Efek Protektif dari Asupan Antioksidan dan Toksisitas

Terkait Pengobatan di Leukemia Anak: Laporan Dari

Kelompok DLLAT
Elena J. Ladas, PhD, RD1,2,3; Traci M. Blonquist, MS4; Maneka Puligandla, MS4; Manuela
Orjuela, MD, ScM1,3; Kristen Stevenson, MS4; Peter D. Cole, MD5; Uma H. Athale, MD6; Luis
A. Clavell, MD7; Jean-Marie Leclerc, MD8; Caroline Laverdiere, MD9; Bruno Michon, MD9;
MarshLLA A. Schorin, MD10; Jennifer Greene Welch, MD11; Barbara L. Asselin, MD12;
Stephen E. SLLAan, MD4; Lewis B. Silverman, MD4; and Kara M. Kelly, MD13

TUJUAN Manfaat dan risiko asupan antioksidan selama terapi kanker sudah lama menjadi
kontroversi. Beberapa penelitian secara sistematis telah mengevaluasi asupan antioksidan
dengan toksisitas dan tingkat kelangsungan hidup pada kanker anak. Kami berusaha untuk
menentukan peran asupan antioksidan pada tingkat infeksi, mukositis, kekambuhan, dan
kelangsungan hidup bebas penyakit selama fase induksi dan pascainduksi terapi pada anak-
anak dan remaja dengan Leukemia Limfoblastik Akut (LLA).
PASIEN DAN METODE Kami mendaftarkan 794 anak dalam uji klinis yang prospektif untuk
pengobatan LLA. Diet Asupan makanan dievaluasi secara prospektif dengan kuesioner
frekuensi makanan. Hubungan antara asupan antioksidan dan toksisitas terkait pengobatan dan
tingkat kelangsungan hidup berturut-turut dievaluasi dengan tingkat penemuan kesalahan
Benjamini-Hochberg (q) dan regresi logistik dan metode Kaplan-Meier.
HASIL Survei asupan untuk analisis tersedia dari 614 (77%), dan 561 (71%) berturut-turut dari
peserta saat diagnosis dan pada akhir induksi. Dari 513 peserta yang menyelesaikan survei
asupan di kedua titik waktu, 120 (23%) dan 87 (16%) mengalami infeksi bakteri dan 22 (4%)
dan 55 (10%) mengalami mukositis selama fase induksi atau pascainduksi pengobatan.
Peningkatan asupan antioksidan berhubungan secara signifikan dengan tingkat infeksi dan
mukositis yang lebih rendah. Berdasarkan pengamatan, tidak ada hubungan dengan
kekambuhan atau kelangsungan hidup bebas penyakit. Suplementasi tidak berhubungan
dengan toksisitas, kekambuhan, atau tingkat kelangsungan hidup.
KESIMPULAN Konsumsi antioksidan melalui asupan makanan berhubungan dengan
penurunan tingkat infeksi atau mukositis, tanpa peningkatan risiko kekambuhan atau penurunan
kelangsungan hidup. Konseling diet tentang diet seimbang yang mencakup berbagai
antioksidan hanya dari sumber makanan dapat memberikan manfaat dari infeksi dan mucositis
pada pengobatan LLA pada anak.

