4. Jelaskan tentang teori kinsey!

a. Menurut The Action and Uses of Opthalmic Drugs 2 rd Edition: A Textbook for
Student’s and Practitioners (Davies, 1972: 8)
Teori Kinsey menjelaskan tentang bagaimana suatu basa lemah, seperti alkaloid
homatropin menembus utuh kornea sesuai dengan teori kelarutan diferensial. R 3N
mewakili bentuk alkaloid yang tidak terionisasi, larut dalam lemak, dan tidak larut
dalam air. R3NH+ merupakan sejumlah kecil basa bebas dalam kesetimbangan dengan
bentuk terionisasi, larut dalam air, tidak larut lemak. Kornea mata terdiri atas 3 lapisan
yaitu lapisan epitelium, stroma dan endotelium yang akan dilewati obat. R3N dapat
lansung menembus lapisan epitelium dan masuk ke dalam stroma karena epitelium
bersifat lipofilik. Di dalam stroma R 3N akan mengikat H+ menjadi R3NH+, selanjutnya
R3NH+ ini menembus endotelium yang bersifat lipofilik sehingga R3NH+ akan
kembali menjadi R3N yang selanjutnya akan menuju ke aqueous humor agar dapat
memberikan efek farmakologis.
b. Menurut The Action and Uses of Opthalmic Drugs 3rd Edition (Davies dkk.,
1989: 6-7)
Teori Kinsey menjelaskan tentang bagaimana suatu basa lemah, seperti alkaloid
homatropin menembus utuh kornea sesuai dengan teori kelarutan diferensial. Kornea
mata terdiri atas 3 lapisan yaitu lapisan epitelium, stroma dan endotelium yang akan
dilewati obat. Pada gambar di bawah, R 3N mewakili obat dalam bentuk basa lemah
dan R3NH+ mewakili obat dalam bentuk basa bebas. R3N dapat lansung menembus
lapisan epitelium dan masuk ke dalam stroma karena epitelium bersifat lipofilik. Di
dalam stroma R3N akan mengikat H+ menjadi R3NH+, selanjutnya R3NH+ ini
menembus endotelium yang bersifat lipofilik sehingga R3NH+ akan kembali menjadi
R3N (terprotonasi) yang selanjutnya akan menuju ke aqueous humor agar dapat
memberikan efek farmakologis.
c. Menurut dispending of medication ; A practical ,annual on the formulation and
dispending of pharmaceutical product (HOOVER and Eric,1976 : 882)
Teori kinsey menyatakan bahwa banyak oabt mata adalah basa lemah dimana
bentuk garamnya digunakan pada mata dalam larutan berair, karena kemampuan
netralisasi dari mata, pH dari tetes mata dengan cepat dirubah menjadi pH fisiologis.
Tergantung dari sifat disosiasi dari alkoloida, sebagian dari garam akan dirubah
menjadi bentuk basa bebas yang biasanya lebih larut lemak sehingga ion mudah
ditransfer dalam sel epitel kedalam substantia propia (stroma).lapisan stroma ini
 berlapis-lapis, kurang mengandung lipid dan kaya akan air. Obat yang akan
berpenetrasi sebagian akan dirubah menjadi bentuk terprotonasi tergantung pada pH
lungkungan berair pada stroma. Pada saat melewati lapisan lemak endothelium, obat
masuk kedalam cairan humor dimana obat akan terdifusi dengan capat kedalam iris
dan badan siliar yaitu tempat dimana obat mempunyai aksi farmakologis.
d. Menurut Dermal and Ocular Toxicology: Fundamentals and Methods, 1991
(Hobson : 545)
Sifat kimiawi yang melekat dari suatu senyawa juga memengaruhi penetrasi ke
dalam jaringan mata. Alkaloid seperti pilocarpine (tapi tentu saja tidak semua
alkaloid), misalnya, menembus kornea dengan relatif mudah karena kemampuannya
untuk berada dalam bentuk ionik dan nonionik. Untuk perjalanan melalui epitel lipid,
bentuk nonionik mengasumsikan peran yang lebih besar karena dalam bentuk lipofilik
obat ini dapat memasuki epitel dengan relatif mudah. Bentuk lipofob yang terionisasi,
seperti halnya dengan kebanyakan senyawa polar, jauh lebih mudah larut dalam
lemak, dan tidak akan memasuki epitel kornea. Ketika melintasi stroma, yang terdiri
dari setidaknya 75% air, bentuk ionik (hidrofilik) lebih dominan dan perjalanan dari
stroma ke aqueous humor dapat terjadi dengan relatif mudah. Akses ke situs-situs
pada permukaan sel-sel otot iris atau siliaris dapat dicapai dengan kombinasi dari
bentuk basa bebas (nonionik) atau bentuk ionik, dengan dominasi yang terjadi oleh
dikte lingkungan lokal dan gradien konsentrasi yang terjadi antara kompartemen.
e. Menurut drug absorption student in situ, in vitro an in silico medels (ehrhardit
and kwang., 2008:310)
Teori kindsey menyatakan bahwa obat berupa garam yang seimbang dengan
dasarnya dalam lingkungan air mata akan mengadakan penetrasi bentuk basanya
melalui lapisan epitelium kornea yang bersifat basa lemah untuk mengadakan
keseimbangan baru dan membentuk ion garam, kemudian didaerah endothelium,
bentuk ion ini mengalami keseimbangan lagi sehingga terjadi penentrasi basenya
kedalam karena endothelium bersifat lipoid.

