlakukan dengan
Hoechst 33258 selama 10 menit dan dibilas dengan buffer PBS selama tiga kali. Sel-
sel diamati di bawah mikroskop pemindaian laser confocal (CLSM, JM0L JSM-
840). DOX tereksitasi pada 485 nm dengan emisi pada 595 nm. Hoechst 33258
tereksitasi pada 352 nm dengan emisi pada 461 nm. FITC tereksitasi pada 495 nm
dengan emisi pada 525 nm.

2.11 . Studi aktivitas antitumor in vivo

H22 tumor-bearing Balb / C tikus diperoleh dengan menyuntikkan H22 sel (2 ×

10 6 per mouse) ke sayap kiri subkutan dan kemudian secara acak dibagi menjadi tiga
kelompok (group Saline, DOX · kelompok HCl, DOX dimuat O -CMCTS-VES misel
kelompok) ketika volume tumor yang diinokulasi mencapai 100-200 mm 3 . Masing-
masing kelompok disuntik melalui vena ekor dengan dosis 5 mg DOX/kg dengan
interval 3 hari, kelompok saline disuntik dengan dosis ekivalen. Setelah tiga kali
perlakuan, semua mencit dikorbankan pada hari ke-9, kemudian diambil jantung, hati,
paru-paru, limpa, ginjal, serta tumornya, dicuci dengan saline, ditimbang dan difiksasi
dalam formaldehida 4% untuk pemeriksaan histologis. Radio penghambatan tumor
dihitung menggunakan persamaan berikut:(5)TIR (%)= (1－W D /W S ) × 100%mana
W D disebut berat tumor dari DOX · HCl atau DOX dimuat O -CMCTS-VES misel
kelompok, di mana W S disebut berat tumor dari kelompok garam, evaluasi
histopatologi dieksplorasi oleh hematoxylin dan eosin (H & E) noda assay .

2.12 . Analisis statistik
Semua data dinyatakan sebagai mean ± SD dari perwakilan beberapa eksperimen
serupa. Perbedaan statistik antara beberapa kelompok dievaluasi melalui analisis
varians satu arah (ANOVA), dan nilai P  <0,05 dianggap signifikan (dihitung dengan
Software SPSS versi 13.0).

3 . hasil dan Diskusi

The amphiphile dari O -CMCTS-VES disintesis seperti yang ditunjukkan pada Skema
2 . Karakterisasi rinci amphiphile O -CMCTS-VES, termasuk 1 H NMR, FT-IR dan
TNBS assay. H 1 NMR spektrum dari karboksimetil kitosan O -CMCTS dan
amphiphile dari O -CMCTS-VES ditunjukkan dalam Gambar. 1 (A) dan (B). Dapat
dilihat bahwa sinyal pada 1,9 ppm dikaitkan dengan proton dari gugus amino dan
gugus hidroksil yang diamati. Pergeseran kimia proton dalam cincin gula O- CMCTS
terkonsentrasi 3,2-4,4 ppm. Sinyal proton dalam OKelompok -carboxymethyl berada
di sekitar δ  = 4,4 ppm. Proton karakteristik metil dan metilen unit VES yang diamati
pada δ  = 0,7 ppm dan δ  = 1,1 ppm, masing-masing [ 27 ]. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa VES dicangkokkan secara kovalen dengan gugus amino bebas
pada karboksimetil kitosan. Demikian pula, membandingkan spektrum FT-
IR O- CMCTS dan O -CMCTS-VES ( Gbr. 1 (C) ), puncak serapan getaran O -
CMCTS-VES pada sekitar 2930 cm -1 lebih tajam, menunjukkan bahwa O - Molekul
CMCTS memperkenalkan kelompok substituen seperti metil atau metilen. Puncak
serapan kuat pada 1607 cm 1diamati, yang merupakan puncak karakteristik cincin
aromatik. Selanjutnya penampilan pita serapan pada 1383 cm -1 dan 1248 cm -1 masing -
masing sesuai dengan peregangan –CH 3 dan peregangan C – O – C dari
VES. Menurut hasil inframerah, dapat dinilai bahwa VES telah dicangkokkan secara
kovalen ke karboksimetil kitosan. Selain itu, tingkat substitusi VES dihitung dengan
uji TNBS [ 28 ] ( Gbr. 1 (D) ). Hasil penelitian menunjukkan bahwa derajat substitusi
VES adalah 3,9% (CV-1), 3,7% (CV-2) dan 2,4% (CV-3) pada perbandingan mol
yang berbeda (VES: O-CMCTS) sebesar 0,75, 1 dan 2, yang didorong dengan
meningkatnya jumlah karboksimetil kitosan. Kondisi reaksi CV-1 paling baik
dibandingkan dengan CV-2 dan CV-3. Ini mungkin karena penurunan VES, dan
jumlah per glukosamin meningkat secara relatif. CV-1 digunakan dalam penelitian
berikut.
1. Unduh : Unduh gambar beresolusi tinggi (337KB)
2. Unduh: Unduh gambar ukuran penuh
Skema 2 . Diagram skema persiapan polimer rakitan amfifilik.
1. Unduh : Unduh gambar beresolusi tinggi (712KB)
2. Unduh: Unduh gambar ukuran penuh
Gambar 1 . The 1 H NMR spektra O -CMCTS (A) dan O -CMCTS-VES (B). Spektrum
FTIR dari O -CMCTS-VES (C(a)) dan O -CMCTS (C(b)). Derajat substitusi VES
dalam O -CMCTS-VES (D).
The amphiphile dari O- CMCTS-VES diri dirakit menjadi misel polimer dalam
larutan air. Untuk mengevaluasi lebih lanjut sifat pemuatan obat dari misel O -
CMCTS-VES, DLC dan EE digunakan terus-menerus sebagai parameter yang
dipertimbangkan. Isi pemuatan obat adalah 6,1%, 13,0% dan 10,6% dengan rasio
berat DOX terhadap O -CMCTS-VES yang sesuai 1:10, 2:10 dan 3:10, dan EE yang
sesuai adalah 64,3%, 74,5% dan 39,7 % pada Gambar 2 (A) . Kapasitas spasial inti
hidrofobik dari misel polimer terbatas ketika rasio berat DOX ke O-CMCTS-VES
 datang ke 3:10. Dosis yang berlebihan mengakibatkan efisiensi pengisian inti
hidrofobik sangat berkurang. Dengan demikian, misel yang disiapkan dengan metode
muatan obat kedua dipilih sebagai bahan untuk percobaan berikutnya.