KONTEKS
Tujuan Utama
Untuk menentukan hubungan asupan antioksidan dan toksisitas terkait pengobatan pada anak
dengan LLA
Pengetahuan yang Dihasilkan
Asupan antioksidan tertentu berhubungan dengan pengurangan infeksi dan mukositis pada
awal pengobatan untuk anak dengan LLA.
Relevansi
Internal
Konseling diet yang proaktif tentang diet seimbang dan beragam dapat mengurangi
perkembangan infeksi dan mukositis pada anak dengan LLA.
PENGANTAR
Efek pemberian antioksidan baik dari makanan atau suplemen makanan pada pengendalian
penyakit atau efek samping selama dan setelah pengobatan kanker sudah menjadi kontroversi.
Penelitian mengenai pemberian antioksidan pada pasien kanker sangat bervariasi, mulai dari
13%-87% bergantung pada survei, jenis kanker yang diteliti, dan berbagai variabel
demografis.1,2 Antioksidan telah banyak digunakan sebagai zat yang mampu mengurangi
kemoterapi- dan toksisitas yang diinduksi radiasi serta meningkatkan tingkat kelangsungan
hidup melalui penanganan radikal bebas yang berbahaya, sehingga sel-sel sehat terlindungi
melalui jalur enzimatik maupun nonenzimatik.3 Beberapa studi praklinis4 dan klinis2,5 melaporkan
efek yang menguntungkan dari suplemen antioksidan. Namun, terdapat studi lain yang
melaporkan bahwa penambahan antioksidan dapat mengganggu terapi antikanker. 6 Saat ini,
hanya sedikit data yang melaporkan tentang efek asupan antioksidan yang hanya melalui diet
selama terapi kanker.
Beberapa studi praklinis menemukan bahwa antioksidan meningkatkan sensitivitas sel leukemia
untuk kemoterapi atau mengurangi toksisitas terkait kemoterapi. 7 Misalnya, pengobatan awal
leukemia dan garis sel limfoma dengan vitamin C memberikan perlindungan efek dari
vincristine, doxorubicin, methotrexate, cisplatin, dan imatinib. 8 Terdapat pula studi yang
melaporkan bahwa kombinasi vitamin C dan K dapat meningkatkan sensitivitas leukemia
terhadap barasertib dan everolimus.9 Penelitian pada hewan menemukan bahwa asupan
antioksidan menstimulasi sinyal Wnt/b-catenin dan supresi sitokin proinflamasi dikaitkan dengan
morbiditas tulang pada limfoblastik akut pediatrikleukemia (LLA). 10 Data uji klinis dari studi
kualitas tinggi masih terbatas. Di antara 103 anak dengan LLA, peningkatan asupan antioksidan
selama pengobatan anak dengan LLA berhubungan dengan penurunan risiko hematologi
maupun efek samping nonhematologis, lebih sedikit penundaan dalam pemberian kemoterapi
terjadwal, dan lebih sedikit hari yang dihabiskan di rumah sakit.11
Untuk lebih memahami risiko dan manfaat asupan antioksidan selama pengobatan anak
dengan LLA, kami menguji hubungan asupan antioksidan dengan toksisitas terkait pengobatan
dan pengendalian penyakit. Untuk menguji hipotesis kami bahwa asupan antioksidan dapat
mengurangi toksisitas terkait pengobatan, kami menyelidiki hubungan antara asupan
antioksidan (vitamin, A, E, dan C; seng; dan karotenoid) dengan kejadian infeksi bakteri,
mukositis, tingkat remisi, tingkat penyakit residual minimal (PRM), dan tingkat kelangsungan
hidup bebas penyakit/Disease-free survival (DFS) di antara anak-anak dan remaja yang
terdaftar pada uji klinis multicenter fase III untuk pengobatan anak dengan LLA.

PASIEN DAN METODE

Peserta. Peserta yang memenuhi syarat untuk studi ini adalah anak-anak dan remaja usia 1-18
tahun dengan didiagnosis LLA yang terdaftar di Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) ALL
Consortium protocol 05-001. Persetujuan untuk studi pengobatan diperoleh sesuai tinjauan
semua dewan di institusi yang berpartisipasi dan disajikan sebagai persetujuan untuk
pendamping studi ini. Rincian uji coba ini dijelaskan di studi lain. 12,13 Percobaan ini terdaftar di
clinicaltrails.gov (ClinicalTrials.gov identifiers: NCT01523977).
Desain dan Prosedur Studi. Rincian mengenai responden penelitian dan prosedur telah
diterbitkan sebelumnya.14 Secara singkat, studi ini adalah studi kohort prospektif yang berisi