5. Jelaskan syarat syarat sediaan tetes hidung

a. Menurut Bagian Khusus Ilmu Farmasi Veteriner Edisi I, 2019 (Lazuardi, 179)
Guttae nasales persyaratannya harus :
1. Steril
2. Solutio
3. Tidak mengandung bahan iritan
4. Tidak mengandung bahan-bahan penimbul alergi

b. Menurut Encyclopedia of Pharmaceutical Technology Third Edition Volume 1,

2010 (Swarbrick : 994)
Tetes hidung adalah larutan berair volume kecil, biasanya dengan buffer hingga
pH 6,8 dan larutan isotonik. Tetes ini digunakan secara lokal sebagai antibiotik, anti-
radang, dan dekongestan.

c. Menurut Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design Second Edition,

2002 (Aulton : 320)
Karena kapasitas penyangga lendir hidung rendah, formulasi perlu pada pH 6,8.
Tetes hidung juga harus dibuat isotonic dengan sekresi hidung menggunakan
natrium klorida, dan viskositas juga dapat dimodifikasi menggunakan turunan
selulosa jika diperlukan.

d. Menurut ADME Proceses in Pharmaceutical Sciences : Dosage, Design and

Pharmacoterhapy Succes, 2018 (Talevi dan Pablo : 129)
Tetes mudah formulasikan dan diaplikasikan, meskipun sulit untuk mengontrol
dosis yang diterapkan. Faktor kunci untuk pemilihan jenis formulasi adalah tempat
penyerapan yang lebih disukai; aerosol mampu deposisi obat yang lebih dalam
daripada tetes hidung. Faktor lain yang harus dipertimbangkan adalah pH,
viskositas dan osmolaritas formulasi farmasi, serta keberadaan eksipien khusus
tertentu. Sehubungan dengan pH, harus antara 4,5 dan 6,5 untuk menghindari iritasi
mukosa. Namun, dalam kasus bahan aktif terionisasi, dapat dipertimbangkan untuk
merumuskan pada pH di luar kisaran tersebut untuk mengoptimalkan penyerapannya
dengan memaksimalkan proporsi bentuk nonionisasi.

