“Double-Blind Randomized Clinical Trial of Prazosin for Alcohol Use

Disorder”

Tracy L. Simpson, Ph.D., Andrew J. Saxon, M.D., Cynthia Stappenbeck, Ph.D., Carol A.
Malte, M.S.W., Robert Lyons, Dana Tell, A.R.N.P., Steven P. Millard, Ph.D., Murray
Raskind, M.D.

Tujuan: Obat-obatan terkini untuk gangguan penggunaan alkohol tidak menargetkan

jalur noradrenergik otak. Bukti teoritis dan praklinis menunjukkan bahwa sirkuit
noradrenergik mungkin terlibat dalam penguatan dan relaps alkohol. Setelah studi
percontohan positif, penulis menguji a-1 prazosin antagonis reseptor adrenergik
untuk mengobati gangguan penggunaan alkohol dalam sampel yang lebih besar.
Metode: Sembilan puluh dua peserta dengan gangguan penggunaan alkohol tetapi
tanpa gangguan stres pascatrauma secara acak ditandai untuk menerima prazosin atau
plasebo dalam studi double-blind selama 12 minggu. Obat dititrasi ke jadwal takaran
target 4 mg di pagi hari, 4 mg di sore hari, dan 8 mg di waktu tidur sampai akhir
minggu 2. Platform perilaku adalah manajemen medis. Peserta memberikan data
harian tentang konsumsi alkohol. Model efek campuran linier umum digunakan
untuk menguji dampak prazosin dibandingkan dengan plasebo pada jumlah minum
per minggu, jumlah hari minum per minggu, dan jumlah hari minum berat per
minggu.
Hasil: Delapan puluh peserta menyelesaikan periode titrasi dan dimasukkan dalam
analisis primer. Ada interaksi yang signifikan antara kondisi dan minggu jumlah
minum keduanya dan jumlah hari minum berat, sehingga tingkat minum dan
kemungkinan minum berat menunjukkan penurunan lebih besar dari waktu ke waktu
untuk peserta dalam kondisi prazosin dibandingkan dengan mereka yang di kondisi
plasebo. Peserta dalam kondisi prazosin lebih mungkin melaporkan mengantuk dan
edema daripada peserta dalam kondisi plasebo.
Kesimpulan: Prazosin menjanjikan sebagai pengobatan farmakologis pengurangan
dampak buruk untuk gangguan penggunaan alkohol dan menunda evaluasi lebih
lanjut oleh kelompok penelitian independen.

Bukti menunjukkan bahwa peningkatan aktivitas noradrenergik otak tampaknya

terlibat dalam inisiasi dan pemeliharaan gangguan penggunaan alkohol. Pendekatan
yang layak secara klinis untuk mengurangi aktivitas noradrenergik otak adalah
mengurangi aktivasi norepinefrin di adrenoseptor a-1 postsynaptic. Prazosin adalah
antagonis adreno-reseptor a-1 larut-lipid yang tersedia secara klinis yang secara klinis
mengurangi pensinyalan yang dimediasi adrenoseptor a-1 otak ketika diberikan
secara perifer. Pada tikus, prazosin telah terbukti mengurangi asupan alkohol yang
diinduksi, peminum alkohol oleh tikus yang menyukai alkohol (P), dan mencari
alkohol yang diinduksi, dan telah terbukti memblokir yohimbine. instatementasi
alkohol yang diinduksi kembali. Dalam penelitian penggunaan alkohol pada manusia,
prazosin telah terbukti mengurangi reaktivitas terhadap stres dan menghasilkan
berkurangnya keinginan, mengurangi minum per minggu, dan mengurangi hari
minum per minggu. Pada orang dengan ketergantungan alkohol DSM-IV dan
gangguan stres pascatrauma komorbiditas (PTSD), satu studi menemukan bahwa
prazosin mengurangi minum tetapi bukan hasil PTSD, dan studi lain tidak
menemukan efek prazosin pada kedua hasil.
Doxazosin, antagonis adrenoseptor a-1 lainnya, tidak mengungguli plasebo pada
hasil minum dalam sebuah studi tentang para pencari pengobatan alkohol, tetapi di
antara mereka yang memiliki riwayat keluarga yang tinggi masalah alkohol, obat
aktif dikaitkan dengan hasil minum yang lebih baik. Di seluruh sampel, para pencari
pengobatan alkohol dengan tekanan darah diastolik berdiri lebih tinggi menerima
medikasi aktif memiliki hasil yang lebih baik daripada mereka yang menerima
plasebo.
Setelah mendapatkan hasil positif dalam studi percontohan, kami melakukan uji
coba terkontrol secara acak 12 minggu membandingkan prazosin dan plasebo yang
cocok pada 92 peserta yang memenuhi kriteria diagnostik untuk gangguan
penggunaan alkohol tetapi tidak PTSD. Individu dengan PTSD dikeluarkan karena
ada bukti bahwa prazosin mengurangi gejala PTSD, dan kami tertarik untuk
mengisolasi efek prazosin pada peminum saja mengingat bukti yang menghubungkan
peminum berlebihan dengan stres dan sistem adrenergik. Kedua kelompok
pengobatan memasukkan manajemen medis, dan gejala harian dipantau melalui
sistem respons suara interaktif berbasis telepon untuk mendapatkan data yang
mendekati waktu nyata mengenai konsumsi alkohol. Hipotesis utama kami adalah
bahwa prazosin akan menyebabkan penurunan kemungkinan dari waktu ke waktu
untuk mabuk dan mabuk berat (mis., ≥ 4 mabuk untuk wanita, ≥ 5 mabuk untuk pria)
serta penurunan jumlah minuman yang dikonsumsi.