Internal
asupan diet selama 2 tahun masa pengobatan untuk LLA. Pada artikel ini, kami menganalisis
asupan makanan yang dikumpulkan pada dua titik waktu selama terapi: diagnosis dan akhir
fase induksi (sekitar 32 hari dari diagnosis). Data yang dilaporkan mencerminkan asupan
makanan dari bulan sebelumnya. Kuesioner Frekuensi Makanan (KFM) menyajikan asupan
antioksidan ‹ yang dari hanya sumber makanan serta asupan antioksidan dari sumber makanan
dan suplemen. Validasi survei ini pada puplasi pediatrik dan populasi onkologi pediatrik telah
dijelaskan sebelumnya.11,15-19
Toksisitas diuji menggunakan National Cancer Institute Kriteria Terminologi Umum untuk
Adverse Event (versi 3.0.). Kami mengumpulkan data tingkat infeksi dan mucositis selama
induksi dan pascainduksi sampai akhir fase konsolidasi II (kurang lebih 8-9 bulan). Semua
bakteremia dilaporkan secara prospektif, dan mucositis dilaporkan jika diklasifikasikan sebagai
grade ≥3. DFS didefinisikan sebagai waktu dari saat remisi selesai hingga kejadian kambuh
pertama atau kematian.
Analisis statistik. Asupan antioksidan dirangkum pada setiap titik waktu dengan statistik
deskriptif. Setiap titik, distribusi asupan makanan di seluruh kelompok umur dan seks diperiksa
untuk outlier dan non-normalitas. Distribusi pasien ditandai dengan median dan rentang
interkuartil (IQR), menggunakan metodologi yang diterbitkan sebelumnya. 20 Kasus dengan > 1,5
IQR di bawah yang kuartil pertama atau di atas kuartil ketiga dikeluarkan sebagai outlier. Sedikit
hilang pada tes acak juga dilakukan untuk mengevaluasi pola data yang hilang. Perubahan
asupan mikronutrien dari diagnosis (T1) ke akhir induksi (T2) dinyatakan sebagai rasio. Ada
kemungkinan untuk suatu mikronutrien menjadi 0 atau mendekati 0; sehingga, konstanta (c = 1)
ditambahkan ke pembilang dan penyebut untuk semua rasio mikronutrien. Akar kuadrat
transformasi level diambil pada T2 dan transformasi log2 untuk rasio T2/T1 diambil untuk
normalisasi semua data nutrient. Proporsi peserta yang menerima suplemen selama induksi
ditentukan oleh mengambil perbedaan antara total mikronutrien dan dari sumber makanan saja;
setiap pasien dengan nilai. 0 dianggap untuk melengkapi dengan antioksidan di bawah
penyelidikan.
Toksisitas yang diamati diantaranya infeksi bakteri dan mucositis grade 3 atau lebih pada fase
induksi dan pascainduksi (fase CNS sampai akhir fase konsolidasi II). Hubungan antara
masing-masing antioksidan dan kemungkinan infeksi bakteri, dan mucositis, dimodelkan secara
univariatif dengan regresi logistik. Untuk setiap fase toksisitas dan pengobatan, tingkat
penemuan fals Benjamini-Hochberg (q) digunakan untuk menyesuaikan beberapa
perbandingan; tingkat penemuan fals dengan P value yang disesuaikan (q-value) <0,05
dianggap signifikan. Karena terdapat hubungan toksisitas induksi dengan jenis kelamin, setiap
model induksi juga disesuaikan dengan jenis kelamin. Hubungan antara toksisitas induksi dan
referensi diet intake (DRI) di T1, serta perubahan DRI dari T1 ke T2 untuk vitamin A, C, E, dan
seng, dieksplorasi dengan regresi logistik. Hubungan antara toksisitas pascainduksi dan DRI di
T2 juga dieksplorasi dengan cara yang sama. Selain itu, asupan dikategorikan sebagai kurang
(asupan di bawah yang Recommended dietary allowance [RDA]), terpenuhi (asupan dalam
RDA), atau lebih (asupan melebihi RDA) dan digunakan dalam model regresi logistik.
Hubungan antara asupan makanan yang dilaporkan, yang didefinisikan oleh DRI, pada akhir
induksi dan DFS dieksplorasi dengan metode Kaplan-Meier dan diuji antar kelompok dengan
tes log-rank. DFS didefinisikan dalam subset peserta mencapai remisi lengkap/complete
remission (CR) pada akhir induksi pada periode dari remisi lengkap (CR) ke yang kejadian

Internal
kambuh pertama atau meninggal dan disensor saat terakhir kali diketahui dalam kondisi hidup
dan bebas penyakit. Semua analisis dilakukan di SAS versi 9.4 dan R versi 3.5.1.
HASIL
Sebanyak 794 pasien yang memenuhi syarat terdaftar di DFCI 05- 001. 12,13 Demografi kelompok
yang menyelesaikan FFQ pada saat diagnosis dan pada akhir induksi dapat ditemukan di Data
Tambahan/Data supplement. Seperti yang dilaporkan sebelumnya, 21 perbedaan yang signifikan
antara kedua kelompok merupakan cerminan perubahan pada dukungan untuk penelitian klinis
di dua lembaga yang berpartisipasi. Setelah menghapus data asupan yang dikategorikan outlier
dan tidak dapat dipercaya, data asupan makanan (dietary intake) dan penggunaan suplemen
makanan (dietary supplement) dapat digunakan untuk analisis dari 614 (77%) dan 561 (71%)
peserta saat diagnosis (T1) dan akhir induksi (T2), secara berturut-turun. Median dan IQR dari
vitamin A, C, dan E, seng, a- dan b-karoten, dan total karotenoid pada saat diagnosis dan akhir
induksi disajikan dalam Data Tambahan / Data Supplement. Pengecualian untuk seng dan
vitamin E, sebagian besar asupan berada dalam batas nilai yang direkomendasikan DRI. 21 80
(13%) dan 88 (16%) peserta mengonsumsi suplemen antioksidan pada masing-masing titik
waktu. Nilai yang dihasilkan lebih rendah dari data yang dilaporkan sebelumnya (rata-rata, 20%-
60%)1; namun, sebagian besar survei yang diterbitkan mewakili survei lembaga tunggal, bukan
data yang diperoleh dari multicenter, studi klinis.

