TUGAS BIOKIMIA

MEKANISME DAN TERAPI TERJADINYA PERLEMAKAN HEPAR 1

Nama : Jinani Firdausi Putri

NIM : 10119091
Kelas : Biokimia-B

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

FAKULTAS FARMASI
INSTITUT ILMU KESEHATAN BHAKTI WIYATA
KEDIRI
2021
 1. Jelaskan mekanisme terjadinya perlemakan hepar 1 dan 2 dan jelaskan terapinya!
Jawab
Pengertian Perlemakan Hepar
Perlemakan Hati Non Alkoholik (Non Alcoholic Fa1y Liver Disease, NAFLD) mulai
banyak dikenal sebagai penyebab utama pada penyakit hati dan insidennya mengalami
peningkatan di seluruh dunia. NAFLD memiliki rentang mulai dari dari simple steatosis, non
alcoholic steatohepatitis (NASH), fibrosis, sirosis, hingga karsinoma hepatoseluler. NAFL
didefinisikan sebagai adanya steatosis hepatik tanpa adanya bukti kerusakan hepatoseluler
dalam bentuk hepatosit yang berbentuk seperti ‘balon’ atau disebut juga sebagai simple steatosis.
Sedangkan NASH didefinisikan sebagai adanya steatohepatik dan peradangan dengan adanya
kerusakan hepatoseluler (seperti ‘balon’) dengan atau tanpa fibrosis. NAFLD sendiri memiliki
hubungan erat dengan kondisi medis lain seperti sindroma metabolik, obesitas, penyakit
kardiovaskular serta diabetes.
Proses terjadinya NAFLD berkaitan erat dengan adanya sindroma metabolik, dimana
pada sekitar 90% penderita dengan NAFLD memenuhi satu kriteria dari sindroma metabolik,
dan sekitar 33% Perlemakan Hati Non Alkoholik (Non Alcoholic Fa1y Liver Disease, NAFLD)
mulai banyak dikenal sebagai penyebab utama pada penyakit hati dan insidennya mengalami
peningkatan di seluruh dunia. NAFLD memiliki rentang mulai dari dari simple steatosis, non
alcoholic steatohepatitis (NASH), fibrosis, sirosis, hingga karsinoma hepatoseluler. NAFL
didefinisikan sebagai adanya steatosis hepatik tanpa adanya bukti kerusakan hepatoseluler
dalam bentuk hepatosit yang berbentuk seperti ‘balon’ atau disebut juga sebagai simple steatosis.
Sedangkan NASH didefinisikan sebagai adanya steatohepatik dan peradangan dengan adanya
kerusakan hepatoseluler (seperti ‘balon’) dengan atau tanpa fibrosis. NAFLD sendiri memiliki
hubungan erat dengan kondisi medis lain seperti sindroma metabolik, obesitas, penyakit
kardiovaskular serta diabetes.

Mekanisme Terjadinya Perlemakan Hepar

Proses terjadinya NAFLD berkaitan erat dengan adanya sindroma metabolik, dimana
pada sekitar 90% penderita dengan NAFLD memenuhi satu kriteria dari sindroma metabolik,
dan sekitar 33% penderita memenuhi tiga atau lebih kriteria dari sindroma metabolik.
“Two−hit hypothesis” yang diajukan oleh Day dan James menjelaskan proses terjadinya
steatosis, fibrosis, dan sirosis. Telah diduga bahwa komponen− komponen dalam sindroma
metabolik terlibat dalam patogenesis teori “two−hit” ini. “Hit” yang pertama adalah
terjadinya steatosis hepatik, dimana terjadi ketidak seimbangan antara pembentukan dan
perombakan dari trigliserid. Adanya resistensi insulin diduga memiliki pengaruh besar pada
awal terjadinya NAFLD, karena pada resistensi insulin akan terjadi peningkatan sintesis dan
transpor trigliserida menuju hati, serta terjadi peningkatan lipolisis khususnya pada adiposa di
bagian sentral tubuh, dimana asam lemak (free fa1y acid, FFA) hasil lipolisis tersebut akan
dibawa melalui vena porta ke hati untuk diproses dan menyebabkan tingginya kadar FFA pada
hati. Lipogenesis serta sintesis trigliserida di hati yang berlebihan pada akhirnya menyebabkan
terjadinya steatosis hepatik pada sindroma metabolik. Peningkatan kadar stress oksidatif dan
inflamasi yang terjadi pada sindroma metabolik akan mendasari “hit” yang kedua, dimana
kadar reactive oxygen species (ROS) dan lipid peroxidase yang meningkat akan mengaktihan
sel−sel stelata, menyebabkan terjadinya steatohepatitis dan fibrogenesis, yang akhirnya dapat
terjadi perkembangan selanjutnya dari NAFLD menuju Non Alcoholic Steato Hepatitis
(NASH) dan sirosis.