GAMBAR 1. Grafik KONSORT untuk Percobaan Prazosin yang Terkontrol Plasebo

untuk Gangguan Penggunaan Alkohol

METODE
Partisipan
Dari 601 orang yang dihubungi untuk penelitian ini, 151 memberikan
persetujuan dalam bentuk informasi, dan 19 perempuan dan 73 laki-laki (N = 92)
menjalani penugasan acak untuk kondisi pengobatan (Gambar 1). Untuk dimasukkan
dalam penelitian ini, peserta harus memiliki diagnosis DSM-IV saat ini mengenai
ketergantungan alkohol, konsumsi selama 4 minggu berturut-turut dalam 90 hari
terakhir, dan memiliki tujuan tidak minum alkohol; konsumsi alkohol harus menjadi
≥ 14 minum per minggu untuk wanita atau ≥ 21 minum per minggu untuk pria dan
harus mencakup dua kali mabuk berat.
Kriteria eksklusi adalah diagnosis DSM-IV PTSD saat ini; gangguan kejiwaan
yang tidak terkendali dengan gejala psikotik atau gangguan kognitif; dosis obat-
obatan psikis yang tidak stabil dalam sebulan terakhir; penggunaan obat-obatan
pantang alkohol (mis., disulfiram, acamprosate, nal-trexone) dalam sebulan terakhir;
ketergantungan opioid saat ini, penggunaan opioid selama sebulan terakhir, atau
skrining urin positif untuk opioid, benzodiazepin, atau hipnotik sedatif; penyakit akut
atau kronis yang signifikan; tekanan darah sistolik, 100 mmHg atau hipotensi
ortostatik; sensitivitas prazosin atau penggunaan prazosin dalam 30 hari terakhir;
penggunaan trazodone, tadalafil, atau vardenafil pada pria; atau partisipasi dalam
studi obat atau kecanduan dalam sebulan terakhir. Wanita usia subur dapat
berpartisipasi jika mereka melaporkan penggunaan kontrasepsi yang efektif. Peserta
tidak dapat menerima perawatan perilaku atau pengobatan untuk gangguan
penggunaan alkohol di luar penelitian kecuali melalui Alcoholics Anonymous dan
konseling suportif.

PROSEDUR
Desain Studi
Ini adalah uji coba terkontrol acak tersamar ganda selama 12 minggu, dengan
dua kelompok, membandingkan prazosin dengan plasebo yang cocok. Dua minggu
titrasi diikuti oleh 10 minggu dosis stabil. Peserta diminta untuk menyelesaikan
panggilan respons suara interaktif 4-5 menit setiap hari untuk melaporkan minum,
ngidam, frekuensi minum sehari sebelumnya (minum < 10 hari atau ≥ 10 hari dalam
30 hari terakhir).
Kunjungan Penelitian
Peserta menghadiri kunjungan studi dua kali seminggu selama minggu 1 dan 2
(titrasi), dan kemudian kunjungan studi mingguan selama minggu 3-12. Setiap
kunjungan termasuk penilaian obat secara bersamaan, pengumpulan urin,
pemeriksaan efek samping, dan pemeriksaan tanda vital ortostatik. Peserta menerima
konseling manajemen medis singkat setiap minggu. Untuk menilai kepatuhan
pengobatan, pil dihitung dan adanya riboflavin ditambahkan ke obat studi; spesimen
urin diperiksa pada setiap kunjungan studi melalui sinar ultraviolet untuk mencegah
bias adanya riboflavin.