Internal
Asupan Diet Antioksidan dan Toksisitas Induksi
Asupan antioksidan meningkat dua kali lipat pada 25% peserta, sedangkan 43% melaporkan
pengurangan asupan antioksidan hingga setengahnya selama 1 bulan fase induksi (Data
Supplement). Asupan makanan pada sebagai besar antioksidan dengan DRI yang terstandar
tidak melebihi batas yang dapat ditoleransi. 21 Kami tidak pula mengamati asupan antioksidan
yang terlalu tinggi dari suplemen di antara kohort.

Internal
Kami mengevaluasi hubungan antara perubahan asupan antioksidan dari saat diagnosis hingga
akhir induksi dengan kejadian infeksi bakteri dan mukositis selama induksi. Sebanyak 513
peserta menyelesaikan diagnosis dan survei diet pada akhir induksi, di antaranya 120 (23%)
dan 22 (4%) berturut-turut mengalami infeksi bakteri dan mucositis grade 3 atau lebih. Tidak
ada hubungan yang teramati antara jenis kelamin, usia, indeks massa tubuh, dan kelompok
risiko akhir dengan toksisitas apapun. Asupan antioksidan yang hanya dari diet/makanan (tidak
termasuk suplemen makanan) menunjukkan bahwa penambahan asupan b-karoten,
karotenoid, dan vitamin A dapat menurunkan kemungkinan infeksi bakteri, berdasarkan jenis
kelamin (Tabel 1; Gambar 1). Pengamatan serupa ditemukan untuk asupan a-karoten yang
bersumber dari hanya dari makanan maupun dengan suplemen yang telah dievaluasi. Untuk
mukositis, Terdapat manfaat yang diamati dari pemberian asupan vitamin A, E, dan seng yang
bersumber dari makanan saja serta mennurunkan kemungkinan terjadinya mukositis. a-Karoten
(hanya dari makanan), b-karoten, dan karotenoid (dari makanan dan suplemen) berhubungan
dengan penurunan kemungkinan terjadinya mukositis (Tabel 1; Data Supplement). Untuk
mengeksplor hubungan penggunaan suplemen makanan pada toksisitas induksi, kami
mengevaluasi kemungkinan terjadinya infeksi di antara peserta yang mengonsumsi suplemen
makanan dibanding dengan mereka yang tidak mengonsumsi suplemen makanan. Hasilnya,
tidak ada pengaruh yang teramati terkait terjadinya infeksi bakteri atau mucositis (Tabel 2).

Asupan Diet Antioksidan dan Toksisitas Pascainduksi

Untuk mengeksplorasi efek berkelanjutan dari asupan makanan antioksidan, kami
mengevaluasi hubungan asupan makanan di akhir induksi (T2) dengan kejadian infeksi dan
mucositis pada fase pengobatan pascainduksi. Diantara 549 peserta yang mencapai CR dan

Internal
memberikan data asupan makanan pada akhir induksi, 87 (16%) memiliki setidaknya satu
infeksi bakteri dan 55 (10%) mengalami mucositis selama fase-fase berikutnya.
Tidak ada hubungan yang signifikan antara asupan makanan pada akhir induksi dengan infeksi
bakteri pasca induksi yang diamati (Data Supplement). Sebaliknya, asupan vitamin A, C, E,
seng, a-karoten, b-karoten, dan karotenoid dari sumber makanan saja di akhir induksi memiliki
hubungan yang signifikan dengan kemungkinan terjadinya mucositis (Tabel 3; Data
Supplement). Suplemen tidak secara signifikan mengatur hubungan yang teramati hanya dari
sumber makanan (Tabel 3). Selain itu, tidak ada perbedaan signifikan yang diamati antara
pasien yang mengonsumsi suplemen makanan dibandingkan dengan yang pasien yang tidak
mengonsumsi suplemen pada toksisitas pasca induksi (Tabel 4).

Perbandingan Toksisitas Berdasarkan Kategori DRI

Untuk antioksidan dengan nilai DRI (Tabel 3), evaluasi asupan makanan berdasarkan kategori
DRI (kurang, terpenuhi, dan lebih) saat diagnosis tidak menunjukkan hubungan yang signifikan
dengan infeksi terkait induksi. Selain itu, tidak ada perbedaan signifikan dalam tingkat toksisitas
yang terdeteksi pada pasien yang mengubah kategori DRI dari diagnosis ke akhir induksi (Data
Supplement). Sebaliknya, asupan makanan selama induksi (survei T2, yang mencerminkan
asupan selama fase induksi pengobatan) dari vitamin E dan seng berpengaruh terhadap
kemungkinan terjadinya infeksi bakteri pasca induksi. Peserta dengan diet asupan di bawah
DRI untuk seng dan vitamin E mengalami peningkatan tingkat infeksi bakteri (P=0,025, P=,009,
berturut-turut). Untuk mukositis, pengurangan asupan vitamin A dan C berpengaruh terhadap
peningkatan terjadinya mukositis selama fase pascainduksi pengobatan (P=0.002, P=0.042,
berturut-turut).