1. Unduh : Unduh gambar beresolusi tinggi (494KB)

2. Unduh: Unduh gambar ukuran penuh
Gambar 2 . LC dan EE dengan perbandingan massa DOX dan O -CMCTS-VES yang
berbeda (A). Ukuran dan gambar SEM dari misel kosong (B) dan DOX-loaded
(C). The zeta potensial dari kosong (D) dan misel DOX-loaded (E).
Ukuran dan potensi zeta dari misel kosong dan berisi obat O -CMCTS-VES diuji
dengan DLS pada Gambar 2 (B) dan (C). Kedua misel adalah monodispersi dalam
media berair, dan ukuran rata-rata nanopartikel kosong dan bermuatan DOX masing-
masing sekitar 177 nm dan 208 nm. Nanopartikel yang dimuat obat menunjukkan
ukuran partikel yang lebih besar dibandingkan dengan nanopartikel kosong, yang
mungkin disebabkan oleh pembesaran inti hidrofobik setelah pemuatan obat. Semua
nanopartikel menunjukkan distribusi ukuran yang sempit (indeks polidispersitas
<0,5). Adapun potensi zeta, kedua misel berada di antara 20 mV dan 30 mV, yang
memfasilitasi sirkulasi darah yang panjang. Selain itu, pada Gambar. 2(D) dan (E),
blanko dan nanopartikel berisi obat sebagian besar berbentuk bola, hampir tidak ada
fenomena aglomerasi yang diamati, dan ukuran partikel terdistribusi antara 100 dan
200 nm, yang konsisten dengan hasil DLS.

