Epidemiologi, Sejarah Alam,

Faktor Risiko, dan

Pencegahan Orbitopati
Graves
Luigi Bartalena   , 
*
Eliana Piantanida ,  Daniela Gallo ,  Adriana
Lai dan  Maria Laura Tanda

 Unit Endokrin, Departemen Kedokteran dan Bedah, Universitas Insubria, ASST dei
Sette Laghi, Varese, Italia

GO adalah manifestasi ekstratiroid yang paling sering dari penyakit

Graves, meskipun mungkin jarang terjadi pada pasien
eutiroid/hipotiroid dengan tiroiditis autoimun kronis. Ini adalah
gangguan yang relatif jarang, dan pria cenderung memiliki
keterlibatan mata yang lebih parah pada usia yang lebih tua.
Prevalensi GO lebih rendah daripada di masa lalu di antara pasien
dengan hipertiroidisme Graves onset baru-baru ini, dan bentuk
sedang hingga berat yang membutuhkan perawatan agresif tidak lebih
dari 5-6% dari semua kasus GO. Setelah fase inflamasi (aktif) awal dan
fase stabilisasi (fase dataran tinggi), GO cenderung membaik dan
akhirnya menjadi tidak aktif (fase tidak aktif atau terbakar). GO
minimal-ke-ringan sering sembuh secara spontan, tetapi
menyelesaikan restitusio ad integrumhampir tidak pernah terjadi
ketika GO lebih dari ringan. Beberapa faktor risiko berkontribusi pada
perkembangannya pada latar belakang genetik yang belum
ditentukan. Merokok adalah yang paling penting dari
mereka. Diagnosis dini, kontrol dan penghilangan faktor risiko yang
dapat dimodifikasi, pengobatan dini bentuk GO yang ringan dapat
secara efektif membatasi risiko perkembangan ke bentuk yang lebih
parah, yang memiliki dampak mendalam dan dramatis pada kualitas
hidup individu yang terkena, dan tetap menjadi terapi. tantangan,
seringkali membutuhkan terapi medis dan bedah yang tahan lama dan
multipel.
pengantar
Orbitopati Graves (GO), juga disebut oftalmopati Graves, penyakit mata
tiroid, atau oftalmopati terkait tiroid, adalah penyakit yang relatif jarang,
tetapi melumpuhkan dan merusak orbit, dalam banyak kasus terkait dengan
hipertiroidisme karena penyakit Graves ( 1 ). GO adalah gangguan asal
autoimun, mekanisme patogen yang masih harus sepenuhnya dijelaskan ( 2 ).
Hubungan dekat GO dengan gangguan autoimun tiroid, terutama penyakit
Graves, mendukung hipotesis bahwa GO dipicu oleh reaksi imun terhadap
satu atau lebih antigen yang dimiliki oleh tiroid dan orbit. Reseptor tirotropin
(TSH) adalah penyebab yang paling mungkin, mendukung peran penting
antibodi reseptor TSH (TRAbs) dalam patogenesis dan perjalanan tidak hanya
penyakit tiroid, tetapi juga penyakit orbital.3 , 4 ). Reseptor faktor
pertumbuhan seperti insulin-1 (IGF-1) tampaknya juga terlibat, yang mungkin
menjelaskan hasil yang menjanjikan baru-baru ini yang diperoleh dengan
merawat pasien dengan GO aktif, sedang hingga berat dengan antibodi
monoklonal antagonis reseptor IGF-1, teprotumumab ( 5 , 6 ). Ini juga sesuai
dengan dugaan, tetapi belum terbukti, peran protektif antibodi terhadap
reseptor IGF-1 yang ditemukan dalam serum pasien dengan GO
( 7). Perubahan histopatologis yang mendasari remodeling orbital (ekspansi
jaringan fibroadiposa, pembengkakan otot ekstraokular), serta peningkatan
produksi glikosaminoglikan hidrofilik oleh fibroblas orbital memberikan dasar
mekanis untuk memahami sebagian besar gambaran klinis GO (perubahan
jaringan lunak/inflamasi , eksoftalmos, diplopia, neuropati optik distiroid
kompresif) ( 8 ).

