N Engl J Med.

 Naskah penulis; tersedia di PMC 2014 25 Januari.

Diterbitkan dalam bentuk akhir yang diedit sebagai:
N Engl J Med. 25 Februari 2010; 362(8): 726–738.
doi:  10.1056/NEJMra0905750
PMCID : PMC3902010
NIHMSID: NIHMS377567
PMID: 20181974

Oftalmopati Graves
Rebecca S. Bahn , MD

Informasi penulis Informasi Hak Cipta dan Lisensi Penafian

Versi editan terakhir dari artikel ini tersedia di N Engl J Med
Lihat artikel lain di PMC yang mengutip artikel yang diterbitkan.

Abstrak
Pergi ke:

FITUR KLINIS DAN LABORATORIUM

Hubungan klinis dan temporal yang erat antara hipertiroidisme, oftalmopati Graves, dan
dermopati tiroid menunjukkan bahwa kondisi ini berkembang dari satu proses sistemik yang
mendasari dengan ekspresi variabel di tiroid, mata, dan kulit. Gejala okular bilateral dan
hipertiroidisme paling sering terjadi secara bersamaan atau dalam 18 bulan satu sama lain,
meskipun kadang-kadang oftalmopati Graves mendahului atau mengikuti onset hipertiroidisme
selama bertahun-tahun. 5Hampir setengah dari pasien dengan Graves 'hipertiroidisme melaporkan
gejala oftalmopati Graves, termasuk sensasi mata kering dan berpasir, fotofobia, air mata
berlebihan, penglihatan ganda, dan sensasi tekanan di belakang mata. Gambaran klinis yang
paling umum dari oftalmopati Graves adalah retraksi kelopak mata atas, edema, dan eritema
jaringan periorbital dan konjungtiva, dan proptosis.Gambar 1). Sekitar 3 sampai 5% pasien
dengan oftalmopati Graves memiliki penyakit parah dengan nyeri hebat, peradangan, dan
ulserasi kornea yang mengancam penglihatan atau neuropati optik kompresif. 6 Keterlibatan mata
subklinis sering terjadi: pada hampir 70% pasien dewasa dengan hipertiroidisme Graves,
pencitraan resonansi magnetik atau pemindaian tomografi terkomputasi mengungkapkan
pembesaran otot ekstraokular. 7 Meskipun oftalmopati Graves unilateral secara klinis kadang-
kadang terjadi, pencitraan orbital umumnya mengkonfirmasi adanya penyakit bilateral
asimetris. 8Dermopati tiroid (juga disebut miksedema pretibial), penebalan nodular atau difus
pada kulit pretibial, terkadang berkembang menjadi penyakit yang melemahkan. Meskipun
didiagnosis pada pemeriksaan fisik hanya pada 13% pasien dengan oftalmopati Graves berat,
keterlibatan subklinis kulit kaki dan bagian tubuh lainnya lebih sering terjadi. 9 Sekitar 20%
pasien dengan dermopati tiroid memiliki akropaki tiroid, yang bermanifestasi sebagai jari tangan
dan kaki yang clubbing.
Gambar 1
Pasien dengan Oftalmopati Graves
Panel A menunjukkan seorang wanita 59 tahun dengan proptosis berlebih, edema kelopak mata sedang,
dan eritema dengan retraksi kelopak mata sedang pada keempat kelopak mata. Kemosis (edema)
konjungtiva dan eritema dengan edema bilateral caruncles, dengan prolaps caruncle kanan, terbukti. Panel
B menunjukkan seorang wanita 40 tahun dengan proptosis berlebih, injeksi bilateral minimal, dan
kemosis dengan sedikit eritema pada kelopak mata. Dia juga memiliki bukti, pada pemeriksaan slit-lamp,
keratokonjungtivitis limbik superior sedang.