3.1 . Simulasi molekul

Untuk mengetahui pengaruh kombinasi antara O -CMCTS-VES dan DOX, dilakukan

uji simulasi molekuler. Hasilnya ditunjukkan pada Gambar. 3 , tiga kemungkinan
jenis konformasi DOX/ O -CMCTS-VES disimulasikan, dan energi dari tiga
konformasi yang berbeda dihitung, masing-masing. Diketahui bahwa semakin rendah
nilai energi negatif, semakin stabil strukturnya. Karena energi tipe A adalah yang
terendah di ketiga konformasi, itu adalah bentuk paling stabil untuk DOX/ O-
CMCTS-VES molekul. Gambar tersebut menunjukkan bahwa DOX terbungkus rapat
di dalam molekul dan secara spasial dekat dengan gugus fungsi VES. Molekul
doksorubisin memiliki struktur antrakuinon yang khas dan struktur VES memiliki
cincin benzoksi-benzena. Bidang awan elektron yang kaku terbentuk melalui susunan
awan elektron, DOX dan VES dapat menghasilkan efek konjugasi -π yang kuat. Ada
tiga bentuk interaksi -π, yang pertama adalah tatap muka, yang kedua adalah offset
dan yang ketiga adalah edge to face. Dihitung dari jarak antar pesawat, interaksi
antara DOX dan VES tergolong cara pertama. Hasilnya mengungkapkan alasan
mengapa O -CMCTS-VES memiliki kandungan drug loading yang tinggi.
1. Unduh : Unduh gambar beresolusi tinggi (539KB)
2. Unduh: Unduh gambar ukuran penuh
Gambar 3 . Simulasi konformasi molekul DOX/ O -CMCTS-VES, datanya adalah energi
konformasi yang dihitung (Satuan: kkal/mol). (A) Tipe A, (B) Tipe B, (C) Tipe C.
The in vitro studi pelepasan obat dilakukan dalam lingkungan simulasi jaringan tumor
(pH 5,7) dan lingkungan fisiologis normal (pH 7,4), masing-masing. Hasil
pada Gambar 4 (A) menunjukkan bahwa pelepasan DOX dari nanopartikel bermuatan
DOX adalah responsif terhadap pH. Profil pelepasan menunjukkan pelepasan meledak
dalam 4 jam awal, sekitar 58% dan 45% dalam kondisi pH 5,7 dan pH 7,4, secara
relatif. Dan fase pelepasan berkelanjutan yang diikuti diamati baik dalam lingkungan
jaringan tumor yang disimulasikan dan lingkungan fisiologis normal. Pada tahap
pertama, rilis meledak itu disebabkan oleh melarikan diri dari DOX diserap ke
permukaan misel [ 29]. Fase pelepasan berkelanjutan yang diikuti adalah karena DOX
terdifusi yang dienkapsulasi dalam inti hidrofobik. DOX dan cincin benzoksi-benzena
di VES memiliki efek konjugasi yang kuat, yang dapat menjadi alasan yang
menyebabkan laju pelepasan obat pada 88,7% pada akhirnya. Setelah melepaskan 48
jam, 58,2% DOX dilepaskan dari nanopartikel bermuatan DOX dalam buffer pH 7,4
PBS sedangkan pelepasan obat mencapai 88,7% pada buffer pH 5,7 PBS. Hal ini
dikaitkan dengan protonasi gugus amino O -CMCTS-VES pada pH asam, yang
meningkatkan tolakan elektrostatik di antara rantai polimer dalam cangkang misel
yang mengarah pada peningkatan pelepasan obat [ 30 ].
1. Unduh : Unduh gambar beresolusi tinggi (550KB)
2. Unduh: Unduh gambar ukuran penuh
Gambar 4 . (A) Pelepasan nanopartikel DOX/ O -CMCTS-VES secara in vitro dalam
larutan buffer PBS dengan nilai pH yang berbeda. (B) Citra SEM nanopartikel O -
CMCTS-VES pada pH 7,4 selama 0 jam. (C) Gambar SEM nanopartikel O -CMCTS-
VES pada pH 7,4 selama 24 jam. (D) Gambar SEM nanopartikel O -CMCTS-VES pada
pH 5,7 selama 0 jam. (E) Gambar SEM nanopartikel O -CMCTS-VES pada pH 5,7
selama 24 jam.
Hasil SEM ditunjukkan pada Gambar 4 (BE), yang menunjukkan bahwa
diameter nanopartikel O -CMCTS-VES tidak berubah secara signifikan setelah 24 jam
pada kondisi pH 7.4, dan nanopartikel masih tetap berbentuk lingkaran beraturan.
bentuk. Namun, setelah dipertahankan selama 24 jam di bawah kondisi pH5.7,
diameter nanopartikel meningkat secara signifikan dari sekitar 200 nm menjadi lebih
dari 800 nm. Bentuknya tidak lagi lingkaran biasa, strukturnya larut dan menjadi
bentuk yang tidak beraturan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa nanopartikel
memiliki sensitivitas pH yang khas, struktur bolanya dapat dihancurkan dengan cepat
pada pH 5,7 dan isinya dapat dilepaskan secara efektif melalui perubahan tersebut.
Sitotoksisitas nanopartikel kosong O -CMCTS-VES dievaluasi menggunakan uji