Pengukuran
Diagnosis dan gejala kesehatan mental. Peserta menyelesaikan bagian-bagian
dari Wawancara Klinis Terstruktur untuk Gangguan Axis-I DSM-IV untuk
mengkonfirmasi ketergantungan alkohol dan untuk mendeteksi gangguan eksklusi.
Jika peserta mendapat skor 42 atau lebih besar pada Daftar Periksa PTSD – Versi
Sipil, peserta harus di eksklusi. Peserta diganti rugi untuk semua kunjungan studi dan
panggilan.

Rekrutmen dan penyaringan.

 Persetujuan diberikan oleh dewan peninjau kelembagaan Sistem Perawatan
Kesehatan Puget Sound VA. Peserta direkrut dari Januari 2008 hingga Mei 2014
melalui rujukan klinis, selebaran, dan iklan di koran di Craigslist.
Peserta yang lulus evaluasi skrining kembali untuk kunjungan awal sekitar 1
minggu kemudian, di mana mereka menerima pengobatan acak untuk tanda tangan,
menerima obat, dan menyelesaikan penilaian lebih lanjut. Peserta tidak diharuskan
pantang sebelum memulai pengobatan.

Randomisasi
Seorang apoteker penelitian menggunakan tabel pengacakan untuk menugaskan
peserta untuk prazosin atau plasebo. Semua personil lainnya tetap buta terhadap
kondisi peserta. Pengacakan dikelompokkan berdasarkan jenis kelamin, status
veteran, dan menyelesaikan wawancara untuk mengecualikan individu dengan PTSD.

Penggunaan zat
Pada kunjungan pengobatan dasar dan akhir, Formulir 90 digunakan untuk
menilai alkohol dan penggunaan narkoba untuk periode 90 hari sebelumnya.
Pemantauan harian respons suara interaktif. Peserta diperintahkan untuk memanggil
nomor bebas pulsa setiap hari mulai pada hari ke- 2 penelitian untuk melaporkan
konsumsi alkohol setiap hari, keinginan (empat item), dan kepatuhan pengobatan
(satu item) dalam 24 jam sebelumnya.

Perawatan Penelitian
Obat-obatan. Dosis target 4 mg di pagi hari, 4 mg di sore hari, dan 8 mg pada
waktu tidur tercapai pada akhir periode titrasi 2 minggu. Peserta melanjutkan dosis
ini atau yang paling ditoleransi untuk tambahan 10 minggu. Dosis diadakan pada 1
mg pada waktu tidur selama 2 malam pertama untuk meminimalkan risiko sinkop
dosis pertama. Titrasi peserta dihentikan jika mereka mengalami hipotensi ortostatik
simptomatik atau efek samping lain yang tidak dapat ditoleransi, dan dosis obat
kemudian dikurangi menjadi dosis obat yang sebelumnya dapat ditoleransi. Dosis
ditargetkan tiga kali sehari.