Epidemiologi
Insidensi
Informasi tentang kejadian GO sangat sedikit. Dalam sebuah studi penduduk
di Olmsted County, Minnesota, melalui interval 15 tahun (1976-1990), 120
kasus insiden GO ditemukan, dengan insidensi GO semua derajat yang
disesuaikan dengan usia 16/100.000 populasi/tahun. untuk wanita dan
2,9/100.000 penduduk/tahun untuk pria ( 9 ) ( Tabel 1 ). Dalam studi
multisenter prospektif yang lebih baru dari Swedia, yang mencakup populasi
lebih dari 3.500.000 orang, kasus hipertiroidisme Graves yang baru
didiagnosis dari tahun 2003 hingga 2005 adalah 2.200, dengan insiden
21/100.000 populasi/tahun; dari jumlah tersebut, 20,1% memiliki
keterlibatan mata dari semua derajat (4,9% sedang hingga berat), dengan
insiden keseluruhan GO sebesar 4,2/100.000 populasi/tahun ( 10). Karena
rasio 3,9:1 wanita terhadap pria untuk hipertiroidisme Graves dilaporkan
dalam penelitian tersebut, perkiraan insiden 3,3/100.000 populasi/tahun
pada wanita dan 0,9/100.000 populasi/tahun pada pria dapat diturunkan
untuk GO dari semua derajat ( Tabel 1 ). Kasus GO sedang hingga berat akan
memiliki insiden serendah 0,05/100.000 populasi/tahun, tetapi kriteria
klasifikasi tidak ditunjukkan secara rinci ( 10 ). Dalam studi prospektif
berbasis pendaftaran pasien dengan insiden GO sedang hingga berat yang
terlihat di Denmark selama periode 1992-2009, 143 kasus baru GO sedang
hingga berat, diklasifikasikan mengikuti kriteria standar, terdaftar, dengan
tingkat insiden dari 1,61/100.000 penduduk/tahun (2,67/100.000
penduduk/tahun untuk wanita, 0,54/100.000 penduduk/tahun untuk pria)
( 11). Angka serupa sebelum dan sesudah fortifikasi yodium garam ( 11 ). Studi
Denmark tidak mempertimbangkan pasien dengan GO ringan ( 11 ). Namun,
karena sekitar dua pertiga pasien Graves tidak memiliki atau GO ringan
( 13 , 14 ), dihitung bahwa kejadian GO dari semua derajat yang berasal dari
studi Denmark ( 11 ) mungkin sekitar 4,83/100.000 populasi/tahun
( 8,01/100.000 penduduk/tahun pada wanita, 1,62/100.000 penduduk/tahun
pada pria) ( 12 ) ( Tabel 1 ). Perbedaan yang cukup besar di antara berbagai
penelitian menggarisbawahi kesulitan dalam menetapkan kejadian
sebenarnya dari GO. Angka yang dihitung berasal dari dua studi yang lebih
baru ( 10, 11 ) tampaknya lebih rendah daripada yang dilaporkan dalam studi
yang lebih tua dan penting dari Amerika Serikat ( 9 ) . Perbedaan ini mungkin
terlihat, karena kesulitan dalam mengidentifikasi pasien dengan GO ringan
dalam studi berbasis registri ( 10 , 11 ), atau tingkat rujukan rendah yang
persisten untuk kasus GO ringan, yang mengarah pada perkiraan yang terlalu
rendah dari semua kasus insiden. Di sisi lain, tren ini mungkin nyata dan
mencerminkan penurunan nyata dalam kejadian GO dalam beberapa tahun
terakhir terkait dengan beberapa faktor, termasuk perubahan rujukan,
peningkatan interaksi antara dokter umum, ahli endokrin dan dokter mata,
kontrol yang lebih baik dari faktor risiko, khususnya. merokok.
TABEL 1

Tabel 1 Perkiraan insidensi Graves' orbitopathy (GO).

Prevalensi
Sebuah studi baru-baru ini dari European Group on Graves' Orbitopathy
(EUGOGO) menggunakan data yang dilaporkan pada kejadian GO
( 10 , 11 , 15 ) untuk memperkirakan prevalensi GO pada populasi umum di
Eropa ( 12 ). Dengan perhitungan ini, akan terlihat bahwa prevalensi GO dari
semua derajat di Eropa mungkin antara 90 dan 155/100.000 populasi ( 12 ).
Meskipun perhitungan ini hanya didasarkan pada tiga penelitian, ini adalah
penyelidikan epidemiologi yang besar dan kemungkinan memberikan
perkiraan yang baik tentang prevalensi GO secara keseluruhan. Sebelumnya
perhitungan perkiraan menghasilkan perkiraan prevalensi GO di Eropa antara
100 sampai 305 / 100.000 penduduk ( 16). Prevalensi yang diperkirakan
berasal dari penelitian Olmsted County, USA adalah sekitar 250/100.000
populasi ( 9 ). Studi lain [diulas dalam Ref. ( 17)] telah menyebabkan
perkiraan prevalensi 100-300/100.000 populasi di Asia. Jadi, meskipun
batasan yang melekat pada cara menghitung prevalensi dari data insiden
harus diperhitungkan, masuk akal untuk menyatakan bahwa prevalensi GO
tidak berbeda secara substansial dalam kelompok etnis yang berbeda dan
terdiri antara 90 dan 300/100.000 populasi. GO, meskipun relatif jarang,
tidak memenuhi kriteria utama untuk didefinisikan sebagai penyakit langka,
yaitu prevalensi <50/100.000 penduduk. Namun, beberapa varian penyakit,
yaitu, eutiroid GO, GO yang terkait dengan dermopati tiroid atau acropachy
jauh di bawah ambang batas ini dan dapat dianggap sebagai penyakit langka,
asalkan mekanisme patofisiologis yang berbeda dapat diidentifikasi ( 12 ).