e. Menurut Gibaldi’s Drugs Delivery Systems in Pharmaceutical Care, 2007

(Desay dan Mary : 69)
PH fisiologis mukosa hidung adalah 5,0 hingga 7,0. PH formulasi hidung harus
disesuaikan dengan rentang pH fisiologis. Jika ini tidak dilakukan, formulasi dapat
menyebabkan iritasi pada mukosa hidung. "Buffer yang dapat diterima secara
farmasi harus ditambahkan ke formulasi hidung untuk mempertahankan rentang pH
 yang dapat diterima selama penyimpanan dan penggunaan. PH formulasi
memengaruhi penyerapan obat. obat dalam formulasi harus ada dalam bentuk
nonionisasi pada pH hidung untuk penyerapan yang lebih besar.Obat asam dengan
nilai pKa di atas kisaran pH hidung dan obat-obatan dasar dengan nilai pKa di
bawah kisaran pH hidung ada dalam bentuk nonionisasi di rongga hidung, yang
memfasilitasi penyerapan di seluruh epitel hidung. Komponen utama lendir adalah
air. obat harus menunjukkan lipofilisitas optimal untuk melewati epitel nasal. Obat-
obatan yang sangat lipofilik atau hidrofilik tidak cocok untuk pengiriman hidung.
Memasukkan co-solvent atau agen pembasah ke dalam formulasi dapat
meningkatkan kelarutan obat dalam cairan hidung.
Karena larutan hipertonik atau hipotonik menghasilkan iritasi, bagaimanapun,
formula isotonik lebih disukai untuk pemberian hidung. Karena aplikasi obat ke
mukosa hidung memiliki potensi untuk membawa obat ke paru-paru, formulasi
hidung harus steril. produk nasal dosis ganda harus mengandung pengawet yang
cocok atau kombinasi pengawet untuk melindungi formulasi dari kontaminasi
mikroba selama penyimpanan dan penggunaan. Tetes hidung mudah diberikan,
tetapi mengontrol dosis dan tempat aplikasi sulit. Tetes hidung tersedia sebagai
solusi dan suspensi. Pada pemberian, tetes jatuh di bagian posterior dari daerah
pernapasan dan dicintai dengan cepat ke nasofaring oleh sekresi hidung. Ukuran
tetesan dalam semprotan aerosol sangat penting untuk pengendapan obat. Tetesan
yang lebih besar dari 10 um akan disimpan di saluran pernapasan atas, dan yang
lebih kecil dari 0,5 um akan dihembuskan. Ukuran tetesan antara 5 dan 7 um
optimal untuk pengendapan di daerah pernapasan.

6. Jelaskan komponen tetes hidung dan syarat bahan tambahan pada tetes hidung!

a. Menurut Practical Pharmaceutics-II (Kasture dkk., 2007 : 64)