Metabolisme Perlemakan Hati

Pada kondisi karbohidrat yang berlebih, asam lemak juga dibentuk didalam hati lewat
lipogenesis de novo. Asam lemak ini dapat diubah menjadi jenis lipid lain seperti gliserolipid,
gliserofosfolipid dan sterol yang dapat dikemas menjadi partikel very low density lipoprotein
(VLDL) dan disekresi dari hati ke plasma. Sedangkan dalam kondisi puasa, asam lemak
dilepaskan dari jaringan adiposa dan kembali ke hati, dimana mereka dibentuk menjadi
trigliserida dan dikemas untuk membentuk partikel VLDL yang akan disekresi ke
plasma.Asam lemak juga dapat dioksidasi in situ oleh mitokondria hati.
Akumulasi lipid pada hati berhubungan dengan lipotoksisitas karena meningkatnya
stres retikulum endoplasma, stres mitokondria. Oleh karena itu, meningkatnya TAG di hati
dapat menyebabkan disfungsi metabolik yang berujung resisten insulin, dislipidemia,
penyakit kardiovaskuler dan perkembangan ke NASH, sirosis, dan karsinoma hepatoseluler.

Terapi Penyakit Hepar

Pilihan terapi pada pasien dengan NAFLD dan bergantung pada derajat keparahan penyakit.

Modifikasi Gaya Hidup:

1. Penurunan berat badan menjadi tatalaksana awal bagi semua penderita NAFLD.
Penggunaan orlistat untuk membantu penurunan berat badan, memberikan beberapa
hasil. Harison et al menunjukkan bahwa penggunaan orlistat meningkatkan perbaikan
enzim hati, histopatologi hati, dan membantu penurunan berat badan.
2. Diet
Perubahan pola makan menjadi salah satu upaya untuk menurunkan berat badan,
Ryan et al melaporkan efektifitas diet Mediteranian dibandingkan dengan diet tinggi
karbohidrat−rendah lemak, didapatkan peningkatan sensitivitas insulin serta pengurangan
steatosis hati meskipun tidak terjadi pengurangan berat badan
3. Suplementasi diet
Penggunaan asam lemak Omega-3 diduga dapat memberikan perbaikan profil lipid
seperti menurunkan trigliserid, menurunkan resistensi insulin dan sintesis sitokin; hal
ini berkaitan dengan patogenesis dari NAFLD.
4. Vitamin E dikenal sebagai suatu antioksidan lipofilik, dan memberikan efek dengan
mereduksi peroksidase lemak, menangkal radikal bebas, dan menstabilisasi membran
fosfolipid sel. Vitamin E juga dapat menghambat ekspresi hepatic transforming growth
factor-&1 dan melindungi dari fibrosis hati. Penggunaan suplementasi diet lainnya
seperti resveratrol, anthocyanin, ekstrak teh hijau, kafein, bawang putih, jahe, kayu
manis, temulawak, vitamin D, dan probiotik secara teoritis mungkin dapat
 memberikan manfaat pada NAFLD.
5. Aktivitas Fisik
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa dengan beraktivitas fisik saja tanpa
intervensi diet dapat memberikan perbaikan pada pasien dengan NAFLD. Hal ini
dapat tercapai dengan efek pengurangan berat badan, mengurangi lemak pada hati, serta
meningkatkan sensitivitas insulin. Efek positif ini tetap didapatkan walaupun tidak
terdapat penurunan berat badan.