Banyak pasien dengan penyakit Graves tidak memiliki keterlibatan okular

ketika pertama kali didiagnosis dengan hipertiroidisme. Sebuah tinjauan
catatan klinis dari 100 pasien pertama berturut-turut yang terlihat di pusat
rujukan tersier di Inggris pada tahun 1960 dan 1990 menunjukkan bahwa 57
dan 35%, masing-masing, memiliki GO yang relevan secara klinis dengan
penurunan paralel dalam proporsi bentuk parah dalam dua dekade. ( Gambar
1 ) ( 18 ) Dalam serangkaian besar dan lebih baru dari 346 pasien dengan
hipertiroidisme Graves yang baru didiagnosis dan onset baru-baru ini terlihat
di satu pusat di Italia, hampir tiga perempat tidak memiliki keterlibatan
okular, dan hanya 6% memiliki -GO parah (termasuk 0,3% dengan GO yang
mengancam penglihatan) ( Gambar 2 ) ( 13). Sebuah meta-analisis terbaru
dan review sistematis dari 57 studi termasuk 26.804 pasien melaporkan
prevalensi keseluruhan 40% ( 19). Perlu dicatat bahwa makalah yang
disertakan kemungkinan terdiri dari pasien dengan GO onset dini dan pasien
dengan GO dengan durasi yang lebih lama. Dengan demikian, dapat
disimpulkan bahwa prevalensi keseluruhan GO dari semua derajat di antara
pasien dengan hipertiroidisme Graves adalah antara 25 dan 40%. Ada
kemungkinan bahwa diagnosis dini dan pengobatan hipertiroidisme, serta
penggunaan tindakan pencegahan, termasuk penghapusan faktor risiko yang
dapat dimodifikasi (lihat bagian selanjutnya dari naskah ini), dapat
mengurangi prevalensi GO yang signifikan secara klinis ke ujung bawah di
atas. spektrum, atau bahkan lebih rendah. Selain itu, pada pasien yang
memiliki GO saat onset, rujukan dan manajemen dini dapat dikaitkan dengan
perubahan manifestasi klinis GO. Dalam studi PREGO (Presentation of
Graves' Orbitopathy),pasien yang dirujuk ke pusat EUGOGO pada tahun 2012
dibandingkan dengan pasien yang dirujuk ke pusat EUGOGO pada tahun
2000: kohort 2012 memiliki waktu rujukan yang lebih singkat dan
menunjukkan prevalensi bentuk ringan yang jauh lebih tinggi (60,5vs 41,2%)
dan bentuk tidak aktif (63,2 vs 39,9%) dari GO bila dibandingkan dengan
2000 kohort ( 14 ). Saat ini, bentuk GO sedang hingga berat, yang tetap
menjadi tantangan terapi utama, mewakili 5-6% kasus ( 11 , 13 ). Meskipun
sulit untuk menarik kesimpulan yang pasti, tampaknya proporsi pasien
Graves dengan GO dari semua tingkat dan, khususnya, dengan bentuk
penyakit yang parah mungkin menurun seiring waktu ( 20 ).
GAMBAR 1

Gambar 1 Prevalensi dan keparahan orbitopati Graves (GO) pada 100 pasien
pertama berturut-turut yang terlihat di klinik mata tiroid gabungan di Inggris
pada tahun 1960 dan 1990. Berasal dari Perros dan Kendall-Taylor ( 18 ).
GAMBAR 2

Gambar 2 Prevalensi dan keparahan orbitopati Graves (GO) pada 346 pasien
dengan onset baru-baru ini dan hipertiroidisme Graves yang tidak diobati. GO
parah: GO sedang hingga parah dan mengancam penglihatan. Berasal dari
Tanda dkk. ( 13 ).

Usia, Jenis Kelamin, dan Etnis

Dalam studi Olmsted County, GO dari semua derajat menunjukkan puncak
bimodal, 40-44 tahun dan 60-64 tahun pada wanita, 45-49 tahun dan 65-69
tahun pada pria ( 9 ). Dalam sebuah penelitian observasional Jepang terhadap
10.931 pasien berturut-turut, usia rata-rata terjadinya GO adalah 39 tahun
pada wanita dan 43 tahun pada pria ( 21 ). Dalam sebuah penelitian terhadap
101 pasien berturut-turut yang dirujuk ke klinik mata tiroid gabungan, usia
rata-rata lebih rendah pada pasien tanpa GO (40 tahun) dibandingkan dengan
GO (46 tahun) ( 22 ). Dalam sebuah penelitian di Italia, usia rata-rata tidak
berbeda pada pasien Graves tanpa GO dan pada mereka dengan GO ringan
(masing-masing 46 dan 44 tahun), tetapi secara signifikan lebih tinggi pada
pasien dengan GO sedang hingga berat (54 tahun) ( 13). Demikian juga, dalam
sebuah penelitian di Denmark pasien dengan GO sedang hingga berat, usia
rata-rata adalah 50 dan 56 tahun sebelum dan sesudah iodisasi garam, dan
risiko mengembangkan GO sedang hingga berat lebih rendah pada pasien
berusia <40 tahun. tahun ( 11 ). Dengan demikian, usia merupakan faktor
relevan yang mempengaruhi tingkat keparahan GO, dan penyakit ini
cenderung lebih parah pada pasien yang lebih tua ( 22 ). Meskipun survei
berbasis kuesioner di antara ahli tiroid Eropa melaporkan adanya GO dari
semua derajat di sekitar sepertiga dari penyakit Graves remaja ( 23 ), GO yang
relevan secara klinis pada masa kanak-kanak pada umumnya lebih jarang
daripada pada orang dewasa dan biasanya ringan ( 24 ).

GO lebih sering terjadi pada wanita daripada pria, meskipun rasio wanita-ke-
pria (F/M) bervariasi dalam penelitian yang berbeda. Dalam sebuah
penelitian terhadap 202 pasien Graves berturut-turut, rasio F/M adalah 3,4
pada pasien tanpa GO, 2,1 pada pasien dengan GO, dan 0,7 pada GO eutiroid
( 25 ). Studi lain melaporkan rasio F/M sebesar 3,9 ( 21 ) dan 4,2 ( 10 ). Jenis
kelamin juga mempengaruhi keparahan GO, rasio F/M semakin menurun
dengan meningkatnya keparahan GO ( 22 ). Demikian juga, dalam studi
kohort dari 2045 pasien Graves, meskipun proporsi pasien dengan GO yang
relevan secara klinis (NOSPECS kelas 2) serupa pada wanita dan pria
(masing-masing 51,5 dan 52,7%), pasien dengan GO yang lebih parah (kelas
NOSPECS). 4-6) lebih sering laki-laki (30,4 vs.21,3%, p <0,001, dan usia rata-
rata mereka juga lebih tinggi dibandingkan wanita dengan tingkat keparahan
yang sama dari GO (52 tahun vs 40 tahun, p <0,05) ( 27 ). Meskipun studi
Denmark berbasis registri gagal menunjukkan risiko yang berbeda secara
signifikan mengembangkan GO sedang hingga berat pada pria dan wanita
( 11 ), tampaknya masuk akal untuk menyimpulkan bahwa GO cenderung
relatif lebih sering dan parah pada pria, di antaranya itu terjadi pada usia yang
lebih lanjut.