MTT. Nanopartikel diinkubasi dengan sel L929 dengan konsentrasi berkisar dari 10
g/mL sampai 500 g/mL selama 24 jam dan 48 jam. Hasilnya disajikan pada Gambar.
5 (AC). Viabilitas sel dari semua kelompok lebih tinggi dari 90% setelah inkubasi 24
jam dan lebih tinggi dari 100% setelah inkubasi 48 jam. Ini menyiratkan bahwa misel
tidak memiliki sitotoksisitas terhadap sel L929. Hasil evaluasi kompatibilitas darah
ditunjukkan pada Gambar 5 (D) . Hasil penelitian menunjukkan bahwa ketika
konsentrasi bahan di bawah 2 mg/mL, laju hemolisis kurang dari 5% dan O -CMCTS-
VES menunjukkan kompatibilitas darah yang baik. Ketika konsentrasi O-CMCTS-
VES melebihi 2 mg/mL, tingkat hemolisis lebih besar dari 5%. Seperti yang kita
ketahui, bahan tersebut diakui memiliki hemokompatibilitas yang buruk ketika tingkat
hemolitik di atas 5%. Diungkapkan bahwa bahan tersebut akan digunakan pada
konsentrasi di bawah 2 mg/mL dalam aplikasi selanjutnya.
1. Unduh : Unduh gambar beresolusi tinggi (990KB)
2. Unduh: Unduh gambar ukuran penuh
Gambar 5 . Pengamatan mikroskopis pertumbuhan sel L929 selama 24 jam (A) dan 48
jam (B): (a) 10 g/mL, (b) 50 g/mL, (c) 100 g/mL, (d) 200 g/mL , (e) 500 g/mL, (f) kontrol
(40 × ). (C) Viabilitas sel relatif dari misel yang diinkubasi dengan sel L929. (D) Tingkat
hemolitik tikus SD yang diobati dengan misel konsentrasi berbeda secara in
vitro . (E) Aktivitas antikanker in vitro DOX/ O -CMCTS-VES.
The in vitro antikanker kegiatan DOX-loaded O- misel CMCTS-VES dipelajari oleh
MTT assay dan hasilnya ditunjukkan pada Gambar. 5 (E) . Konsentrasi hambat
setengah maksimal (IC 50 ) misel bebas DOX·HCl dan DOX/ O -CMCTS-VES
terhadap sel kanker hati HepG2 berturut-turut adalah 0,72 g/mL dan 24,08
g/mL. IC 50 misel yang dimuat DOX lebih tinggi daripada DOX·HCl bebas karena
mode internalisasi difusinya. Serapan seluler DOX·HCl bebas melalui difusi pasif dan
jauh lebih cepat daripada NP bermuatan DOX melalui endositosis
[ 31 , 32]. Diketahui bahwa difusi pasif jauh lebih cepat daripada endositosis. Alasan
kedua adalah karena efek pelepasan terkontrol dari misel O -CMCTS-VES. Obat
dalam misel O -CMCTS-VES dilepaskan secara bertahap dari waktu ke waktu dan
tidak dapat bekerja secepat DOX·HCl. Akibatnya, IC50 misel yang dimuat DOX
lebih tinggi daripada DOX·HCl bebas. Tingkat penghambatan tumor in vitro untuk
misel yang mengandung obat dapat mencapai 62,57% dengan inkubasi 24 jam.
Untuk penilaian keamanan in vivo , nilai PT, TT, AFTT dan FIB diukur pada hari ke-
8 dan hasilnya menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua
kelompok ( Gbr. 6 (A) ). Selanjutnya, bagian jaringan dari jantung, hati, limpa, paru-
paru, ginjal dan timus ditimbang dan diuji melalui metode pewarnaan HE setelah
pemberian intravena. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 6 (B) dan (C),
dibandingkan dengan kelompok kontrol, tidak ada perbedaan indeks visceral yang
ditemukan dan tidak ada indikator kerusakan yang diamati untuk organ-organ ini
setelah perawatan, menunjukkan bahwa O -CMCTS-VES tidak menyebabkan
toksisitas sistemik dengan injeksi intravena.
1. Unduh : Unduh gambar beresolusi tinggi (2MB)
2. Unduh: Unduh gambar ukuran penuh
Gambar 6 . Evaluasi keamanan in vivo dari O -CMCTS-VES. (A) Kemampuan
koagulasi O -CMCTS-VES. (B) Perhitungan indeks jeroan mencit dengan injeksi O -
CMCTS-VES. (C) Pewarnaan HE pada bagian organ utama (Bar = 20 m). Data disajikan
sebagai mean ± SD (n = 6). * menunjukkan P < 0,05.
Serapan seluler dari misel FITC@ O -CMCTS-VES yang dimuat DOX diselidiki
menggunakan CLSM. Hasil sel kanker hati HepG2 yang diobati
dengan misel FITC@ O -CMCTS-VES yang mengandung DOX selama 1, 3 dan 5
jam ditunjukkan pada Gambar 7 . Konsentrasi DOX adalah 100 g/mL, dan DOX·HCl
bebas digunakan sebagai kontrol. Dapat dilihat dari gambar bahwa misel FITC@ O -
CMCTS-VES yang mengandung obat secara signifikan meningkatkan serapan seluler
dibandingkan dengan DOX·HCl bebas dalam 5 jam. Kekuatan fluoresensi merah pada
kelompok DOX·HCl bebas lebih tinggi daripada kelompok O -CMCTS-VES