Internal
Antioksidan Diet, Remisi, dan Kelangsungan Hidup
Dari 513 pasien dengan diagnosis dan informasi asupan akhir induksi, 504 (98%) mencapai CR
dari LLA, dengan 8 (2%) mengalami kegagalan induksi; satu peserta tidak dapat dievaluasi
untuk status remisi. MRD diukur secara prospektif pada akhir induksi pada 452 pasien dengan
B-LLA, 37 di antaranya memiliki MRD tinggi (didefinisikan sebagai ≥ 10 -3). Tidak ada hubungan
yang signifikan antara MRD akhir induksi dengan pemberian asupan dari sumber makanan
maupun suplemen. Tidak ada pula pengaruh yang teramati antara DFS dengan asupan vitamin
A, C, E, dan seng pada akhir induksi (Gambar 2).
DISKUSI
Asupan antioksidan selama induksi secara berpengaruh secara signifikan dengan penurunan
peluang dari beberapa toksisitas induksi yang sering muncul dari pengobatan LLA,
membuktikan hasil dari pilot projek kami. 11,17 Peningkatan asupan antioksidan melalui suplemen,
dalam waktu yang dilaporkan dalam rentang dosis, tidak menunjukan peningkatan terjadinya
infeksi atau mukositis bila dibandingkan dengan asupan antioksidan dari sumber makanan saja,
menekankan potensi manfaat dari diet sehat selama pengobatan anak dengan LLA. Selain itu,
kami menemukan bahwa asupan antioksidan yang bersumber dari makanan dan suplemen,
dalam jumlah asupan makanan yang dilaporkan, tidak menunjukkan manfaat maupun bahaya

Internal
pada kemungkinan terjadinya MRD induksi kelas atas dan DFS. Temuan ini sangat penting
mengingat kontroversi mengenai pemberian asupan antioksidan dari sumber maanan dan
suplemen selama terapi kanker. Sepengetahuan kami, hasil ini adalah yang pertama
menyarankan bahwa diet berkualitas tinggi, daripada suplemen, selama pengobatan kanker
dapat memberikan manfaat dengan mengurangi toksisitas.
Untuk mengkonfirmasi hipotesis dan pilot projek kami, 11,17 kami menemukan bahwa
peningkatan asupan vitamin A, dan b-karoten, dan karotenoid sejak saat diagnosis hingga akhir
induksi berpengaruh dalam menurunkan terjadinya insiden infeksi bakteri. Rendahnya kadar
vitamin A berpengaruh dalam peningkatan permeabilitas usus dan penurunan fungsi imun pada
anak-anak yang menjalani sel induk transplantasi, memberikan alasandari hubungan yang
diamati dengan vitamin A.22 Manfaat karotenoid kemungkinan terkait dengan aktivitas
provitamin A, kemampuan antioksidan yang kuat, dan sifat anti-inflamasi, yang masing-masing
berhubungan dengan kemungkinan terjadinya infeksi dan mukositis.

Internal
Kami menemukan berbagai macam asupan seng makanan, dan hampir sepertiga dari total
pasien melebihi DRI untuk seng. Penelitian terkini menunjukkan bahwa seng bermanfaat pada
sistem kekebalan usus.23 Gangguan pada mikrobioma mungkin terjadi sebagai akibat dari
kemoterapi dan terapi antibiotik profilaksis berkemungkinan mengatur aktivitas biologis seng,
sebuah hipotesis yang telah dilakukan untuk mencegah terjadinya diare. Kurangnya asupan
seng dapat mengubah komposisi mikrobioma, sehingga mempengaruhi efek sistemik yang
berpengaruh pada metabolome.23 Akhirnya, infeksi enterik dan bakteri patogen dapat