Hipertiroidisme Graves disebabkan oleh autoantibodi yang mengikat reseptor tirotropin pada sel
endotel folikel tiroid dan dengan demikian merangsang produksi hormon tiroid yang
berlebihan. 10 Kehadiran antibodi anti-thyrotropin-reseptor di hampir semua pasien dengan
oftalmopati Graves menunjukkan bahwa imunoreaktivitas terhadap reseptor tirotropin mendasari
oftalmopati Graves dan hipertiroidisme. 11 5% pasien dengan oftalmopati Graves yang eutiroid
atau hipotiroid umumnya memiliki titer antibodi anti-reseptor anti-tirotropin yang rendah, yang
sulit dideteksi dalam beberapa pemeriksaan. 12 Tingkat antibodi anti-thyrotropin-reseptor
berkorelasi positif dengan fitur klinis Graves' ophthalmopathy 13dan mempengaruhi prognosis 14 ;
tingkat antibodi ini terutama meningkat pada pasien dengan dermopati tiroid. 15
Merokok adalah faktor risiko terkuat yang dapat dimodifikasi untuk oftalmopati Graves (rasio
odds antara perokok vs bukan perokok, 7,7), dan risikonya sebanding dengan jumlah rokok yang
dihisap setiap hari. 16 Pada perokok dengan oftalmopati Graves, dibandingkan dengan bukan
perokok, penyakit parah lebih mungkin berkembang dan lebih cenderung kurang merespon terapi
imunosupresif. 17 Merokok dikaitkan dengan banyak penyakit autoimun, mungkin karena
penekanan spesifik aktivasi T-sel, pengurangan sel T pembunuh alami, dan gangguan imunitas
humoral dan sel-dimediasi. 18 Hubungan yang kuat antara oftalmopati Graves dan merokok
menunjukkan keterlibatan faktor tambahan, termasuk efek langsung dari racun rokok19 dan
trauma dari panas yang ditransmisikan dari sinus ethmoid melalui lamina papyracea (dinding
orbital medial yang tipis).
Pergi ke:

TEMUAN ANATOMI DAN HISTOLOGIS

Banyak tanda dan gejala klinis oftalmopati Graves muncul dari pembesaran jaringan lunak di
orbit, yang menyebabkan peningkatan tekanan di dalam rongga tulang. 20 , 21 Sebagian besar
pasien mengalami pembesaran otot ekstraokular dan jaringan adiposa, dengan dominasi satu atau
yang lain di beberapa (Gambar 2.). 22 Pasien di bawah usia 40 tahun cenderung mengalami
ekspansi lemak, sedangkan pasien di atas usia 60 tahun lebih banyak mengalami pembengkakan
otot ekstraokular. 23 Pada beberapa pasien, proptosis berkembang saat bola mata menonjol,
dekompresi orbit. Pasien dengan crowding dari otot yang membesar di apeks orbita dan proptosis
minimal memiliki risiko khusus untuk neuropati optik kompresif.
Gambar 2
Pemindaian Tomografi Terhitung Pasien dengan Graves' Ophthalmopathy dan Subyek Normal
Gambar aksial pasien dengan oftalmopati Graves mengungkapkan pembesaran umum otot ekstraokular
dengan proptosis bilateral yang nyata (Panel A) dan proptosis bilateral yang nyata dan keterlibatan otot
ekstraokular yang asimetris dengan perluasan lemak orbital secara bilateral (Panel B). Orbit normal
ditampilkan (Panel C) untuk perbandingan.