Relevansi faktor etnis dalam terjadinya GO masih kontroversial. Dalam

sebuah penelitian terhadap 155 pasien dengan penyakit Graves yang baru
didiagnosis (116 Kaukasia dan 39 asal Asia), prevalensi GO secara signifikan
lebih tinggi di Kaukasia daripada di Asia (42 vs 7,7%, p = 0,0002), dengan
risiko mengembangkan GO 6,4 kali lipat lebih tinggi di Kaukasia, mungkin
dalam kaitannya dengan tingginya prevalensi perokok (>60%) di antara
Kaukasia ( 28 ). Sebaliknya, meta-analisis dan tinjauan sistematis baru-baru
ini menunjukkan prevalensi GO yang sedikit lebih rendah di antara orang
Kaukasia (37%) dibandingkan dengan orang Asia (45%) ( 19 ). Sebuah studi
dari Australia melaporkan bahwa Kaukasia memiliki peningkatan risiko (2,08,
95% CI, 1,56-2,76) mengembangkan GO dibandingkan dengan etnis non-
Kaukasia ( 29). Sebaliknya, penelitian lain gagal menghubungkan asal etnis
(termasuk Kaukasia, Afrika Amerika, Asia Amerika, Asia, Latin) dengan
peningkatan terjadinya GO ( 30 , 31 ). Singkatnya, peran faktor etnis, jika ada,
untuk saat ini masih belum jelas.
Fenotipe
Mayoritas pasien yang terkena GO memiliki penyakit bilateral, tetapi GO
asimetris atau bahkan unilateral juga dapat berkembang ( 1 ). Bentuk
asimetris telah dijelaskan dalam 4-14% kasus, bentuk sepihak 9-34% kasus
( 9 , 32 - 34 ). Dalam studi multisenter baru-baru ini dari 269 pasien yang
dirujuk ke pusat EUGOGO, meskipun mayoritas (157 pasien, 58%) memiliki
GO simetris, banyak pasien memiliki GO asimetris atau unilateral ( 26 )
( Gambar 3 ). Menariknya, pasien dalam kelompok asimetris lebih tua, lebih
sering laki-laki, dan cenderung memiliki GO yang lebih parah dan aktif
daripada kelompok lain ( 26). Alasan untuk presentasi GO yang asimetris
tidak diketahui, tetapi mungkin termasuk perbedaan anatomi orbit tulang
atau vaskularisasinya. Satu studi menunjukkan bahwa pasien dengan
eutiroid / hipotiroid GO cenderung memiliki bentuk yang lebih ringan dan
lebih asimetris penyakit ( 35 ). Di sisi lain, GO unilateral atau asimetris
terkadang dapat berkembang menjadi penyakit bilateral ( 34 , 36 ). Bentuk GO
yang asimetris dan unilateral memerlukan penilaian diagnostik yang akurat
untuk menyingkirkan penyakit orbital lain yang menyerupai GO, ditinjau
dalam Ref. ( 37). Penyakit Graves mungkin merupakan penyakit yang
terisolasi atau terkait dengan gangguan autoimun lainnya dalam konteks
Sindrom Poliglandular Autoimun: prevalensi dan tingkat keparahan GO
dalam dua pengaturan yang berbeda ini tidak berbeda ( 38 ).
GAMBAR 3

Gambar 3 Presentasi orbitopati Graves pada 269 pasien yang dirujuk ke

pusat tersier EUGOGO. Berasal dari Perros et al. ( 26 ).

Hubungan Dengan Disfungsi Tiroid

Kebanyakan pasien yang terkena dengan GO adalah hipertiroid ( 1 ), tetapi
sebagian besar, mulai 0,2-11% dalam studi yang berbeda ( 35 , 39 - 41 ), yang
eutiroid atau subklinis / terang-terangan hipotiroid. Antibodi reseptor TSH
(TRAbs) adalah yang paling bertanggung jawab untuk hipertiroidisme karena
penyakit Graves ( 42 ), tetapi mereka juga sangat berkorelasi dengan aktivitas
klinis dan tingkat keparahan GO ( 3 , 4 , 43 ). Tetapi, dalam serangkaian 700
pasien yang tidak dipilih dengan tiroiditis autoimun kronis, GO yang jelas
terlihat pada 44 (6%): di antaranya bioassay TRAb untuk aktivitas stimulasi
yang diuji positif pada 30/44 (68%) pasien dengan GO vs.36/656 (5,5%, p
<0,001) pasien tanpa GO ( 44 ). Dengan demikian, dapat dibayangkan bahwa
TRAbs dapat menjelaskan kejadian GO yang jarang terjadi pada pasien tanpa
hipertiroidisme. Catatan kehati-hatian harus ditambahkan dengan
menyebutkan bahwa kasus yang disebut GO eutiroid/hipotiroid mungkin
memang merupakan manifestasi dari penyakit lain yang muncul, penyakit
mata IgG4, yang memiliki gambaran klinis mirip dengan GO ( 45 ). Ini
menggarisbawahi lagi perlunya diagnosis banding yang cermat dalam kasus-
kasus yang meragukan.