yang mengandung obat pada 1 jam dan 3 jam. Ini mungkin karena fakta bahwa
DOX·HCl memasuki sel melalui difusi pasif [ 33]. Jadi, obat itu diambil oleh sel
dengan cepat dalam waktu singkat. Sedangkan dibandingkan dengan kelompok
kontrol pada 5 jam, intensitas fluoresensi merah yang lebih tinggi diamati pada
kelompok NP yang mengandung obat. Hal ini dikaitkan dengan serapan seluler dari
NP yang mengandung obat melalui endositosis [ 34 ]. Selain itu, baik serapan seluler
DOX·HCl bebas dan NP yang dimuati obat bergantung pada waktu.
1. Unduh : Unduh gambar beresolusi tinggi (1MB)
2. Unduh: Unduh gambar ukuran penuh
Gambar 7 . Penyerapan DOX· HCl dan nanopartikel drug-loaded dalam sel hepatoma
HepG2 selama 1 jam (A), 3 jam (B) dan 5 jam (C) (Bar = 100 m).
Mekanisme kerja DOX adalah menanamkan basa DNA untuk mencegah
pembentukan mRNA, sehingga menghambat sintesis DNA dan RNA. Dapat dilihat
dari Gambar 7 bahwa DOX terutama ada di wilayah nuklir. Kehadiran pemekatan dox
di daerah nukleus lebih kondusif untuk menjalankan fungsinya. Fluoresensi FITC
hadir di nukleus dan sitoplasma, menunjukkan distribusi O -CMCTS-VES di nukleus
dan sitoplasma. Fluoresensi Dox lemah dan fluoresensi FITC kuat di wilayah
sitoplasma, menunjukkan bahwa O -CMCTS-VES dan obat terpisah setelah
memasuki sel, dan perilaku ini berspekulasi terutama terjadi di situs lisosom. Sinyal
FITC dalam nukleus menunjukkan bahwa bagian dari O-CMCTS-VES mungkin
terdegradasi oleh enzim seperti lisozim, menghasilkan fragmen molekul kecil, yang
lebih kondusif untuk masuk ke dalam nukleus.
The in vivo antitumor efek DOX / O -CMCTS-VES ditunjukkan dalam Gambar.
8 . Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 8 (A) , berat tikus dalam kelompok saline
meningkat secara signifikan dengan perpanjangan waktu, sedangkan tikus baik dalam
kelompok DOX·HCl dan DOX/ O -CMCTS-VES kehilangan berat badan di bawah
pengaruh obat-obatan. . Tikus pada kelompok DOX·HCl kehilangan berat badannya
lebih jelas, yang menunjukkan perbedaan yang signifikan dari kelompok kontrol pada
9 hari, menunjukkan bahwa DOX·HCl memiliki toksisitas yang kuat dan memiliki
dampak yang besar pada pertumbuhan normal mencit.
1. Unduh : Unduh gambar beresolusi tinggi (1MB)
2. Unduh: Unduh gambar ukuran penuh
Gambar 8 . Efek antitumor in vivo DOX/ O -CMCTS-VES dalam 9 hari. (A) Berat badan
relatif tikus selama pengobatan kanker. (B) Berat tumor dari mencit yang diobati
dengan NP normal saline, DOX·HCl dan DOX/ O -CMCTS-VES. Dan tingkat antitumor
DOX· HCl dan DOX/ O -CMCTS-VES NPs. (rata-rata ± SD, n = 10, P < 0,05 *, P < 0,01
**). (C) bagian organ utama yang diwarnai H＆E dari tikus yang diobati dengan saline
normal (a), DOX·HCl (b) dan O -CMCTS-VES/DOX NPs (c) (Bar = 20 m).
Berat tumor dan tingkat anti-tumor dari semua kelompok ditunjukkan pada Gambar. 8
(B) . Baik DOX·HCl bebas dan misel yang mengandung obat menunjukkan efek
penghambatan tumor yang signifikan dengan TIR masing-masing 48,04% dan
35,58%. Gambar jaringan histologis tumor, jantung, hati, limpa, paru-paru dan ginjal
dari tikus yang mengandung tumor disajikan pada Gambar. 8 (C) . Kelompok
DOX·HCl muncul toksisitas hati untuk pengamatan lobulus hati. Kesenjangan antara
sel-sel hati menjadi lebih besar dan jaringan menjadi lebih longgar, sementara
kelompok NP yang mengandung garam dan obat tetap lebih padat. Ini menyiratkan
bahwa hati tikus yang disuntik DOX·HCl terganggu [ 35 ]. Miofibril yang jelas tidak
teratur (gambar jantung pada b, Gambar 8 (C) ) dan sel inflamasiinfiltrasi disertai
dengan degenerasi vakuolar jaringan (gambar ginjal pada Gambar. 8 (C) b) diamati
pada kelompok DOX·HCl [ 36 ]. Tidak ada fenomena efek samping seperti itu pada
kelompok NP saline dan drug-loaded. Gambar jaringan tumor dari kelompok DOX
dan kelompok bahan yang mengandung obat menunjukkan fakta bahwa sel kanker
H22 menunjukkan tingkat apoptosis yang berbeda (gambar tumor pada b dan
c, Gambar 8 (C) ). Kesimpulannya, misel yang mengandung obat tidak hanya
memiliki efek anti-tumor yang sempurna tetapi juga mengurangi toksisitas DOX.