Manajemen medis. Selama kunjungan manajemen medis mingguan, klinisi studi

menekankan kepatuhan pengobatan dan mendorong kehadiran pada pertemuan
swadaya.
Analisis statistik
Analisis dilakukan dengan menggunakan R, versi 3.4.3, dan paket lme4,
glmmTMB, dan EnvStats. Statistik deskriptif untuk data demografis dan data awal
meliputi rata-rata dan standar deviasi untuk variabel kontinu (perbedaan kelompok
dianalisis menggunakan uji t) dan persentase untuk variabel kategori (perbedaan
kelompok dianalisis menggunakan uji chi-square).
Data respons suara interaktif harian. Tindakan minum dikumpulkan ke tingkat
mingguan. Hasil utama adalah jumlah minum per minggu, jumlah hari minum per
minggu, dan jumlah hari minum berat per minggu. Plot eksplorasi termasuk rata-rata
kelompok yang diamati dan interval kepercayaan per minggu untuk setiap ukuran
minum. Mengikuti Kranzler et al., kami menggunakan model efek campuran linier
umum untuk menguji perbedaan kelompok dalam perubahan hasil selama
pengobatan. Untuk jumlah minum per minggu, kami mengasumsikan distribusi
binomial negatif dengan tautan log, dan untuk jumlah hari minum dan jumlah hari
minum berat per minggu, kami mengasumsikan distribusi binomial dengan tautan
logit. Model termasuk efek tetap untuk kondisi, minggu (diperlakukan sebagai
kontinu), dan interaksi kondisi-per-minggu, bersama dengan kovariat jenis kelamin,
status veteran, usia, proporsi hari akhir pekan di mana data minum dilaporkan untuk
minggu itu. , dan jumlah rata-rata awal minum per hari. Subjek diperlakukan sebagai
efek acak, dan kami diizinkan untuk mencegat acak tetapi tidak lereng acak. Analisis
primer mencakup semua subjek acak yang memberikan data untuk periode setelah
titrasi selesai. Hasil model dirangkum dengan cara marginal yang disesuaikan. Tes
rasio kemungkinan dan pendekatan Wald digunakan untuk tes dan interval
kepercayaan untuk efek tetap, dan interval kepercayaan untuk rata-rata marginal yang
disesuaikan dihitung dengan menggunakan bootstrap case nonparametrik untuk
jumlah minum per minggu dan bootstrap parametrik untuk jumlah hari minum dan
hari minum berat per minggu.
Sebagai hasil sekunder, kami menggunakan rata-rata empat item keinginan
harian, masing-masing dinilai pada skala dari 0 hingga 8: berpikir tentang minum,
kekuatan keinginan, kesulitan menahan minum, dan keinginan rata-rata yang
dilaporkan sendiri. Seperti halnya hasil utama, nafsu keinginan dikumpulkan ke
tingkat mingguan. Kami menggunakan model efek campuran linier dengan ketentuan
yang sama seperti untuk hasil utama.

Analisis Sensitivitas
Kami melakukan empat analisis sensitivitas untuk hasil utama: 1) menggunakan
semua subjek acak dan semua data respon suara interaktif yang tersedia untuk seluruh
periode pengobatan; 2) menggunakan data untuk periode setelah titrasi selesai dan
termasuk hanya peserta yang menghadiri setidaknya 70% dari semua kunjungan
protokol dan untuk siapa yang dideteksi riboflavin dalam urin; 3) menggunakan
model yang menyertakan intersep acak dan lereng acak, karena potensi model lereng
tetap memiliki kesalahan tipe I yang meningkat; dan 4) hanya menggunakan minggu
terakhir di mana data harian dilaporkan dan menganalisis data-data itu dengan model
linier umum yang mencakup istilah untuk kondisi dan kovariat jenis kelamin, usia,
status veteran, dan jumlah rata-rata awal dari jumlah minum per hari.
Analisis Eksplorasi
Kami juga melakukan analisis eksplorasi untuk melihat perubahan tekanan darah
sistolik dan diastolik dari waktu ke waktu menggunakan model efek campuran linier
dengan tekanan darah sebagai hasil dan efek tetap untuk kondisi, minggu, dan
interaksi kondisi-per-minggu, bersama dengan kovariat jenis kelamin, status veteran,
dan usia. Kami melihat model lereng tetap dan lereng acak. Mengikuti Raskind et al. ,
kami juga melihat apakah tekanan darah awal dikaitkan dengan perubahan dari awal
pada salah satu hasil primer dengan menambahkan efek utama dan istilah interaksi
untuk tekanan darah awal (diperlakukan sebagai kontinu) ke model efek campuran
linier umum untuk hasil utama.

Hasil
Dua belas (13,0%) dari 92 peserta (delapan dalam kelompok prazosin dan empat
dalam kelompok plasebo) keluar selama periode titrasi 2 minggu awal dan
dikeluarkan dari analisis primer. Tabel 1 merangkum informasi demografis dan
informasi minum berdasarkan kondisi untuk seluruh sampel (N = 92) serta data
minum dari minggu terakhir pengobatan untuk bagian sampel yang termasuk dalam
analisis primer (N = 80). Tidak ada perbedaan yang signifikan pada variabel minum
demografis atau baseline antara peserta yang dimasukkan dan mereka yang
dieksklusikan (semua nilai p .0.26).
Dari 80 peserta yang menyelesaikan fase titrasi, 70 mencapai dosis titrasi penuh
(masing-masing 35 di kelompok prazosin dan plasebo), dan 30 peserta di kelompok
plasebo (75%) dan 26 di kelompok prazosin (65%) menyelesaikan semua 12 minggu.
Durasi rata-rata partisipasi dalam penelitian ini adalah 10,5 minggu (SD = 3,0) untuk
kelompok plasebo dan 10,4 minggu (SD = 2,7) untuk kelompok prazosin. (Gambar
S1 dalam suplemen online memplot jumlah peserta yang memberikan data untuk
setiap hari pemantauan, berdasarkan kondisi, pada periode pasca-negosiasi, dan
Gambar S2 memplot jumlah minum yang dilaporkan oleh hari pemantauan untuk
setiap peserta.)