Internal
menghambat penyerapan nutrisi, menunjukkan suatu variable yang berpengaruh pada
pengobatan di fase pascainduksi.
Semua antioksidan berpengaruh terhadap pengurangan kemungkinan terjadinya mukositis.
Hubungan yang diamati dapat terjadi karena peran antioksidan, oksidatif stres, dan peradangan
pada kejadian mucositis.24 Penelitian ini tidak menemukan efek perlindungan yang lebih kuat
ketika asupan makanan dari diet dan suplemen dianalisa. Selain itu, kami tidak menemukan
efek yang menguntungkan di antara anak-anak yang mengonsumsi suplemen dibandingkan
dengan mereka yang tidak mengonsumsi suplemen selama pengobatan di fase induksi maupun
pascainduksi. Temuan ini konsisten dengan setiap analisis kami dan menunjukkan bahwa diet
berkualitas tinggi memberikan manfaat karena aktivitas nutrisi yang sinergis ditemukan pada
makanan yang kaya nutrisi. Temuan ini sejalan pula dengan studi lain yang mengevaluasi
kualitas makanan dan pencegahan kanker atau late effect 25,26; penyelidikan selanjutnya dapat
mempertimbangkan untuk meninjau peran kualitas makanan untuk mencegah toksisitas akut
maupun lanjut yang berhubungan dengan anak dengan LLA. Simpulannya, penelitian ini
menunjukkan bahwa konseling diet tentang makanan kaya nutrisi dapat mengurangi
kemungkinan terjadinya toksisitas daripada pemberian suplemen.
Temuan ini memiliki beberapa keterbatasan terutama keterbatasan yang melekat pada FFQs
dan database nutrisi yang berisi output nutrisi. 16,27,28 Temuan null dalam fase pengobatan
pascainduksi mungkin terkait dengan frekuensi infeksi bakteri yang lebih rendah dari yang
diharapkan, yang mungkin melemahkan penelitian ini untuk mendeteksi sebuah pengaruh.
Demikian pula, untuk beberapa nutrisi (misalnya, vitamin E), Sebagian besar populasi berada di
bawah persyaratan asupan minimum untuk usia dan jenis kelamin; dengan demikian, setiap
manfaat potensial dari vitamin E mungkin tidak terdeteksi karena sempitnya rentang asupan
yang dilaporkan. Dengan demikian, kami tidak dapat mengevaluasi efek asupan yang sangat
rendah atau sangat tinggi terhadap toksisitas untuk sebagian besar nutrisi yang dieksplorasi.
Data dari FFQ tambahan selama fase pengobatan pascainduksi (misalnya, 3 dan 6 bulan
setelah diagnosis) mungkin telah mengurangi kemungkinan kesalahan pada klasifikasi asupan
makanan; namun, ini pun telah diminimalkan lagi, karena laporan studi sebelumnya 21 ditemukan
bahwa asupan makanan pada 15 bulan pascadiagnosis mencerminkan hal yang sama dengan
saat diagnosis. Temuan ini mungkin juga disebabkan oleh nilai-nilai yang ditetapkan oleh DRI,
yang memenuhi asupan minimum untuk 98% dari populasi yang sehat namun mungkin tidak
cukup untuk individu yang mengalami penyakit yang parah. Asupan makanan dikumpulkan
melalui FFQs; sehingga, terdapat risiko yang melekat pada pelaporan yang salah (misalnya,
tidak akurat dalam mengingat asupan makanan yang dilakukan). Namun, pendekatan
tersistematis kami dalam menghapus data outiler dan nilai yang tidak dapat dipercaya
meminimalkan kelemahan ini.14 Data mukositis terbatas pada mereka yang mengalami grade
≥3. Tingkatan mukositis yang lebih rendah dan dapat mempengaruhi kualitas hidup dan status
gizi mungkin tidak dapat diselidiki dalam penelitian ini. Sehingga, kami tidak mengevaluasi
serum atau antioksidan tingkat plasma atau indikator lainnya dari stres oksidatif.
Menindaklanjuti hal ini, studi selanjutnya dapat mempertimbangkan untuk mengevaluasi
asupan, nutrisi, status, dan biomarker terkait untuk meningkatkan pemahaman mengenai
mekanisme yang mendasari antioksidan dan kaitannya pada anak dengan LLA.
Simpulannya, kami menunjukkan potensi penting secara klinis dari menjaga asupan makanan
dari makanan yang kaya akan antioksidan sebagai bagian dari diet sehat dan seimbang selama
pengobatan anak dengan LLA. Hasil dari studi ini tidak menunjukkan manfaat apapun dari

Internal
antioksidan yang bersumber dari suplemen, khususnya jika dibandingkan dengan manfaat yang
diperoleh dari asupan makanan saja. Kami tidak dapat menentukan peran supra-dosis
antioksidan di LLA pediatrik. Studi lanjutan sedang dilakukan untuk mengeksplor hal yang
mendasari mekanisme asupan makanan dalam memberikan manfaat secara biologis dan
toksisitas terkait pengobatan pada anak dengan LLA (ClinicalTrials.gov identifier:
NCT03157323).

