Patofisiologi yang mendasari terjadinya 

Tetralogy of Fallot adalah gangguan pembentukan

jantung janin pada masa kehamilan. Faktor lingkungan dan faktor genetika berperan penting.
Peran genetik semakin banyak diteliti sebagai faktor penyebab terjadinya Tetralogy of Fallot.
Gambaran terjadinya defek akibat genetik adalah sebagai berikut.
 Terjadi gangguan pada gen yang berperan meregulasi pembentukan jantung (mutasi,
delesi, metilasi) atau abnormalitas kromosom (trisomi 18 atau trisomi 21)
 Aktivitas gen yang meregulasi pembentukan jantung menghilang
 Terjadi defek tunggal perkembangan jantung yakni perpindahan bagian infundibular
(saluran keluar/outflow tract) dari septum intraventrikular ke arah anterior dan sefalad.[3]
 Outlet septum mengalami deviasi[1,2]
Akibat defek tersebut terjadi empat anomali yang merupakan karakteristik Tetralogy of
Fallot, yaitu:
 Ventricular septal defect (VSD), yang disebabkan oleh septum intraventrikular yang
tidak sejajar atau deviasi sehingga terjadi defek pintas antara ventrikel kiri dan ventrikel
kanan
 Stenosis pulmonal subvalvular, yang diakibatkan pindahnya septum infundibular atau
deviasi outlet septum. Deviasi outlet septum menyebabkan salah satu sisinya mengalami
muskularisasi. Akibat muskularisasi, infundibulum pulmonal mengalami penebalan. Bila
terjadi penebalan yang progresif, atresia pulmonal komplit dapat terjadi.[4]
 Overriding aorta, yang mengakibatkan aorta mendapat aliran darah dari kedua
ventrikel baik ventrikel kiri maupun ventrikel kanan.
 Hipertrofi ventrikel kanan, diakibatkan oleh tingginya tekanan di ventrikel kanan.
Tekanan meningkat di ventrikel kanan karena adanya stenosis pulmonal
Tekanan yang meningkat di ventrikel kanan akibat stenosis pulmonal menyebabkan aliran
darah dari ventrikel kanan masuk ke ventrikel kiri melalui celah VSD. Aliran darah yang
berasal dari vena sistemik memiliki kadar oksigen yang rendah. Aliran darah tersebut
bercampur dengan darah kaya oksigen di ventrikel kiri dan dipompakan menuju aliran arteri
sistemik ke seluruh tubuh. Bercampurnya darah kaya oksigen dengan darah kurang oksigen
menghasilkan hipoksemia aliran darah sistemik. Hipoksemia aliran darah sistemik
menyebabkan sianosis.[3,4]