Hasil Utama: Pengaruh Prazosin dan Waktu pada Hasil Minum Harian
Gambar 2 memplot rata-rata kelompok yang diamati per minggu untuk tiga hasil
utama, dan Tabel 2 merangkum hasil model efek campuran; Gambar 3 dalam
suplemen online memplot lintasan individual dan marginal yang disesuaikan menurut
kondisi dan minggu. Tidak ada perbedaan antara kondisi dalam menanggapi
pengobatan dari waktu ke waktu untuk jumlah hari minum. Untuk jumlah hari
peminum berat, ada interaksi yang signifikan antara kondisi dan minggu (x2 = 6,55,
df = 1, p = 0,01), dengan hari-hari minum berat menurun lebih cepat dari minggu
posttitration pertama (minggu 3) ke minggu 12 pada kelompok prazosin daripada
pada kelompok plasebo: masing-masing 0,8 hari dan 0,3 hari (95% CI untuk
perbedaan: 0,0, 0,8). Peluang minum berat untuk kelompok prazosin adalah 0,85
(95% CI = 0,80, 0,91) kali peluang minum berat pada minggu sebelumnya,
sedangkan kemungkinan minum berat untuk kelompok plasebo adalah 0,95 (95% CI
= 0,90, 1,0 ) kali peluang minum berat minggu sebelumnya (rasio odds = 0,90, 95%
CI = 0,82, 0,98). Namun, jumlah hari minum berat pada minggu ke 12 tidak berbeda
antara kedua kelompok (1,0 hari untuk kelompok prazosin dan 1,2 hari untuk
kelompok plasebo; p = 0,56) (lihat Tabel 2; lihat juga Gambar S3C dalam suplemen
online). ). Demikian pula, untuk jumlah minum, ada interaksi yang signifikan antara
kondisi dan minggu (x2 = 4,50, df = 1, p = 0,03), dengan jumlah minum per minggu
menurun lebih cepat pada kelompok prazosin daripada kelompok plasebo: dari
minggu 3 hingga minggu 12, kelompok prazosin mengurangi jumlah minum per
minggu sebesar 8,0 (95% CI = 1,8, 19,5), dibandingkan dengan 1,5 (95% CI = 23,4,
6,8) untuk kelompok plasebo, atau minum per -Perbedaan 6,5 minggu (95% CI =
22,4, 19,1). Tingkat minum menurun 5% (95% CI = 2, 8) setiap minggu untuk
kelompok prazosin, dibandingkan dengan 1% (95% CI = 21, 4) untuk kelompok
plasebo (perbedaan = 4%, 95% CI = 0,3, 7,7). Jumlah minum per minggu pada
minggu 12 tidak berbeda antara kondisi (13,3 untuk kelompok prazosin dan 13,1
untuk kelompok plasebo; p = 0,98) (lihat Tabel 2; lihat juga Gambar S3A dalam
suplemen online).
Hasil Sekunder, Analisis Sensitivitas, dan Analisis Eksplorasi
Meskipun rata-rata keinginan menurun dari waktu ke waktu di kedua kelompok
prazosin dan plasebo, tidak ada perbedaan antara kelompok dalam perubahan
keinginan dari waktu ke waktu.
Analisis sensitivitas menggunakan model intention-to-treat yang mencakup
semua peserta secara acak dan semua data yang tersedia untuk seluruh fase
pengobatan, model yang hanya mencakup peserta dengan 70% atau lebih baik
kunjungan dan kepatuhan pengobatan, dan model yang hanya menggunakan minggu
terakhir penggunaan obat menghasilkan hasil yang mirip dengan analisis primer
(lihat suplemen online). Namun, tidak ada interaksi kondisi-per-minggu yang
signifikan untuk model lereng acak (semua nilai p ≥ 0,25).
Tekanan darah sistolik menurun pada kelompok prazosin dengan rata-rata 3,5
mmHg selama 12 minggu pengobatan tetapi meningkat pada kelompok plasebo
dengan rata-rata 3,1 mmHg, perbedaan 6,6 mmHg (perbedaan 95 %HHg (95% CI =
1,4, 11,9) be-tween conditions (interaksi kondisi-per-minggu, x2 = 6.1, df = 1, p =
0,01). Tidak ada perubahan signifikan dalam tekanan darah diastolik untuk kedua
kelompok (p > 0.11), dan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam perubahan
kondisi (p > 0.26). Baik tekanan darah sistolik maupun diastolik adalah pengubah
efek yang signifikan dalam perbedaan peningkatan jumlah total minum atau hari-hari
minum berat berdasarkan kondisi (tiga-arah tekanan darah-oleh-kondisi-per-minggu
interaksi, semua nilai p > 0.26). Rincian sensitivitas, hasil sekunder, dan analisis
eksplorasi disediakan dalam suplemen online.