Ada hubungan yang erat antara timbulnya hipertiroidisme Graves dan

timbulnya GO, karena pada sekitar 85% kasus GO berkembang dalam waktu
18 bulan sebelum atau setelah timbulnya hipertiroidisme ( 25 , 46 ). Oleh
karena itu, status tiroid yang normal tidak menyingkirkan diagnosis GO,
karena hipertiroidisme dapat terjadi lama setelah perkembangan GO. Di sisi
lain, ketika GO mengikuti hipertiroidisme, pertanyaan yang relevan adalah
apakah pengobatan untuk hipertiroidisme dapat mempengaruhi
perkembangan dan perjalanan GO ( 47 ). Hipertiroidisme sendiri
secara negatif mempengaruhi jalannya GO, dan pemulihan eutiroidisme
sering dikaitkan dengan stabilisasi/perbaikan GO ( 48). Tetapi hipotiroidisme
juga dapat berdampak negatif pada terjadinya/perkembangan GO
( 45 , 46 ). Dengan demikian, pemulihan dan pemeliharaan eutiroidisme
sangat penting. Sementara pengobatan obat antitiroid dan tiroidektomi
tampaknya netral terhadap perjalanan GO, pengobatan yodium radioaktif
(RAI) dikaitkan dengan risiko kecil, tapi pasti perkembangan
atau terjadinya de novo GO, terutama pada perokok ( 49 ) (lihat bagian
selanjutnya ).
Sejarah Alam
Mengikuti deskripsi awal oleh Rundle dan Wilson ( 50 ), diterima secara luas
bahwa GO yang nyata secara klinis melewati fase awal perubahan inflamasi
yang sesuai dengan aktivasi berkelanjutan dari kaskade patogen peristiwa
yang terjadi di orbit (fase aktif); penyakit kemudian stabil ketika peradangan
mulai mereda (fase dataran tinggi atau statis), dan kemudian secara progresif
membaik sehubungan dengan peradangan yang hilang (fase tidak aktif), tanpa
kembali normal ( 51 ). Tidak diketahui berapa lama GO menjadi tidak aktif,
tetapi umumnya diyakini ini terjadi dalam 18-24 bulan. Perlu disebutkan
bahwa, meskipun jarang, akhir reaktivasi GO mungkin terjadi ( 52). Dalam
studi berbasis tomografi komputer, peningkatan volume otot ekstraokular
tampaknya merupakan fenomena awal, sedangkan peningkatan volume lemak
orbital terjadi kemudian ( 53 ). Definisi yang tepat dari perjalanan alami GO
dari semua derajat, bagaimanapun, terhambat oleh fakta bahwa pasien
dengan GO sedang hingga berat dan aktif tidak dapat dibiarkan tidak diobati
dan, oleh karena itu, diberikan perawatan pengubah penyakit, yaitu
glukokortikoid intravena, radioterapi orbital ( 54 ) atau, baru-baru ini, agen
biologis ( 2 ).

Dalam serangkaian 59 pasien dengan GO yang tidak diobati yang dirujuk ke

klinik tiroid-mata gabungan di Inggris, 13 pasien (22%) meningkat secara
substansial, 25 pasien (42%) hanya menunjukkan sedikit perbaikan, 13 pasien
(22%) stabil, dan 8 pasien (14%) mengalami perkembangan GO selama
periode rata-rata 12 bulan ( 55 ). Dalam serangkaian 196 pasien Graves, 81
(41%) mengembangkan GO, 53 di antaranya (65%) tidak menerima
pengobatan, kecuali untuk tindakan lokal: 25/53 (47%) meningkat secara
substansial, 26/53 (49%) telah GO tidak berubah saat tindak lanjut, 2/53
memiliki perkembangan GO ( 56). Dalam serangkaian besar dari 346 pasien
Graves yang onsetnya baru-baru ini dan yang tidak diobati, 237 kemudian
menyelesaikan pengobatan antitiroid; 194 tidak memiliki GO pada awal, dan
perkembangan menjadi GO sedang hingga berat terjadi pada <3% kasus; di
antara 43 pasien dengan GO ringan dan tidak aktif pada awal, perkembangan
menjadi GO sedang hingga berat terjadi hanya pada 1 pasien, sedangkan
sebagian besar pasien memiliki remisi lengkap dari manifestasi okular ( 13 )
( Gambar 4 ). Dalam seri lain dari 65 pasien, sebagian besar di antaranya
memiliki GO ringan, aktif minimal dan diikuti tanpa pengobatan selama rata-
rata 40 bulan, 51% membaik secara spontan, 34% tetap stabil, 15% memiliki
beberapa perkembangan GO ( 57). Singkatnya, tampaknya GO
ringan/minimal jarang berkembang menjadi bentuk parah, terutama jika
hipertiroidisme dikelola dan dikendalikan secara memadai, sementara
stabilisasi dan remisi sering terjadi pada bentuk GO ringan ( 20 ). Perjalanan
penyakit GO ringan yang menguntungkan ini didukung oleh pengendalian
faktor risiko yang dapat dimodifikasi (lihat bagian selanjutnya). Tidak ada
kesimpulan yang dapat ditarik pada riwayat alami GO sedang hingga berat,
karena yang terakhir segera diobati dengan terapi modifikasi penyakit.
Namun, dalam sebuah penelitian retrospektif terhadap 226 pasien dengan GO
yang awalnya sedang hingga berat dan aktif diperiksa ulang setelah rata-rata
sekitar 4 tahun setelah onset GO dan berbagai perawatan non-bedah dan
bedah untuk GO, perbaikan lebih lanjut diamati pada 60% responden. untuk
perawatan pada kunjungan terakhir ( 58). Hal ini menunjukkan bahwa waktu
(yaitu, sejarah alam) merupakan faktor kunci yang mempengaruhi juga hasil
jangka panjang GO setelah pengobatan ( 58 ). Selain itu, pada kelompok
plasebo dari studi teprotumumab kedua, pada akhir 6 bulan pengamatan,
penurunan exophthalmos 2 mm diamati pada 10% pasien, perbaikan diplopia
pada 29%, dan CAS 0-1 ( GO tidak aktif) di 21% ( 6). Ini menunjukkan bahwa
deskripsi kurva Rundle berlaku juga untuk pasien dengan GO sedang hingga
berat. Jelas, ini tidak berarti bahwa dalam kategori pasien ini terapi harus
ditunda, karena perawatan imunosupresif dini meningkatkan dan
menonaktifkan GO, sehingga mempengaruhi secara substansial riwayat alami
GO, dan mengurangi interval waktu yang diperlukan untuk melanjutkan ke
operasi rehabilitatif, jika diperlukan. .
GAMBAR 4