4 . Kesimpulan
Penelitian ini berhasil merancang nano-misel rakitan amfifilik, yang dibuat dengan
kondensasi dehidrasi gugus karboksil karboksimetil kitosan dan gugus amino vitamin
E suksinat. Misel menunjukkan stabilitas dan dispersi yang baik dalam media berair
dan tidak beracun bagi sel L929 yang dievaluasi dengan sitotoksisitas in vitro . Uji
hemolisis dan uji histokompatibilitas menunjukkan biokompatibilitas yang
baik secara in vivo . Nanopartikel yang mengandung obat disiapkan dengan
doksorubisin sebagai obat model untuk percobaan antikanker in vitro dan in
vivo . Eksperimen pelepasan obat in vitro menyiratkan sensitivitas pH yang baik dan
efek pelepasan berkelanjutan. In vitro percobaan anti-tumor menunjukkan bahwa
nanopartikel yang mengandung obat dapat diserap secara efisien oleh sel kanker
HepG2 dan tingkat penghambatan tumor hingga 62,57%. Eksperimen anti-tumor in
vivo menunjukkan efek penghambatan tumor yang baik dan tampaknya dapat
mengurangi efek samping DOX, dan misel yang mengandung obat menunjukkan efek
penghambatan tumor yang signifikan dengan TIR 35,58%. Nano-misel amfifilik ini
adalah pembawa yang menjanjikan untuk pengiriman obat. Hasilnya menunjukkan
pembawa yang menjanjikan untuk pengiriman obat dalam pengobatan kanker dan
meletakkan dasar yang baik untuk penerapan CTS dan VES.

Pernyataan kontribusi kepengarangan CReditT

Xiaotong Chen: Investigasi, Penulisan – draf asli, Penulisan – tinjauan &
pengeditan. Junxiang Gu: Investigasi, Penulisan – draf asli. Le Sun: Analisis formal,
Penulisan – tinjauan & penyuntingan. Wenya Li: Visualisasi. Lili
Guo: Validasi. Zhiyang Gu: Validasi. Litong Wang: Visualisasi. Yan
Zhang: Analisis formal. Wangwang Zhang: Analisis formal. Baoqin
Han: Administrasi proyek. Jing Chang: Pengawasan, Konseptualisasi, Penulisan –
tinjauan & penyuntingan.