Ketaatan
Dalam sampel keseluruhan (N = 92), lebih banyak peserta dalam kelompok
plasebo (65,9%) daripada pada kelompok prazosin (56,2%) menerima 2 minggu
terakhir pengobatan (x2 = 0,54, df = 1, n.s.). Di antara peserta yang menyelesaikan
titrasi (N580), hari studi maksimum rata-rata di mana data harian diberikan adalah
71,6 (SD520,6) untuk kelompok prazosin dan 73,6 (SD521,7) untuk kelompok
plasebo (t50.43, df578, ns ) (Tabel 3). Ketika data harian yang hilang dikodekan
sebagai melewatkan hari pengobatan, prazosin dan peserta plasebo posttitration
melaporkan telah mengambil satu atau lebih dosis pada 64,8% (SD = 31,0) dan
75,6% (SD = 31,8) hari, masing-masing (t = 1,54, df = 78, ns). Jejak riboflavin
terdeteksi pada 64,1% (SD = 26,0) dan 71,3% (SD = 28,6) dari kunjungan untuk
kelompok prazosin dan plasebo, masing-masing (t = 1,2, df = 78, n.s.). Peserta
Prazosin dan plasebo melaporkan telah menggunakan ketiga dosis obat pada 54,7%
hari (SD = 33,0) dan 69,7% hari (SD = 31,1), masing-masing (t = 2,10, df = 78, p =
0,04). Dari 40 plasebo dan 40 peserta prazosin yang menyelesaikan titrasi, 25 plasebo
(62,5%) dan 20 prazosin (50%) peserta menghadiri setidaknya 70% dari semua
kunjungan protokol dan memiliki jejak riboflavin hadir dalam urin pada semua
kunjungan.

Temuan Keamanan
Kejadian buruk. Ada lima efek samping yang serius, tidak ada yang dinilai oleh
dewan peninjau kelembagaan terkait dengan keterlibatan studi. Satu peserta dalam
kelompok plasebo melakukan bunuh diri setelah menyelesaikan perawatan; dua
peserta dirawat di rumah sakit karena alasan medis (gigi bungsu yang terpengaruh
pada peserta dalam kelompok prazosin dan pankreatitis akut pada peserta dalam
kelompok plasebo); dan dua peserta dalam kelompok prazosin dirawat di rumah sakit
karena penarikan alkohol.
Efek Samping
Proporsi peserta yang secara signifikan lebih besar pada kelompok prazosin
melaporkan rasa kantuk dan edema dibandingkan pada kelompok plasebo (Tabel 4).
Kelompok tidak berbeda pada efek samping lainnya. Selain 12 peserta yang tidak
mengalami kemajuan melewati masa titrasi (delapan pada kelompok prazosin dan
empat pada kelompok plasebo), empat peserta dalam kelompok prazosin (dan tidak
ada pada kelompok plasebo) memilih di tengah jalan melalui penelitian untuk
menghentikan studi. obat dan terus sebagai niat untuk mengobati, menyelesaikan
panggilan harian, kunjungan studi, dan penilaian (mereka termasuk dalam analisis
utama). Satu peserta ditugaskan untuk kondisi prazosin dan lima peserta ditugaskan
untuk kondisi plasebo tidak mencapai dosis titrasi target penuh. Hipotensi ortostatik
simtomatik tercatat pada satu peserta dalam kelompok prazosin dan satu pada
kelompok plasebo. Tingkat hipotensi ortostatik asimptomatik (yaitu, penurunan 20
mmHg atau lebih dalam tekanan darah sistolik dari duduk ke berdiri) tidak berbeda
antara kelompok.