Terapi Farmakologis
1. Metformin
Menurut rekomendasi tahun 2012 metformin tidak direkomendasikan untuk diberikan
sebagai terapi pada pasien dengan NASH, oleh karena tidak memberikan perbaikan
histologi hati yang bermakna.
2. Thiazolidinedion
Pemberian thiazolidinedion menunjukan penurunan inflamasi pada hati, akan tetapi efek
ini hanya terjadi selama pemberian obat, sehingga diperlukan pengobatan jangka
panjang. Dalam sebuah studi pada tahun 2010 yang mencakup 250 pasien dengan
NASH, pemberian pioglitazone 30 mgƒhari memberikan perbaikan pada hasil
laboratorium fungsi hati dan penurunan inflamasi. Meskipun perbaikan ini masih
dibawah kelompok yang mendapat vitamin E 800 IUƒhari.31 Pemberian rosiglitazone
selama 48 minggu pada penderita NASH, didapatkan perbaikan gambaran histologis
hati.32 Dalam suatu meta analisis tahun 2012, pioglitazone terbukti memberikan
manfaat dalam perbaikan degenerasi balon, inflamasi lobular, steatosis, dan
nekroinflamasi dari pasien NASH.33 Akan tetapi, pemberian rosiglitazone dikaitkan
dengan peningkatan resiko resiko infark jantung dan kelainan jantung lainnya
3. Penghambat dipeptil peptidase−IV (DPP−IV)
Penggunaan penghambat DPP-IV sekarang ini sedang diteliti untuk mengatasi diabetes
pada NAFLD, hal ini dengan harapan dapat meningkatkan uptake glukosa di perifer.
Penggunaan linagliptin selama 4 minggu pada tikus obesitas dengan steatosis hati,
didapatkan perbaikan gambaran histologis hati, mengurangi infiltrasi makrofag lemak
pada hati, dan terjadi perbaikan sensitivitas insulin.
4. Glukagon like peptide-1 (GLP−1)
Ding et al melaporkan penggunaan exendin-4, sebuah GLP−1 reseptor agonis, dapat
mengakibatkan regresi dari steatosis hati pada tikus obesitas. Glp−1 memberikan
proteksi pada sel hepatosit dari kematian dengan mensupresi respon stres.38 Secara in
vitro, GLP−1 juga mensupresi lipogenesis hati dengan mengaktivasi jalur AMP kinase dan
menurunkan akumulasi lemak pada hati.
5. Statin
Penggunaan statin sangat bermanfaat dalam menurunkan angka kejadian
kardiovaskular pada kelompok beresiko, akan tetapi penggunaan statin pada pasien
dengan kondisi penyakit hati mendasar atau pasien dengan peningkatan kadar enzim
menjadi isu tersendiri.
6. Ezetimibe
Ezetimibe merupakan Niemann−Pick C1−Like 1 (NPC1L1) inhibitor, yang dapat
menyebabkan hambatan pada absorpsi lemak di usus. Suatu penelitian tahun 2009,
menunjukan pemberian simvastatin dengan ezetimibe (10mgƒ10mg) selama 4 tahun,
dapat menurunkan SGPT, SGOT, kadar LDL, pada penderita NAFLD
7. Fibrat
Fibrat merupakan agonis peroxisome proliferator− activated receptors (PPAR)a, dan
digunakan untuk mengatasi dislipidemia khususnya hipertrigliseridemia.
 8. Ursodeoxycholic acid (UDCA)
Asam Ursodeoxycholic (UDCA) dilaporkan memiliki efek yang baik pada percobaan
terapi NASH karena adanya efek anti inflamasi, anti oksidan, dan hepato protektif yang
dimilikinya. Adanya penurunan dari hepatocellular phosphatidylcholine (PC) terkait
erat dengan terjadinya kerusakan hati pada NASH.