Komponen tetes hidung yaitu zat aktif (misalnya Efedrin) , bahan pengawet
(misalnya klorbutanol), bahan penyesuai tonisitas (misalnya NaCl) dan pembawa
(misalnya air murni).
Zat pembawa pada tetes hidung harus memiliki pH 5,5 hingga 7,5, harus memiliki
kapasitas buffer, harus memiliki tonisitas seperti normal saline dan viskositas tetes
hidung tidak boleh melebihi viskositas sekresi mukosa hidung.
b. Menurut Pharmaceutics: Basic Principles and Application to Pharmacy Practice
(Dash dkk., 2014:194)
 Tetes hidung biasanya diformulasikan dalam air dan kosolven, seperti etanol,
propilen glikol, dan polietilen glikol 400. Larutan hidung mungkin mengandung
eksipien, seperti bahan pengawet (misalnya benzalkonium klorida, benzil alkohol,
paraben, feniletil alkohol, dan potassium sorbate), buffer (misalnya sitrat dan fosfat),
antioksidan (misalnya sodium metabisulfite, sodium bisulfite, hydroxytoluene butylated,
tokoferol, dan disodium EDTA), bahan pengisotonis (misalnya natrium klorida), bahan
pemviskos (misalnya turunan selulosa), bahan penambah penyerapan.
Karena tetes hidung diberikan dalam volume kecil, sekresi hidung dapat mengubah
pH dosis obat yang diberikan sehingga dapat mempengaruhi konsentrasi obat yang
tidak terionisasi untuk diserap. Oleh karena itu, buffer dengan kapasitas buffer tinggi
(fosfat atau sitrat) digunakan untuk menjaga pH sediaan. Formulasi tetes hidung tanpa
bahan buffer dapat diatur pHnya dengan asam klorida atau natrium hidroksida. FDA
mengharuskan semua produk obat hidung, termasuk tetes hidung diproduksi sebagai
produk steril baik dosis sekali pakai maupun multiple dose, tergantung pada
karakteristik obat dan formulasi, sterilitas dicapai melalui proses pengisian aseptik,
terminal sterilisasi, atau keduanya.
c. Menurut Practical Pharmaceutics (Boer dkk., 2015: 145-147)
1. Pembawa/pelarut
Air dipilih sebagai pelarut, karena sebagian besar pelarut lainnya akan
memiliki pengaruh negatif pada fungsi silia. Larutan buffer mungkin diperlukan
untuk alasan stabilitas.Propilen glikol sangat bersifat ciliotoxic, karena menyebabkan
kelumpuhan silia, juga bersifat hipertonik dan itumendehidrasi mukosa. Ini juga dapat
mengubah reologisifat lendir. Namun propilen glikol mungkindiperlukan untuk
membawa zat aktif ke dalam larutan,misalnya semprotan hidung midazolam. Pelarut
berlemak, seperti minyak (nabati), memiliki kelemahanbahwa mereka tidak
bercampur dengan lapisan lendir. Karenaakan ada sedikit kontak aktif yang larut
dalam minyakzat dengan mukosa hidung dan zat berminyakakan dengan cepat
diteruskan ke nasofaring.
2. pH dan Kapasitas Buffer
PH formulasi hidung adalah parameter yang sangat penting yang dapat diatur
untuk menghindari iritasi pada mukosa hidung dan pengaruh pada gerakan ciliary
fisiologis, untuk memastikan kelarutan atau ketersediaan zat aktif, untuk mencegah
pertumbuhan patogen bakteri atau untuk mempertahankan fungsi pengawet. PH
cairan hidung normal fisiologis adalah 6-8. Penyimpangan di wilayah basa lebih
 baik ditoleransi daripada larutan asam. Larutan pH 5,8, mukosa akan bereaksi
dengan meningkatkan produksi bikarbonat yang mengandung lendir. Umumnya pH
antara 6,2 dan 8,3 dianggap aman untuk silia. (A pH> 8,3 dan <10 mungkin tidak
banyak mempengaruhi silia, tetapi dapat menyebabkan rasa kurang menyenangkan
setelah pemberian). Rentang aman untuk pH tetes hidung lebih sempit daripada tetes
mata. Ini berarti bahwa formulasi untuk obat tetes mata tidak bisa selalu digunakan
untuk tetes hidung. Khasiat pengawet juga bisa tergantung pada pH formulasi.
Misalnya, antimikroba aktivitas benzalkonium klorida terjadi antara pH 4 dan 10,
dan metil parahidroksibenzoat aktivitas antimikroba pada rentang pH 4-8.
Buffer dimasukkan untuk mempertahankan pH yang diinginkan sepanjang
umur simpan formula. Seperti cairan hidung saja efek buffering terbatas, penting
untuk kapasitas buffer menjadi serendah mungkin. Saat buffer diperlukan, fosfat (pH
6,8-8,5) dan trometamol (pH 7,2–8,5) buffer sesuai. Buffer sitrat seharusnya
dihindari karena efek ciliotoxic dan kemungkinan iritasi dari mukosa hidung. Buffer
borate bersifat ciliotoxic dan sangat ditoleransi. Dalam obat-obatan dengan aksi
sistemik yang dimaksudkan pH tertentu mungkin diperlukan untuk menjamin
penyerapan yang cukup dari zat aktif.
3. Nilai Osmotik
Tetes hidung dan semprotan yang bukan iso-osmotik memiliki efek negatif
yang berpengaruh pada epitel ciliary. Larutan Hypo-osmotik lebih ciliotoxic
daripada hyper-osmotic. Lagi-lagi persyaratannya harus lebih ketat daripada untuk
tetes mata, karena efek encer dari cairan hidung jauh lebih kecil dari air mata. Tetes
hidung dibuat iso-osmotik dengan natrium klorida, atau dalam kasus ketidakcocokan
dengan glukosa atau manitol.
4. Viskositas
Dalam banyak obat peningkat viskositas dan surfaktan ditambahkan untuk
menstabilkan suspensi. Dalam kasus seperti ini penting untuk menghindari