Gambar 4 Riwayat alami orbitopati Graves (GO) pada akhir pengobatan obat
antitiroid sesuai dengan tidak adanya (n = 194) atau adanya (n = 43) GO
ringan pada awal. Berasal dari Tanda dkk. ( 13 ).
Faktor Risiko dan Pencegahan
GO dihasilkan dari interaksi kompleks faktor risiko endogen (tidak dapat
dimodifikasi) dan eksogen/lingkungan (dapat dimodifikasi). Yang pertama
termasuk usia, jenis kelamin, dan faktor genetik. Seperti yang dijelaskan di
bagian sebelumnya dari naskah ini, GO cenderung lebih parah pada pria, di
antaranya terjadi pada usia yang lebih tua daripada wanita. Pencarian faktor
genetik tidak memberikan informasi yang tegas, khususnya untuk
membedakan antara pasien Graves dengan atau tanpa GO
( 59 – 61). Demikian juga, hasil yang bertentangan mengenai hubungan
antara GO dan Major Histocompatibility Complex (MHC), sitotoksik T-
limfosit terkait antigen-4 (CTLA-4), protein tirosin fosfatase atau non-
reseptor tipe 22 (PTPN22), interleukin, interseluler molekul adhesi 1
polimorfisme gen, gen terkait adipogenesis, reseptor TSH atau tiroglobulin
( 17 , 62 , 63 ).

Beberapa faktor risiko yang dapat dimodifikasi untuk terjadinya /

perkembangan GO telah diidentifikasi. Ini adalah masalah yang sangat
penting, karena mengendalikan mereka dapat secara positif mempengaruhi
jalannya GO ( 64 ) ( Tabel 2 ).
MEJA 2

Tabel 2 Faktor risiko terjadinya/perkembangan Graves' orbitopathy (GO)

dan tindakan pencegahannya.

Merokok
Kebiasaan merokok mungkin merupakan faktor risiko paling penting yang
dapat dimodifikasi untuk GO ( 65 , 66 ) ( Tabel 2 ) . Dampak negatif merokok
pada GO didasarkan pada bukti berikut: i) Pasien Graves dengan GO lebih
sering menjadi perokok (dan perokok berat) dibandingkan mereka yang tidak
GO, atau pasien dengan gangguan tiroid lainnya, termasuk tiroiditis autoimun
kronis ( 67 ); ii) Di antara pasien Graves, perokok memiliki risiko lebih tinggi
terkena GO daripada non-perokok (rasio odds, 7,7, 95% CI, 4,3-13,7, vs 1,9,
95% CI, 1,1-3,2) ( 68 ); iii) Perokok berisiko tinggi mengembangkan bentuk
GO yang parah, dengan risiko relatif tergantung dosis diplopia atau
exophthalmos ( 69 ) (Gambar 5 ); iv) Respon terhadap pengobatan untuk GO
menurun dan terjadi kemudian pada perokok dibandingkan non-perokok
( 70 , 71 ); v) Perkembangan de novo atau progresi GO setelah pengobatan RAI
lebih sering terjadi pada perokok ( 29 , 49 , 72 ); vi) Berhenti merokok
menurunkan risiko mengembangkan eksoftalmos dan diplopia, menunjukkan
bahwa merokok saat ini lebih penting daripada konsumsi tembakau seumur
hidup ( 69 ). Oleh karena itu, menahan diri dari merokok adalah tindakan
pencegahan yang mendasar, umum, dan sangat direkomendasikan oleh
pedoman ( 54 ). Ada kemungkinan, namun belum terbukti, bahwa perokok
pasif juga relevan untuk terjadinya GO (23 ). Apakah rokok elektrik juga dapat
menyetujui perkembangan/perkembangan GO masih belum pasti untuk saat
ini. Mekanisme dimana merokok memberikan efek negatif pada GO tidak
sepenuhnya dipahami, tetapi mereka mungkin melibatkan generasi radikal
bebas oksigen, hipoksia di orbit, peningkatan produksi sitokin, stimulasi
adipogenesis ( 64 ).
GAMBAR 5

Gambar 5 Risiko relatif terjadinya eksoftalmus dan diplopia dalam kaitannya

dengan jumlah rokok setiap hari. Berasal dari Pfeilschifter dan Ziegler ( 67 ).