Kesimpulan
Terdapat beberapa pilihan terapi pada pasien dengan NAFLD dan bergantung pada derajat
keparahan penyakit. Perubahan gaya hidup dengan merubah pola makan, melakukan aktivitas
fisik secara rutin dan menurunkan berat badan perlu diterapkan pada semua pasien dengan
NAFLD. Pemberian farmakoterapi seperti vitamin E dan pioglitazone dapat diberikan pada
kelompok pasien NASH tertentu. Selain daripada itu, terapi farmakologis maupun suplementasi
diet lainnya masih membutuhkan studi lebih lanjut sebelum dapat dijadikan rekomendasi terapi
rutin. Penanganan faktor sindroma metabolik lainnya juga perlu dilakukan.
Mekanisme Terjadinya Perlemakan Hepar
Alkohol (etanol) yang masuk ke dalam tubuh akan mengalami serangkaian proses biokimia.
Etanol yang dikomsumsi 90% diantaranya akan dimetabolisme oleh tubuh terutama di hati.
Metabolisme etanol di hati menghasilkan penigkatan jumlah nikotinamid adenine
dinokleotida dehydrogenase(NADH) sitosolik dan mitokondria yang menyebabkan
gangguan pada proses metabolisme normal di hati. Etanol akan dioksidasi akibat mekanisme
reaksi alcohol dehydrogenase (ADH) di sitosol menjadi asetaldehid yang bersifat toksik.
Didalam mitokondria, asetal dehid akan dioksidasi oleh aldehyde dehydrogenase (ALDH)
menjadi asetat. Kelebihan asetat ini diubah menjadi asetil-KoA melalui aksi asetil-
CoAsintetase mitokondria dan sitoplasma. Asetil-KoA kemudian dikonversi menjadi asam
lemak. Peningkatan trigliserida di dalam hati kemudian dikeluarkan hingga ke pembuluh
darah sehingga menyebabkan penumpukan trigliserida di dalam pembuluh darah
Metabolisme Perlemakan Hepar
Konsumsi minuman beralkohol mempunyai berbagai efek pada kadar lipid plasma terutama
pada peningkatan kadar trigliserida. Konsumsi alkohol dapat menstimulasi hati untuk
mensekresikan VLDL, akibat hambatan oksidasi asam lemak bebas di hati, yang akan
memicus intesis trigliserida dan sekresi VLDL (Rader, 2006). Hal ini juga dilaporkan Van De
Wiel (2012) bahwa asupan alkohol yang berlebihan dapat meningkatkan kadar trigliserida.
Alkohol yang dikonsumsi 90% akan dimetabolisme oleh tubuh terutama didalam hati oleh
enzim alkoholdehidrogenase (ADH) dan koenzim nikotinamid-adenin-dinukleotida (NAD)
menjadi asetaldehid dan kemudian oleh enzim aldehida dehidrogenase (ALDH) diubah
menjadi asam asetat. Asam asetat dioksidasi menjadi CO2 dan H2O. Piruvat, levulosa
(fruktosa), gliseraldehida (metabolit dari levulosa) dan alanin akan mempercepat
metabolisme alkohol. Pemakaian alkohol yang lama juga akan menimbulkan perubahan
 pada mitokondria yang menyebabkan berkurangnya kapasitas untuk oksidasi
lemak
Terapi Perlemaka Hepar
Pengobatan terapeutik paling utama adalah pantangan terhadap alkohol. Selain itu, makanan
bergizi dapat membantu menghilangkan hati berlemak. Juga diketahui bahwa orang yang
tiba-tiba menghentikan asupan alkohol yang berlebihan mengembangkan masalah yang dapat
menjadi lebih menekan. Oleh karena itu, disarankan untuk mengunjungi dokter untuk
mendiskusikan cara untuk mengatasi gejala penghentian alkohol. Penyakit ini perlu dinilai
pada basis harian, dikenali, dan diobati secara tepat. Pasien yang menderita hepatitis
alkoholik dan sirosis parah biasanya memiliki komplikasi yang menyertai. Komplikasi
tersebut perlu ditangani dan diobati secara tepat. Transplantasi hati merupakan pilihan
pengobatan untuk pasien yang menderita ALD stadium-akhir