Deklarasi kepentingan bersaing

Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Pengakuan
Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada Yayasan Ilmu Pengetahuan Alam
Nasional Tiongkok (No. 51773188 ), Proyek Utama Yayasan Ilmu Pengetahuan Alam
Provinsi Shandong (No. ZR2020KE016 ), Program Penelitian dan Pengembangan
Kunci Nasional Tiongkok (No. 2018YFC1105602 , 2018YFD0900601 ).

Lampiran A . data pelengkap

Berikut ini adalah data tambahan untuk artikel ini: Unduh : Unduh dokumen
Word (353KB)
Komponen multimedia 1  .

Referensi
[1]
C. Wang , Y. Li , S. Yan , H. Wang , X. Shao , M. Xiao , B. Yang , G. Qin , R. Kong , R. 
Chen , N. Zhang
Analisis interactome mengungkapkan bahwa lncRNA HULC mempromosikan
glikolisis aerobik melalui LDHA dan PKM2
Nat. komuni. , 11 ( 2020 ) , 10.1038/s41467-020-16966-3
beasiswa Google
[2]
K. Li , D. Li , L. Zhao , Y. Chang , Y. Zhang , Y. Cui , Z. Zhang
Nanopartikel polipeptida termineralisasi kalsium untuk pengiriman obat
intraseluler dalam kemoterapi osteosarkoma
Bahan Bioaktif , 5 ( 2020 ) , hlm. 721 - 731 , 10.1016/j.bioactmat.2020.04.010
ArtikelUnduh PDFLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
 [3]
MV Liberti , JW Locasale
Efek Warburg: apa manfaatnya bagi sel kanker?
Tren Biokimia. Sci. , 41 ( 2016 ) , hlm. 211 - 218 , 10.1016/j.tibs.2015.12.001
ArtikelUnduh PDFLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[4]
Q. Qu , X. Ma , Y. Zhao
Efek antikanker dari -tocopheryl succinate disampaikan oleh nanopartikel silika
mesopori yang ditargetkan mitokondria
Aplikasi ACS ibu. Antarmuka , 8 ( 2016 ) , hal. 34261 - 34269 , 10.1021/acsami.6b13974
CrossRefLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[5]
SE Weinberg , NS Chandel
Menargetkan metabolisme mitokondria untuk terapi kanker
Nat. Kimia Biol. , 11 ( 2015 ) , hlm. 9 - 15 , 10.1038/nchembio.1712
CrossRefLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[6]
J. Zhu , L. Zheng , S. Wen , Y. Tang , M. Shen , G. Zhang , X. Shi
Theranostics kanker yang ditargetkan menggunakan alfa-tokoferil suksinat-
terkonjugasi multifungsi nanopartikel emas yang terperangkap dendrimer
Biomaterial , 35 ( 2014 ) , pp.7635 - 7646 , 10.1016/j.biomaterials.2014.05.046
ArtikelUnduh PDFLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[7]
YW Won , SM Yoon , CH Sonn , KM Lee , YH Kim
Rakitan nano gelatin manusia rekombinan terkonjugasi dengan -tocopheryl
succinate untuk Hsp90 inhibitor, 17-AAG, pengiriman
ACS Nano , 5 ( 2011 ) , hal. 3839 - 3848 , 10.1021/nn200173u
CrossRefLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[8]
S. Martín-Saldaña , R. Palao-Suay , MR Aguilar , R. Ramírez-Camacho , J. San Román
Nanopartikel polimer yang mengandung deksametason atau -tokoferil suksinat
untuk mencegah ototoksisitas akibat cisplatin
Akta Biomater. , 53 ( 2017 ) , hlm. 199 - 210 , 10.1016/j.actbio.2017.02.019
ArtikelUnduh PDFLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[9]
Y. Liu , Q. Li , X. Xiong , Y. Huang , Z. Zhou
Penargetan mitokondria dan kopolimer HPMA yang dimodifikasi peptida dan
penetrasi sel untuk meningkatkan kemanjuran terapeutik -tocopheryl succinate
J.Materi. Kimia B. , 6 ( 2018 ) , hlm. 7674 - 7683 , 10.1039/c8tb02621a
CrossRefLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[10]
SJ Ralph , S. Rodríguez-Enríquez , J. Neuzil , R. Moreno-Sánchez
Jalur bioenergi dalam mitokondria tumor sebagai target untuk terapi kanker dan
pentingnya pemicu apoptosis yang diinduksi ROS
mol. Aspek. Med. , 31 ( 2010 ) , hlm. 29 - 59 , 10.1016/j.mam.2009.12.006
ArtikelUnduh PDFLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
 [11]
RG Tuguntaev , S. Chen , AS Eltahan , A. Mozhi , S. Jin , J. Zhang , C. Li , PC Wang , X
J Liang
Penghambatan P-gp dan Kerusakan Mitokondria oleh Struktur Nano Dual-
Fungsional Berbasis Turunan Vitamin e untuk Mengatasi Multidrug Resistance
Aplikasi ACS ibu. Antarmuka , 9 ( 2017 ) ,
hlm. 16900 - 16912 , 10.1021/acsami.7b03877
CrossRefLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[12]
TA Debele , KY Lee , NY Hsu , YT Chiang , LY Yu , YA Shen , CL Lo
Misel polimer sensitif pH untuk pengiriman bersama doksorubisin dan -TOS untuk
terapi kanker usus besar
J.Materi. Kimia B. , 5 ( 2017 ) , hlm. 5870 - 5880 , 10.1039/c7tb01031a
CrossRefLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[13]
Z. Li , Q. Chen , Y. Qi , Z. Liu , T. Hao , X. Sun , M. Qiao , X. Ma , T. Xu , X. Zhao , C. 
Yang , D. Chen
Rasional Desain Polimerik Nanopartikel Multifungsi Berbasis Poly(l-histidine) dan
d-α-Vitamin e Suksinat untuk Membalikkan Resistensi Multidrug Tumor
Biomakromolekul , 19 ( 2018 ) , hlm. 2595 - 2609 , 10.1021/acs.biomac.8b00213
CrossRefLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[
1
4
]
JACM Goos , A. Cho , LM Carter , TR Dilling , M. Davydova , S. Puttick , A. Gupta , W
S Price , JF Quinn , MR Whittaker , JS Lewis , TP Davis
Pengiriman nanostar polimer untuk pencitraan molekuler dan endoradioterapi
melalui efek permeabilitas dan retensi (EPR) yang ditingkatkan
Theranostics , 10 ( 2020 ) , 10.7150/thno.36777
beasiswa Google
[15]
X. Sun , G. Wang , H. Zhang , S. Hu , X. Liu , J. Tang , Y. Shen
Kinetika pembersihan darah dan jalur misel polimer dalam pengiriman obat
kanker
https://doi.org/10.1021/acsnano.8b02830 ( 2018 )
beasiswa Google
[16]
D. Hwang , JD Ramsey , A. V Kabanov
Misel polimer untuk pengiriman obat yang sukar larut: dari formulasi nano hingga
persetujuan klinis
Adv. Pengiriman Obat Rev. ( 2020 ) , 10.1016/j.addr.2020.09.009
beasiswa Google
[17]
X. Zhang , N. Liang , X. Gong , Y. Kawashima , F. Cui , S. Sun
Misel penargetan tumor berdasarkan asam folat dan asam hialuronat terkonjugasi
-tokoferol suksinat untuk pengiriman paclitaxel
Surfing koloid. B Biointerfaces , 177 ( 2019 ) ,
hlm. 11 - 18 , 10.1016/j.colsurfb.2019.01.044
ArtikelUnduh PDFCrossRefLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[18]
M. Gao , J. Deng , H. Chu , Y. Tang , Z. Wang , Y. Zhao , G. Li
Stabilisasi stereoselektif dari misel konjugat vitamin E polimer
Biomakromolekul , 18 ( 2017 ) , hlm. 4349 - 4356 , 10.1021/acs.biomac.7b01409
CrossRefLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[19]
HBT Moran , JL Turley , M. Andersson , EC Lavelle
Biomaterial Sifat imunomodulator polimer kitosan
Biomaterial , 184 ( 2018 ) , hlm. 1 - 9 , 10.1016/j.biomaterials.2018.08.054
ArtikelUnduh PDFLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[20]
A. Anitha , VVD Rani , R. Krishna , V. Sreeja , N. Selvamurugan , SV Nair , H. Tamura , 
R. Jayakumar
Kajian sintesis , karakterisasi , sitotoksisitas dan antibakteri kitosan , O
-karboksimetil dan N , O -karboksimetil kitosan nanopartikel
Karbohidrat. Polim. , 78 ( 2009 ) , hal. 672 - 677 , 10.1016/j.carbpol.2009.05.028
ArtikelUnduh PDFLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[21]
B. Li , J. Wang , Q. Gui , H. Yang
Bahan Bioaktif Film kitosan berisi obat disiapkan melalui pengecoran larutan
lancar dan pengeringan udara larutan kitosan berbasis air biasa untuk pengiriman
obat mata
Bioakt. ibu. , 5 ( 2020 ) , hlm. 577 - 583 , 10.1016/j.bioactmat.2020.04.013
ArtikelUnduh PDFLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[22]
L. Upadhyaya , J. Singh , V. Agarwal , R. Prakash
Implikasi dari kemajuan terbaru dalam aplikasi pengiriman obat dan rekayasa
jaringan berbasis karboksimetil kitosan
J.Kontr. Rilis , 186 ( 2014 ) , hlm. 54 - 87 , 10.1016/j.jconrel.2014.04.043
ArtikelUnduh PDFLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[23]
SK Jena , AT Sangamwar
Misel polimer kopolimer cangkok amfifilik -tokoferol suksinat- g -karboksimetil
kitosan untuk pengiriman tamoxifen : sintesis , karakterisasi dan studi
farmakokinetik in vivo
Karbohidrat. Polim. , 151 ( 2016 ) , hlm. 1162 - 1174 , 10.1016/j.carbpol.2016.06.078
ArtikelUnduh PDFLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[24]
X. Wang , Y. Guo , L. Qiu , X. Wang , T. Li , L. Han
Persiapan dan evaluasi misel polimer karboksimetil kitosan-rhein dengan efek
antitumor sinergis untuk pengiriman oral paclitaxel
Karbohidrat. Polim. , 206 ( 2019 ) , hlm. 121 - 131 , 10.1016/j.carbpol.2018.10.096
ArtikelUnduh PDFLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[25]
Y. Dai , S. Wang , W. Shi , M. Lang
misel turunan karboksimetil kitosan yang responsif terhadap pH sebagai pembawa
apatinib untuk aktivitas anti-angiogenesis yang efektif: persiapan dan evaluasi in
vitro
Karbohidrat. Polim. , 176 ( 2017 ) , hlm. 107 - 116 , 10.1016/j.carbpol.2017.08.011
ArtikelUnduh PDFLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[26]
H. Guo , D. Zhang , C. Li , L. Jia , G. Liu , L. Hao , D. Zheng , J. Shen , T. Li , Y. Guo , 
Q. Zhang
Nanopartikel rakitan sendiri berdasarkan konjugat asam stearat O-karboksimetil
galaktosilasi untuk pengiriman doksorubisin
Int. J. Farmasi. , 458 ( 2013 ) , hal. 31 - 38 , 10.1016/j.ijpharm.2013.10.020
ArtikelUnduh PDFLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[27]
L. Catenacci , D. Mandracchia , M. Sorrenti , L. Colombo , M. Serra , G. Tripodo
Pertimbangan struktural dalam larutan dengan 1 H NMR dan sifat termal keadaan
padat dari misel inulin-D -α-tocopherol succinate (INVITE) sebagai sistem
penghantaran obat untuk obat hidrofobik
Makromol. Kimia fisik. , 215 ( 2014 ) , hlm. 2084 - 2096 , 10.1002/macp.201400342
CrossRefLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[28]
H. Lian , J. Sun , YP Yu , YH Liu , W. Cao , YJ Wang , YH Sun , SL Wang , ZG He
Nanoagregat misel supramolekul berdasarkan kopolimer kitosan/vitamin E
suksinat baru untuk pengiriman selektif paclitaxel
Int. J. Nanomed. , 6 ( 2011 ) , hal. 3323 - 3334 , 10.2147/IJN.S26305
Lihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[29]
Y. Liang , X. Deng , L. Zhang , X. Peng , W. Gao , J. Cao , Z. Gu , B. He
Modifikasi terminal misel polimer dengan bagian terkonjugasi untuk pengiriman
obat antikanker yang efisien
Biomaterial , 71 ( 2015 ) , hlm. 1 - 10 , 10.1016/j.biomaterials.2015.08.032
ArtikelUnduh PDFLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[30]
J. Liu , Y. Deng , D. Fu , Y. Yuan , Q. Li , L. Shi , G. Wang , Z. Wang , L. Wang
Bahan Bioaktif Mikropartikel sericin diselimuti dengan jaringan logam-organik
sebagai sistem pengiriman penargetan paru untuk mengobati kanker paru
metastatik intra-trakeal
Bioakt. ibu. , 6 ( 2021 ) , hlm. 273 - 284 , 10.1016/j.bioactmat.2020.08.006
ArtikelUnduh PDFLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[31]
Y. Lei , Y. Lai , Y. Li , S. Li , G. Cheng , D. Li , H. Li , B. He , Z. Gu
Pengiriman obat antikanker dari misel berbasis PEG dengan bagian lipofilik kecil
Int. J. Farmasi. , 453 ( 2013 ) , hlm. 579 - 586 , 10.1016/j.ijpharm.2013.06.001
ArtikelUnduh PDFLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[32]
Y. Pu , L. Zhang , H. Zheng , B. He , Z. Gu
Pelepasan obat dari misel poli(l-aspartat)-b-poli(etilena glikol) yang peka terhadap
pH dengan inti POSS
Polim. Kimia , 5 ( 2014 ) , hlm. 463 - 470 , 10.1039/c3py00965c
Lihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[33]
N. Li , N. Li , Q. Yi , K. Luo , C. Guo , D. Pan , Z. Gu
amphiphilic peptide dendritic copolymer-doxorubicin konjugat skala nano yang
dirakit sendiri menjadi agen anti-kanker yang responsif terhadap enzim
Biomaterial , 35 ( 2014 ) , pp.9529 - 9545 , 10.1016/j.biomaterials.2014.07.059
ArtikelUnduh PDFLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[34]
J. Chang , Y. Li , G. Wang , B. He , Z. Gu
Pembuatan misel polipseudorotaxane turunan kumarin baru yang difungsikan
untuk pengiriman obat
Nano , 5 ( 2012 ) , hlm. 813 - 820 , 10,1039 / c2nr32927a
Lihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[35]
Y. Lai , Y. Lei , X. Xu , Y. Li , B. He , Z. Gu
Misel polimer dengan -π Asam sinamat terkonjugasi sebagai bagian lipofilik untuk
pengiriman doksorubisin
J.Materi. Kimia B. , 1 ( 2013 ) , hlm. 4289 - 4296 , 10.1039/c3tb20392a
CrossRefLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google
[36]
W. Gao , Y. Liang , X. Peng , Y. Hu , L. Zhang , H. Wu , B. He
In situ injeksi asam fenilboronat berbasis gel dengan berat molekul rendah untuk
kemoterapi yang efisien
Biomaterial , 105 ( 2016 ) , hlm. 1 - 11 , 10.1016/j.biomaterials.2016.07.025
ArtikelUnduh PDFCrossRefLihat Rekor di Scopusbeasiswa Google