Perspektif Pasien
"Bapak. A ”adalah pria Afro-Amerika berusia 57 tahun yang bercerai yang bekerja paruh waktu
sebagai penjual hot dog di stadion bisbol. Tn. A biasanya mengonsumsi 12 bir sehari, yang ia
tambahkan dengan 2 hingga 4 suntikan wiski beberapa kali per minggu ketika ia tidak bekerja. Dia
mulai mengalami mati rasa di kakinya, yang membuat pekerjaannya sulit. Dia tidak memiliki asuransi
kesehatan, jadi dia pergi ke departemen darurat, di mana dia tercatat memiliki alkohol pada napasnya
dan didiagnosis memiliki neuropati perifer karena penggunaan alkohol. Dia menyadari bahwa
penggunaan alkoholnya di luar kendali dan sekarang mengancam mata pencahariannya, tetapi dia
tidak memiliki sarana untuk membayar pengobatan, dan dia tidak tahu harus berbuat apa. Ketika dia
melihat iklan surat kabar tentang studi prazosin kami, dan dia datang untuk evaluasi. Evaluasi skrining
menunjukkan bahwa ia memenuhi kriteria DSM-IV untuk ketergantungan alkohol (penelitian ini
dilakukan sebelum DSM-5 diterbitkan) dan tidak memiliki gangguan kejiwaan lain kecuali
ketergantungan nikotin. Selain diagnosis neuropati, Tn. A juga tercatat memiliki tekanan darah duduk
150/95 dan peningkatan enzim hati (AST dan ALT) pada tes laboratorium. Tn. A memenuhi syarat
untuk penelitian ini dan dikirim untuk berpartisipasi dengan tujuan awal untuk mencapai pantang
alkohol. Dia mentolerir titrasi obat 2 minggu dengan baik, dengan keluhan awal berupa sedikit pusing
yang segera teratasi; dia tidak mengalami hipotensi ortostatik. Pada akhir periode titrasi, tekanan darah
duduk Mr. A tercatat 140/90. Dia menghadiri semua sesi manajemen medisnya dan secara konsisten
menjawab pertanyaan respons suara interaktif harian. Jumlah pil dan riboflavin urin mengindikasikan
kepatuhan pengobatan penuh. Tn. A secara bertahap mengurangi konsumsi alkoholnya selama 12
minggu penelitian. Pada akhir penelitian, dia belum mencapai tujuannya untuk total pantang, tetapi dia
biasanya mengkonsumsi 3 sampai 4 bir dan tidak ada wiski pada hari-hari dia menggunakan alkohol
dan abstain 1 atau 2 hari per minggu. Dia telah menghadiri dua pertemuan Alcoholics Anonymous,
dan dia menemukan mereka membantu dan berencana untuk terus hadir. Neuropatinya tidak
memburuk. Dia dirujuk ke pusat kesehatan yang memenuhi syarat federal untuk tindak lanjut
berkelanjutan dari penggunaan alkoholnya, penggunaan tembakau, neuropati, dan tekanan darahnya.
Dia ingin melanjutkan pengobatan studi tetapi karena sifat studi yang dibutakan, dia diberitahu bahwa
dia harus mundur menggunakan prazosin yang diterima secara klinis. Dia menandatangani rilis
informasi untuk staf penelitian untuk mengkomunikasikan jadwal titrasi kepada penyedia perawatan
primernya yang baru.