Disfungsi Tiroid
Kami telah menyebutkan di atas bahwa baik hipertiroidisme maupun
hipotiroidisme merupakan faktor risiko terjadinya GO ( 46 , 48 ). Oleh karena
itu, pemulihan eutiroidisme yang cepat dan pemeliharaannya yang stabil,
menghindari fluktuasi status tiroid, sangat direkomendasikan oleh pedoman
sebagai tindakan pencegahan yang penting ( 54 ) ( Tabel 2 ). Mekanisme
dimana disfungsi tiroid dapat mendukung terjadinya atau perkembangan GO
mungkin terkait dengan aktivasi reseptor TSH baik oleh TRAbs
(hipertiroidisme) atau TSH (hipotiroidisme) ( 64 ).
Pengobatan Radioiodine
RAI adalah metode pengobatan yang mapan dan efektif untuk hipertiroidisme
Graves ( 79 ). RAI membawa risiko kecil tapi pasti menyebabkan
perkembangan atau terjadinya de novo GO, mungkin karena pelepasan
antigen dan eksaserbasi terkait reaksi autoimun setelah pemberian RAI ( 1 )
( Tabel 2 ). Dalam uji klinis acak dari 168 pasien, 114, berusia 35 hingga 55
tahun, diacak untuk pengobatan obat antitiroid, pengobatan RAI, atau
tiroidektomi subtotal: GO berkembang atau memburuk pada 4/38 pasien
(10%) yang diobati dengan obat antitiroid, 6/37 pasien (16%) dirawat dengan
pembedahan, dan 13/39 pasien (33%) diobati dengan RAI ( 74). Dalam uji
klinis acak dari 443 pasien, GO berkembang pada 23/150 pasien (15%) yang
diobati dengan RAI, tetapi hanya 3/148 pasien (3%) yang diobati dengan obat
antitiroid ( 49 ). Perkembangan GO terkait RAI bersifat sementara pada
beberapa pasien, tetapi bersifat permanen dan memerlukan perawatan
imunosupresif pada 5% pasien ( 49 ). Efek yang tidak diinginkan ini dapat
dicegah pada kelompok ketiga pasien yang menerima prednison oral jangka
pendek (profilaksis steroid) ( 49 ), mengkonfirmasikan uji klinis acak
sebelumnya dari kelompok yang sama ( 80 ). Efek RAI yang tidak semestinya
ini lebih mungkin terjadi pada perokok ( 72 ), sementara tidak mungkin pada
pasien dengan durasi penyakit Graves >5 tahun (81 ) atau GO yang tidak aktif
secara stabil ( 73 ). Dosis prednison oral yang relatif lebih rendah (0,1–0,2
mg/berat badan sebagai dosis awal, diturunkan secara bertahap dan
dihentikan setelah 6 minggu) sama efektifnya dengan dosis tinggi yang
disarankan sebelumnya (0,3–0,5 mg/berat badan sebagai dosis awal,
diturunkan dan dihentikan setelah 3 bulan ) ( 82 ) dan aman ( 83 ).
Berdasarkan penelitian di atas, profilaksis steroid merupakan tindakan
pencegahan penting pada sebagian besar pasien Graves yang menjalani
pengobatan RAI untuk hipertiroidisme, dan karena itu direkomendasikan
pada sebagian besar pasien oleh pedoman terbaru ( 54 , 79). Khususnya, harus
diberikan pada pasien dengan GO ringan dan aktif dan/atau faktor risiko
perkembangan/perkembangannya, terutama merokok, sedangkan GO dapat
dihindari pada pasien GO yang berlangsung lama dan tidak aktif.
Stres oksidatif
Orbitopati Graves dikaitkan dengan peningkatan stres oksidatif ( 75 ). Karena
aksi antioksidan dan imunoregulasinya, selenium telah diusulkan sebagai
terapi tambahan pada pasien dengan GO ringan. Dalam uji klinis acak dari
159 pasien dengan GO ringan dan aktif, pemberian selenium selama 6 bulan
dikaitkan dengan peningkatan kualitas hidup dan peningkatan keterlibatan
okular dibandingkan dengan plasebo; Selain itu, lebih efektif daripada plasebo
dalam mencegah perkembangan GO dari ringan ke sedang hingga berat
( 84). Tidak jelas apakah selenium harus digunakan hanya pada pasien yang
kekurangan selenium atau juga pada pasien dengan asupan selenium yang
memadai. Ini mungkin tidak berguna pada pasien dengan GO ringan yang
lama dan tidak aktif. Demikian juga, tidak ada bukti bahwa pemberian
selenium mungkin bermanfaat juga pada pasien dengan GO sedang sampai
berat. Dengan keterbatasan ini, pedoman saat ini merekomendasikan
suplementasi selenium 6 bulan pada pasien dengan onset baru, GO ringan,
karena meningkatkan keterlibatan okular dan mencegah perkembangan ke
bentuk GO yang lebih parah ( 54 ).
Tingkat Antibodi Reseptor TSH
TRAb adalah satu-satunya biomarker spesifik untuk penyakit Graves dan GO
( 3 ). Tingkat TRAb berkorelasi dengan Skor Aktivitas Klinis ( 4 , 43 ). TRAb
dengan aktivitas stimulasi dalam bioassay yang dikembangkan baru-baru ini
diuji positif pada 150/155 pasien dengan penyakit Graves (97%) dan 148/155
dari mereka dengan GO (95%), levelnya 3 kali lipat lebih tinggi pada pasien
dengan GO daripada di mereka yang tidak memiliki GO, dan sangat
berkorelasi dengan aktivitas dan keparahan GO ( 76 ). TRAbs ditunjukkan
menjadi faktor risiko independen untuk GO dan prediktor keparahan dan
hasil penyakit ( 85). Dalam sebuah penelitian terhadap 100 pasien berturut-
turut, kombinasi tingkat TRAb yang tinggi dan tidak adanya antibodi
peroksidase tiroid mengidentifikasi pasien Graves pada risiko tinggi
mengembangkan GO ( 86 ). Temuan ini kemudian dikonfirmasi oleh studi