konsentrasi eksipien terlalu tinggi, untuk menghindari pengaruh negatif terlalu
banyak pada pembersihan mukosiliar. Pendapat tentang penggunaan penambah
viskositas dalam semprotan hidung tidak seragam. Pertama, waktu tinggal hidung
semprotan kental di dalam mukosa hidung agak lebih lama. Kedua, semprotan non-
kental dapat nebulised menjadi tetes lebih kecil , yang memperbesar permukaan
kontak. Ketika penambah viskositas permukaan - aktif digunakan, tegangan
permukaan akan mempengaruhi ukuran tetesan larutan nebulised. Ketegangan
 permukaan yang lebih rendah akan menyebabkan tetes yang lebih kecil, dan dengan
demikian permukaan kontak yang lebih besar. Contohnya semprotan hidung dengan
kortikosteroid sering mengandung carmellose. Ketika semprotan hidung dimasukkan
dalam botol sebagai gantinya satu dengan alat penyemprot pompa, semprotan kental
mungkin sulit untuk nebulise. Jadi, dalam desain formulasi semprotan, viskositas
harus dipertimbangkan bersama dengan yang dimaksudkan jenis wadah dan alat
atomisasi.
5. Pengawet
Sejauh ini Benzalkonium klorida adalah yang paling banyak digunakan
sebagai pengawet, tapi thiomersal, chlorobutanol, phenylethanol, dan paraben juga
dapat digunakan dalam formulasi hidung. Senyawa merkuri, seperti borat
fenilmerikurat dan thiomersal, dapat menurunkan frekuensi denyut ciliary dan cepat
ireversibel dan karenanya harus dihindari, jika digunakan belum dibatasi karena
alasan lingkungan. Benzalkonium klorida in vitro memiliki efek ciliotoxic, yang
berkembang lambat, tetapi tidak dapat dipulihkan. Benzalkonium klorida
memperlambat gerakan siliaris. Perubahan struktur ini seharusnya menjadi hasil dari
interaksi zat anionik dalam lendir dengan benzalkonium kationik. Efek ciliotoxic
dari benzalkonium klorida meningkat ketika pH diturunkan dari 7 sampai 5. Oleh
karena itu tetes hidung diawetkan dengan benzalkonium klorida sebaiknya memiliki
pH sekitar 7. Namun, penggunaan jangka panjang benzalkonium klorida 0,02%
tidak mengubah tingkat pembersihan mukosiliar dan morfologi mukosa. Selain itu,
keamanan benzalkonium klorida telah ditinjau berdasarkan 14 in vivo dan 4 studi in
vitro. Disimpulkan bahwa intranasal produk yang mengandung pengawet
benzalkonium klorida tampaknya aman dan ditoleransi dengan baik untuk jangka
panjang dan penggunaan klinis jangka pendek. Disodium edetate, biasanya
komponen kedua yang ditambahkan di larutan sebagai pengawetan bersama
benzalkonium klorida, khasiat sebagai antimikroba terbatas dan efek pada silia
relatif kecil. Menyeimbangkan keuntungan dan kerugian kombinasi dari
benzalkonium klorida 0,01% dan disodium edetate 0,1% adalah pengawet yang
disukai untuk tetes hidung dan semprotan. Pilihan kedua adalah metil
parahidroksibenzoat 0,1%.
6. Penampilan, Bau dan Rasa
Biasanya sediaan hidung tidak mengandung agen penyedap. Efek samping
terutama semprotan hidung merupakan perubahan dalam sensasi pengguna, bau dan
 rasa. Contohnya adalah semprotan hidung dengan fluticasone dan dengan buserelin
(Suprefact®).
d. Menurut Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System
(Allen dan Howards, 2014: 626)
Sebagian besar larutan dekongestan hidung berair, diberikan isotonik ke cairan
hidung (sekitar setara dengan 0,9% natrium klorida), buffer untuk menjaga stabilitas
obat yang mendekati kisaran pH normal cairan hidung (pH 5,5-6,5), dan distabilkan
dandiawetkan sesuai kebutuhan. Antimikroba bahan pengawet sama dengan yang
digunakan di larutan oftalmik. Konsentrasi agen adrenergik di sebagian besar larutan
dekongestan hidungcukup rendah, mulai dari sekitar 0,05% hingga 1%.
e. Menurut Pharmaceutical Preformulation and Formulation (Gibson, 2004: 496-
497)
Menurut pH yang dipilih dan sifat ionisasi obat, buffer yang sesuai biasanya
dimasukkan, seringkali campuran buffer fosfat. Namun, jika obat sesuai pKa, maka
hal tersebut menjadi sistem self-buffered. Jika memang layak, ada keuntungan dalam
memilih pH yang sama dengan pKa; selama pembuatan, lebih mudah dititrasi ke pH
target di daerah kapasitas buffer maksimum (pKa). Formulasi larutan hidung biasanya
isotonik untuk memastikan penerimaan fisiologis. Pilihan perlu dibuat antara tonisitas
ionik (mis., salin) atau tonisitas non-ionik (mis., dekstrosa). Agen rasa atau pemanis
kadang-kadang ditambahkan ke formulasi untuk menutupi rasa, sebagian kecil di
antaranya dapat tertelan setelah dikeluarkan melalui hidung. Persepsi rasa berbeda
dengan usia, dan karenanya formulasi pediatrik mungkin harus sedikit berbeda dari
formulasi dewasa. Terkadang agen pengkelat logam (mis., Disodium edetate)
disertakan. Ini mungkin juga meningkatkan kemanjuran pengawet. Oksigen kadang-
kadang dikeluarkan melalui pembersihan nitrogen, dan antioksidan juga dapat
dimasukkan untuk meningkatkan stabilitas. Sistem suspensi biasanya membutuhkan
surfaktan dan pengatur viskositas yang tepat.