DISKUSI
Hasil ini menunjukkan bahwa prazosin memiliki potensi untuk mengurangi
kemungkinan minum banyak dan jumlah minum per minggu dari waktu ke waktu
tetapi tidak jumlah hari minum per minggu. Mereka menyarankan bahwa prazosin
mungkin paling berguna dalam mengurangi minum berat yang terkait dengan
konsekuensi negatif , yang konsisten dengan pendekatan pengurangan bahaya yang
ditandai dengan konsumsi yang lebih aman daripada pantang sepenuhnya.
 Penelitian awal menunjukkan bahwa kokain memblokade nor-epinefrin reuptake
menunjukkan bahwa norepinefrin dapat terlibat dalam kecanduan. Keterlibatan
norepinefrin dalam sirkuit hadiah telah ditunjukkan oleh ketidakmampuan untuk
menginduksi preferensi tempat yang dikondisikan (model hewan utama yang
menunjukkan penguatan farmakologis) dengan subtansi yang menguntungkan pada
hewan yang reseptor noradrenergik-1 yang dihancurkan atau yang memiliki
norepinefrin penipisan. Selain mengurangi pemberian alkohol secara mandiri pada
tikus, prazosin dibandingkan dengan kendaraan juga telah terbukti mengurangi
pemberian sendiri kokain, heroin, dan nikotin. Pada manusia, studi percontohan
positif sebelumnya dari prazosin untuk gangguan penggunaan alkohol dan penelitian
ini memberikan dukungan awal untuk efek prazosin pada minum berat dan jumlah
minum per minggu. Antagonis a-1 lain, doxazosin, telah menunjukkan sinyal untuk
mengurangi minum pada individu yang ketergantungan alkohol yang memiliki
riwayat keluarga positif masalah alkohol. Doxazosin juga telah ditemukan
mengurangi penggunaan kokain pada individu yang tergantung pada kokain
dibandingkan dengan plasebo. Bukti-bukti ini menunjukkan pentingnya penyelidikan
lebih lanjut terhadap antagonis adrenoseptor a-1 sebagai intervensi farmakoterapi
untuk gangguan penggunaan zat, baik sendiri atau dalam kombinasi dengan obat
yang menargetkan sistem lain.
Pengurangan ukuran efek signifikan yang signifikan tetapi sedang dalam minum
berat telah diamati dalam penelitian lain farmakoterapi untuk gangguan penggunaan
alkohol , termasuk obat-obatan yang disetujui oleh Administrasi Makanan dan Obat
AS untuk indikasi ini, seperti antagonis reseptor opioid naltrexone. Hal ini
meningkatkan kemungkinan bahwa rejimen kombinasi obat dengan mekanisme aksi
berbeda dapat menghasilkan pengurangan minum yang lebih besar dibandingkan
rejimen obat tunggal. Rejimen obat yang menggabungkan prazosin dengan
naltrexone dalam studi tikus P yang lebih suka alkohol mengurangi minum alkohol
lebih konsisten daripada obat yang hanya dilayani sendiri. Pada tikus P jantan dengan
ketergantungan alkohol yang berlarut-larut dan penghentian berulang yang dirancang
menyerupai gangguan penggunaan alkohol pada manusia, kombinasi prazosin dan
naltrexone sangat efektif dalam menekan minum alkohol pascaberpisahan dan lebih
efektif daripada obat yang diberikan sendiri. Percobaan terkontrol secara acak dari
rejimen kombinasi obat ini pada orang dengan gangguan penggunaan alco-hol sedang
berlangsung (ClinicalTrials.gov identifier, NCT02322047).
Keterbatasan penelitian ini termasuk kurangnya pengetahuan tentang dosis
optimal untuk prazosin untuk populasi ini, periode titrasi yang relatif singkat, dan
kurangnya periode pencucian plasebo. Meskipun kami mengecualikan orang dengan
PTSD untuk menghindari kemungkinan bahwa efek prazosin pada penggunaan
alkohol dimediasi melalui perubahan dalam gejala PTSD, kami tidak menilai atau
mengecualikan individu dengan gangguan kecemasan lainnya. Kepatuhan
pengobatan juga suboptimal, terutama di antara peserta dalam kondisi prazosin. Kami
menemukan, bagaimanapun, bahwa model intention-to-treat memiliki pola temuan
yang sama dengan model yang hanya melibatkan peserta yang menghadiri setidaknya
70% dari semua kunjungan protokol dan memiliki jejak riboflavin positif pada semua
kunjungan, menunjukkan bahwa bahkan sebagian kepatuhan terhadap prazosin
meningkatkan hasil minum. Selain itu, peserta penelitian sangat bervariasi baik
dalam keparahan gangguan penggunaan alkohol dan pola minum baru-baru ini, yang
mungkin telah berkontribusi pada temuan sederhana. Penelitian lebih lanjut yang
mengevaluasi apakah keparahan gangguan penggunaan alkohol adalah moderator
dari respons pengobatan akan sangat berguna. Keterbatasan akhir yang penting
adalah bahwa tidak seperti model kemiringan tetap, model kemiringan acak tidak
menunjukkan perbedaan antara kelompok prazosin dan plasebo. Ini tidak
mengherankan mengingat variabilitas yang besar antara lintasan individu di kedua
kelompok perlakuan. Sepengetahuan kami, hanya sedikit, jika ada, penelitian masa
lalu tentang perawatan farmakologi untuk gangguan penggunaan alkohol yang
menggunakan model lereng acak, tetapi penelitian metodologis terbaru (26, 27)
menunjukkan bahwa model lereng acak harus selalu dipertimbangkan.
Studi ini mendukung pertumbuhan tubuh yang menunjukkan bahwa antagonis
noradrenergik a-1 yang melintasi sawar darah-otak dapat membantu orang membatasi
minum alkohol yang tidak aman. Replikasi oleh kelompok-kelompok penelitian
independen diperlukan, dan penelitian di masa depan juga harus membangun regi-
mens dosis optimal dan mengevaluasi subkelompok mana yang khususnya mendapat
manfaat dari prazosin.