AFILIASI
1Division of Pediatric Hematology/Oncology/Stem Cell Transplant, Columbia University Medical
Center, New York, NY
2Institute of Human Nutrition, Columbia University, New York, NY
3Department of Epidemiology, Mailman School of Public Health, Columbia University Medical
Center, New York, NY
4Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children’s Hospital, Boston, MA
5Rutgers Cancer Institute of New Jersey, New Brunswick, NJ
6Division of Hematology/Oncology, McMaster Children’s Hospital, Hamilton Health Sciences,
Hamilton, Ontario, Canada
7San Jorge Children’s Hospital, San Juan, Puerto Rico
8Hematology-Oncology Division, Charles Bruneau Cancer Center, Sainte- Justine University
Hospital, University of Montreal, Montreal, Quebec, Canada
9Centre Hospitalier Universitaire de Quebec, Sainte-Foy, Quebec, Canada
10Inova Children’s Hospital, FLLAs Church, VA
11Division of Pediatric Hematology/Oncology, Hasbro Children’s Hospital, Brown University,
Providence, RI
12Department of Pediatrics, University of Rochester School of Medicine, Golisano Children’s
Hospital at URMC, Rochester, NY
13Department of Pediatrics, Roswell Park Comprehensive Cancer Center and University at
Buffalo Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences, Buffalo, NY

CORRESPONDING AUTHOR
Elena J. Ladas, PhD, RD, Columbia University Medical Center, 3959
Broadway, CHN 10-06A, New York, NY 10032; e-mail: ejd14@
cumc.columbia.edu.

Internal
SUPPORT
Supported by the Tamarind Foundation (E.J.L.), Mentored Research
Scholar Grant No. 127000-MRSG-14-157-01-CCE, the American
Cancer Society (E.J.L.), and the American Institute

AUTHORS’ DISCLOSURES OF POTENTIAL CONFLICTS OF INTEREST AND DATA

AVAILABILITY STATEMENT
Disclosures provided by the authors and data availability statement (if applicable) are available
with this article at DOI https://doi.org/10.1200/JCO.19.02555.

AUTHOR CONTRIBUTIONS
Conception and design: Elena J. Ladas, Manuela Orjuela, Peter D. Cole, Kara M. Kelly
Provision of study material or patients: Elena J. Ladas, Peter D. Cole, Uma H. Athale, Luis
A. Clavell, Jean-Marie Leclerc, Caroline Laverdiere, Bruno Michon, MarshLLA A. Schorin,
Jennifer Greene Welch, Barbara L. Asselin, Lewis B. Silverman, Kara M. Kelly
Collection and assembly of data: Elena J. Ladas, Manuela Orjuela, Uma H. Athale, Luis A.
Clavell, Caroline Laverdiere, Bruno Michon, MarshLLA A. Schorin, Jennifer Greene Welch,
Barbara L. Asselin, Lewis B. Silverman, Kara M. Kelly
Data analysis and interpretation: Elena J. Ladas, Traci M. Blonquist, Maneka Puligandla,
Manuela Orjuela, Kristen Stevenson, Peter D. Cole, Stephen E. SLLAan, Kara M. Kelly
Manuscript writing: LLA authors
Final approval of manuscript: LLA authors
Accountable for LLA aspects of the work: LLA authors

ACKNOWLEDGMENT
We thank the patients, families, physicians, nurses, research coordinators, and LLA others who
participated in the data collection for this trial. We also thank Alanna Cabrero, MS, RD, Joelle
Karlik, MD, and Deborah Hughes Ndao, MPH for their contributions. We thank Helaine Rockett,
MS, RD, and Laura Sampson, MS, RD, at the Harvard T.H. Chan School of Public Health for
their contribution in the analysis of the food frequency questionnaires.
REFERENSI
1. Bishop FL, Prescott P, Chan YK, et al: Prevalence of complementary medicine use in
pediatric cancer: A systematic review. Pediatrics 125:768-776, 2010
2. Lawenda BD, Kelly KM, Ladas EJ, et al: Should supplemental antioxidant administration be
avoided during chemotherapy and radiation therapy? J Natl Cancer Inst 100:773-783, 2008