DAFTAR PUSTAKA
Allen, L. V., and Ansel, H. C., 2014, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug
Delivery Systems Tenth Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia

Aulton, M. E., 2002, Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design Second Edition
530, ELBS Fonded by British Govenmen

Boer, Y. B., V`lain, F. M., dan Paul, L. B., 2015,Practical Pharmaceutics: An International
Guideline for the Preparation, Care and Use of Medicinal Products, Springer: New
York.

Dash, A.K., Singh, S., dan Tolman, J., 2014, Pharmaceutics: Basic Principles and
Application to Pharmacy Practice, Academic Press: San Diego.

Davies, P.H.O., 1972, The Action and Uses of Opthalmic Drugs 2rd Edition: A Textbook for
Student’s and Practitioners, Butterworths: London.

Davies, P.H.O., Hopkins G.A., dan Pearson R.M., The Action and Uses of Opthalmic Drugs
3rd Edition, Butterworths: London.

Desay A. dan Mary L., 2007, Gibaldi’s Drugs Delivery Systems in Pharmaceutical Care,
American Society Of Health-Systems Pharmacist , USA.

Ehrhardit.C., and Kwang.J.K., 2008., Drug Absorption Student In Situ, In Vitro An In Silico
Models. Springer : Ireland

Felton, L., 2013, Remington: Essentials of Pharmaceutics, Pharmaceutical Press : London.

Gibson, M., 2004, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, CRC Press: USA.

Hobson, D. W. 1991. Dermal and Ocular Toxicology: Fundamentals and Methods. CRC
Press : London.

Hoover.J.E., and Eric.W.M., 1976., Dispending Of Medication ; A Practical ,Annual On The

Formulation And Dispending Of Pharmaceutical Product., Mack Publishing
Compani., amerika serikat.

Jones, D., 2008, Fastrack Pahramaceutics Dosage Form and Design, Pharmaceutical Press :
London.
Kasture, P.V., Paradkar, A.R., Parakh, S.R., dan Gokhale, S.B., 2007, Practical
Pharmaceutics-II, Nirali Prakashan : Shivaji Nagar.

Lazuardi M., 2019, Bagian Khusus Ilmu Farmasi Veteriner Edisi I, Airlangga University
Press, Surabaya.
Swarbrick J., 2010, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology Third Edition Volume 1,
Informa Healthcare, USA.
Talevi A. dan Pablo A. M. Q, 2018, DME Proceses in Pharmaceutical Sciences : Dosage,
Design and Pharmacoterhapy Succes, Springer, Switzeland.