prospektif 3 tahun dari kelompok yang sama ( 87 ). Dalam hal pencegahan,
untuk saat ini belum ada pengobatan yang menghambat sintesis
TRAb. Namun, sementara pengobatan RAI untuk hipertiroidisme diikuti oleh
peningkatan kadar TRAb (mungkin terkait dengan efek sitolitik RAI), yang
dapat berlangsung selama beberapa tahun, pengobatan obat antitiroid (baik
secara langsung atau melalui pemulihan eutiroidisme) dan tiroidektomi
umumnya dan secara bertahap terkait dengan penurunan progresif
konsentrasi TRAb serum, yang mungkin bermanfaat untuk GO ( 88).
Hiperkolesterolemia
Dalam studi cross-sectional dari 250 pasien dengan hipertiroidisme Graves
dengan onset baru-baru ini, dengan (n = 133) atau tanpa GO (n = 117),
korelasi antara total serum dan kolesterol LDL dan keberadaan dan aktivitas
GO dilaporkan ( 77 ). Sebuah studi kedua, dari kelompok yang sama, dari 86
pasien berturut-turut dengan penyakit Graves onset baru-baru ini dirujuk
untuk pengobatan RAI, menegaskan bahwa total serum dan kolesterol LDL
lebih tinggi pada pasien dibandingkan mereka tanpa GO, meskipun tidak ada
hubungan antara kolesterol dan aktivitas. atau tingkat keparahan GO ( 78).
Laporan di atas mungkin menjelaskan mengapa analisis database besar dari
Amerika Serikat, termasuk 8.404 pasien dengan penyakit Graves yang baru
didiagnosis, menunjukkan bahwa penggunaan statin selama setidaknya dua
bulan pada tahun pengamatan dikaitkan dengan 40% penurunan rasio
bahaya. (HR) pengembangan GO (HR: 0.60, CI, 0.47-0.75) ( 31 ). Karena
penggunaan kolesterol non-statin obat penurun tidak dikaitkan dengan
penurunan risiko GO terjadinya ( 31), masih belum jelas apakah efek
protektif/pencegahan yang diklaim dari statin pada GO terkait dengan
tindakan anti-inflamasinya atau dengan efek penurun kolesterol. Jelas,
penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengklarifikasi masalah ini, tetapi
masuk akal untuk menyatakan bahwa koreksi dislipidemia pada pasien Graves
yang baru didiagnosis dapat mewakili tindakan pencegahan yang berguna
terhadap terjadinya GO.
Prediksi Kejadian GO pada Pasien Kuburan yang Baru
Didiagnosis
Karena peran utama faktor eksogen dalam perkembangan GO, studi
observasional prospektif dilakukan di 10 pusat EUGOGO untuk membangun
skor prediktif (disebut PREDIGO, prediksi GO) untuk
perkembangan/perkembangan GO pada 348 yang baru didiagnosis dan
pasien Graves yang tidak diobati tanpa GO yang jelas ( 89 ). Empat variabel
independen menyusun skor PREDIGO, yaitu Skor Aktivitas Klinis, TRAbs
(diukur sebagai imunoglobulin penghambat pengikatan TSH, TBII), durasi
hipertiroidisme, dan merokok. Dari 348 pasien, semua diserahkan ke
pengobatan obat antitiroid, 53 (15%) mengembangkan GO, yang ringan di 46
(13%) dan sedang hingga berat di 7 (2%) ( 78). Skor PREDIGO terbukti jauh
lebih baik dalam mengidentifikasi pasien yang tidak akan mengembangkan
GO (nilai prediksi negatif: 0,91, 95% CI, 0,87-0,94) dibandingkan mereka
yang akan (nilai prediksi positif: 0,28, 95% CI, 0,20-0,37) ( 89 ). Meskipun ini
merupakan batasan yang jelas dan mendukung kebutuhan untuk perbaikan
dan penyempurnaan skor ini dengan biomarker tambahan, skor PREDIGO
dapat mewakili alat yang sederhana dan berguna untuk dipertimbangkan
ketika mendiskusikan rencana perawatan umum pasien Graves yang baru
didiagnosis dengan tidak ada atau sangat GO ringan. Selain itu, seperti yang
disebutkan sebelumnya, rujukan awal pasien dengan GO ringan dan aktif
dan/atau kontrol efektif dari faktor risiko yang dapat dimodifikasi untuk
perkembangan/progresivitas penyakit dapat secara substansial berkontribusi
terhadap eksaserbasi GO ( 54 ).
Penutup
GO adalah manifestasi ekstratiroid yang paling sering dari penyakit Graves,
meskipun mungkin jarang berkembang juga pada pasien eutiroid/hipotiroid
dengan tiroiditis autoimun kronis. Ini adalah gangguan yang relatif jarang,
dan pria cenderung memiliki keterlibatan mata yang lebih parah pada usia
yang lebih tua. Setelah fase inflamasi (aktif) awal dan fase stabilisasi (fase
dataran tinggi), GO cenderung membaik dan akhirnya menjadi tidak aktif
(fase tidak aktif atau terbakar). GO ringan cenderung secara spontan untuk
remisi secara spontan, tetapi menyelesaikan restitusio ad integrumhampir
tidak pernah terjadi ketika GO lebih dari minimal hingga ringan. Beberapa
faktor risiko berkontribusi pada perkembangannya pada latar belakang
genetik yang belum ditentukan. Merokok adalah faktor risiko yang paling
penting. Diagnosis dini, kontrol dan penghilangan faktor risiko yang dapat
dimodifikasi, pengobatan dini bentuk ringan, kontrol stabil disfungsi tiroid
dapat secara efektif membatasi risiko perkembangan ke bentuk GO yang lebih
parah, yang memiliki dampak mendalam dan dramatis pada kualitas hidup
penderita. individu, dan tetap menjadi tantangan terapeutik, seringkali
membutuhkan terapi medis dan bedah yang tahan lama dan multipel.