Internal
3. Poljsak B, Milisav I: The role of antioxidants in cancer, friends or foes? Curr Pharm Des
24:5234-5244, 2018
4. Augustyniak A, Bartosz G, Cipak A, et al: Natural and synthetic antioxidants: An updated
overview. Free Radic Res 44:1216-1262, 2010
5. Ladas EJ, Jacobson JS, Kennedy DD, et al: Antioxidants and cancer therapy: A systematic
review. J Clin Oncol 22:517-528, 2004
6. Seifried HE, McDonald SS, Anderson DE, et al: The antioxidant conundrum in cancer.
Cancer Res 63:4295-4298, 2003
7. Zhang J, Lei W, Chen X, et al: Oxidative stress response induced by chemotherapy in
leukemia treatment. Mol Clin Oncol 8:391-399, 2018
8. Heaney ML, Gardner JR, Karasavvas N, et al: Vitamin C antagonizes the cytotoxic effects of
antineoplastic drugs. Cancer Res 68:8031-8038, 2008
9. Ivanova D, Zhelev Z, Lazarova D, et al: Vitamins C and K3: A powerful redox system for
sensitizing leukemia lymphocytes to everolimus and barasertib. Anticancer Res 38:1407-1414,
2018
10. Su YW, Chen KM, Hassanshahi M, et al: Childhood cancer chemotherapy-induced bone
damage: Pathobiology and protective effects of resveratrol and other nutraceuticals. Ann N Y
Acad Sci 1403:109-117, 2017
11. Kennedy DD, Ladas EJ, Rheingold SR, et al: Antioxidant status decreases in children with
acute lymphoblastic leukemia during the first six months of chemotherapy treatment. Pediatr
Blood Cancer 44:378-385, 2005
12. Vrooman LM, Blonquist TM, Harris MH, et al: Refining risk classification in childhood B
acute lymphoblastic leukemia: Results of DFCI LLA Consortium Protocol 05-001. Blood Adv
2:1449-1458, 2018
13. Place AE, Stevenson KE, Vrooman LM, et al: Intravenous pegylated asparaginase versus
intramuscular native Escherichia coli L-asparaginase in newly diagnosed childhood acute
lymphoblastic leukaemia (DFCI 05-001): A randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol
16:1677-1690, 2015
14. Ladas EJ, Orjuela M, Stevenson K, et al: Dietary intake and childhood leukemia: The Diet
and Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment (DLLAT) cohort study. Nutrition 32:1103-
1109.e1, 2016
15. Blum RE, Wei EK, Rockett HR, et al: Validation of a food frequency questionnaire in Native
American and Caucasian children 1 to 5 years of age. Matern Child Health J 3:167-172, 1999
16. Conrad J, No¨ thlings U: Innovative approaches to estimate individual usual dietary intake in
large-scale epidemiological studies. Proc Nutr Soc 76:213-219, 2017
17. Kennedy DD, Tucker KL, Ladas ED, et al: Low antioxidant vitamin intakes are associated
with increases in adverse effects of chemotherapy in children with acute lymphoblastic
leukemia. Am J Clin Nutr 79:1029-1036, 2004

Internal
18. Rockett HR, Breitenbach M, Frazier AL, et al: Validation of a youth/adolescent food
frequency questionnaire. Prev Med 26:808-816, 1997
19. Rockett HR, Wolf AM, Colditz GA: Development and reproducibility of a food frequency
questionnaire to assess diets of older children and adolescents. J Am Diet Assoc 95:336-340,
1995
20. Willett W: Nutritional Epidemiology. New York, NY, Oxford University Press, 2012
21. Ladas EJ, Orjuela M, Stevenson K, et al: Fluctuations in dietary intake during treatment for
childhood leukemia: A report from the DLLAT cohort. Clinical Nutrition 38:2866-2874, 2019
22. Lounder DT, Khandelwal P, Dandoy CE, et al: Lower levels of vitamin A are associated with
increased gastrointestinal graft-versus-host disease in children. Blood 129:2801-2807, 2017
23. King JC, Brown KH, Gibson RS, et al: Biomarkers of Nutrition for Development (BOND)-Zinc
Review. J Nutr 146:858S-885S, 2015
24. de Freitas Cuba L, Salum FG, Cherubini K, et al: Antioxidant agents: A future alternative
approach in the prevention and treatment of radiation-induced oral mucositis? Altern Ther
Health Med 21:36-41, 2015
25. Romaguera D, Ward H, Wark PA, et al: Pre-diagnostic concordance with the WCRF/AICR
guidelines and survival in European colorectal cancer patients: A cohort study. BMC Med
13:107, 2015
26. Romaguera D, Vergnaud AC, Peeters PH, et al: Is concordance with World Cancer
Research Fund/American Institute for Cancer Research guidelines for cancer prevention related
to subsequent risk of cancer? Results from the EPIC study. Am J Clin Nutr 96:150-163, 2012
27. Cade JE: Measuring diet in the 21st century: Use of new technologies. Proc Nutr Soc
76:276-282, 2017
28. Sacco J, Tarasuk V: Limitations of food composition databases and nutrition surveys for
evaluating food fortification in the United States and Canada. Procedia Food Sci 2:203-210,
2013

Internal