Diplopia berkembang dari peradangan dan pembengkakan otot ekstraokular dan umumnya
restriktif daripada paralitik. Rektus inferior adalah otot yang paling sering terlibat. Retraksi
kelopak mata atas disebabkan oleh peningkatan stimulasi simpatis otot Muller, kerja berlebihan
otot levator saat berkontraksi melawan rektus inferior yang ketat, atau jaringan parut antara
levator dan jaringan sekitarnya. Kekeringan kornea simtomatik disebabkan oleh retraksi kelopak
mata, penurunan kedipan, peningkatan penguapan air mata, dan penutupan kelopak mata yang
tidak lengkap saat tidur.
Gambaran anatomi dan mekanik dari orbit dan ekstremitas bawah mungkin penting dalam
ekspresi penyakit. Edema periorbital terutama kongestif dan kemungkinan besar mencerminkan
penurunan drainase vena karena kompresi pembuluh darah di dalam ruang orbital. Demikian
pula, edema dependen setelah berdiri lama, ketika aliran vena dan limfatik terganggu, dapat
memperburuk dermopati tiroid. 24 Selain itu, variabilitas anatomi individu, seperti volume atau
bentuk orbit 25atau variasi drainase vena atau limfatik, dapat meningkatkan risiko manifestasi
ekstratiroid pada pasien dengan penyakit Graves. Pada oftalmopati Graves, trauma itu sendiri
dapat menjadi stimulus; telah lama diamati bahwa dermopati tiroid dapat berkembang di tempat-
tempat trauma pada kulit bahu, lengan, atau daerah lain. 9
Studi histologis oftalmopati Graves telah difokuskan pada otot ekstraokular, karena pembesaran
yang jelas pada pasien dengan penyakit ini. Namun, mikroskop elektron mengungkapkan serat
otot ekstraokular utuh pada pasien tersebut. 26 Otot ekstraokular dipisahkan secara luas oleh
akumulasi amorf bahan granular yang terutama terdiri dari fibril kolagen dan glikosaminoglikan,
di antaranya hialuronan mendominasi.Gambar 3). 27 Muatan polianionik dan tekanan osmotik
yang sangat tinggi dari zat matriks ini membuatnya sangat hidrofilik dan mampu mengikat
beberapa kali beratnya dalam air. Akibatnya, badan otot menjadi oedema dan dapat membesar
berkali-kali lipat dari ukuran normalnya. Pada penyakit yang tidak aktif, atrofi dan fibrosis
berkas otot terlihat jelas, dengan perluasan untaian fibrosa ke jaringan adiposa yang
berdekatan. Gambaran histologis dermopati tiroid serupa dengan yang terlihat di orbita, dengan
akumulasi hialuronan di dermis retikuler, meskipun dengan infiltrasi limfositik yang lebih sedikit
dan tidak ada bukti ekspansi lemak. 9
Gambar 3
Penampilan Histologis Otot Ekstraokular pada Graves' Ophthalmopathy (Hematoxylin dan Eosin)
Infiltrat sel mononuklear inflamasi interstisial fokal dan perivaskular berhubungan erat dengan serat otot
lurik ekstraokular utuh yang dipisahkan secara luas oleh material granular amorf.

Infiltrasi sel mononuklear fokal dan difus terjadi di dalam otot ekstraokular dan levator, kelenjar
lakrimal, dan jaringan adiposa pada oftalmopati Graves aktif. 28 Sel-sel ini terutama adalah sel T
CD4+, tetapi ada juga populasi kecil sel CD8+, sel B, sel plasma, dan makrofag. 29 , 30 Pada tahap
awal penyakit ini, sel-sel T helper tipe 1 mendominasi dan menghasilkan sitokin interleukin-2,
interferon γ , dan tumor necrosis factor (TNF), menunjukkan imunitas diperantarai sel yang
sedang berlangsung dalam orbit. Pada penyakit dengan durasi yang lebih lama, sel T helper tipe
2 yang memproduksi interleukin-4, interleukin-5, dan interleukin-10 dominan dan menyebarkan
produksi autoantibodi. 31Makrofag, fibroblas, dan adiposit menghasilkan mediator inflamasi
lainnya, termasuk interleukin 1, 6, dan 16 dan mengubah faktor pertumbuhan β (TGF- β ) dalam
orbit. 32 , 33
 Pergi ke:

ASAL SELULER
Bukti saat ini menunjukkan fibroblas orbital sebagai sel target dalam oftalmopati Graves dan
menunjukkan bahwa fungsi normalnya tidak diatur melalui mekanisme autoimun. 34 , 35 Konsep
bahwa protein fibroblas adalah autoantigen pada oftalmopati Graves sebagian berasal dari
penemuan bahwa sel T orbital yang diperoleh dari pasien dengan oftalmopati Graves
berproliferasi ketika terpapar secara in vitro ke protein fibroblas orbital autologus. 36 Fibroblas
orbital ini mensekresi hialuronan dalam jumlah besar sebagai respons terhadap berbagai
sitokin, 34 dan subkelompok fibroblas orbital dapat berdiferensiasi menjadi adiposit
dewasa 37 yang telah meningkatkan ekspresi reseptor tirotropin. 38 ,39 Perubahan seluler ini
menyebabkan otot mata yang khas membesar dan perluasan lemak orbital pasien dengan
oftalmopati Graves.
Jaringan adiposa orbital adalah depot lemak unik yang menopang dan melindungi bola mata, otot
ekstraokular, dan struktur orbital lainnya. Kebanyakan gangguan orbital adalah
inflamasi, 40 menunjukkan bahwa lemak orbital mungkin sangat rentan terhadap reaksi inflamasi
yang kuat. Memang, dibandingkan dengan fibroblas dari situs lain, fibroblas orbital
menunjukkan respons inflamasi yang berlebihan terhadap berbagai rangsangan. 41 Meskipun
fibroblas orbital menghasilkan tingkat tinggi sitokin proinflamasi interleukin-1, ekspresi mereka
dari antagonis reseptor interleukin-1 yang menetralkan relatif rendah. 42 Demikian juga, fibroblas
orbital diobati dengan interferon γ atau leukoregulin mensintesis tingkat yang sangat tinggi dari
prostaglandin E 2, mediator dengan peran penting dalam peradangan. 43
Orbit berisi subpopulasi fibroblas yang menunjukkan heterogenitas fenotipik dan
fungsional. Penanda permukaan sel Thy-1 (CD90) diekspresikan secara berlebihan dalam
jaringan orbital dalam oftalmopati Graves 44 dan mendefinisikan populasi fibroblas yang mampu
memproduksi prostaglandin E 2 , interleukin-8, dan hialuronan yang diinduksi sitokin . 45 Ketika
terkena TGF- β, fibroblas ini berdiferensiasi menjadi miofibroblas dengan filamen aktin
sitoplasma menonjol yang dapat berpartisipasi dalam inflamasi, perbaikan, dan
fibrosis. Meskipun fibroblas dalam otot ekstraokular hampir secara eksklusif Thy-1+, kira-kira
setengah dari fibroblas dalam jaringan adiposa tidak memiliki penanda ini dan merupakan
preadiposit yang mampu berdiferensiasi menjadi sel-sel lemak matang. Dalam orbit, proporsi
relatif dari Mu-1 + dan Mu-1- fibroblast dan derajat mereka paparan TGF- β dapat
mempengaruhi ekspresi penyakit, termasuk apakah otot atau perluasan lemak bersifat lebih
dominan dan tingkat fibrosis yang berkembang. 46
Pergi ke:

MEKANISME MOLEKULER
Para peneliti telah lama mendalilkan bahwa reseptor tirotropin adalah target autoimunitas di
dalam orbit dan bahwa pengenalannya oleh faktor mirip tirotropin yang bersirkulasi menjelaskan
hubungan antara hipertiroidisme dan oftalmopati Graves. 47 – 49 Kloning reseptor
tirotropin 50 , 51 memungkinkan penilaian langsung ekspresi reseptor ini di jaringan ekstratiroid,
dan beberapa kelompok melaporkan kelimpahan rendah reseptor tirotropin pada fibroblas orbital
yang dikultur 52 – 54 dan di jaringan adiposa orbital normal. 55 Studi selanjutnya menunjukkan
peningkatan ekspresi reseptor tirotropin di jaringan orbital pada pasien dengan oftalmopati
Graves,39 , 56 dengan tingkat tertinggi pada mereka dengan penyakit yang aktif secara
klinis. 57 Temuan ini, bersama dengan hubungan erat antara oftalmopati Graves dan
hipertiroidisme Graves dan tingkat antibodi reseptor anti-tirotropin yang meningkat secara
konsisten pada oftalmopati Graves, mendukung konsep bahwa reseptor tirotropin adalah
autoantigen utama dalam oftalmopati Graves (Gambar 4). Kelimpahan rendah reseptor tirotropin
juga dapat dideteksi di beberapa jaringan ekstratiroid, termasuk kulit, kelenjar adrenal, ginjal,
dan timus. 58 – 60 Pada kulit pretibial pasien dengan dermopati tiroid, tingkat reseptor tirotropin
meningkat. 61
 Buka di jendela terpisah
Gambar 4
Model Inisiasi Thyrotropin-Receptor Autoimunity pada Graves' Ophthalmopathy dan
Konsekuensinya
Kegagalan sel T untuk mentoleransi reseptor tirotropin, untuk alasan yang tidak diketahui,
memungkinkan pengembangan autoimunitas yang diarahkan terhadap reseptor ini. Reseptor tirotropin
diinternalisasi dan didegradasi oleh sel penyaji antigen yang menyajikan peptida reseptor tirotropin,
dalam hubungannya dengan antigen kelas II kompleks histokompatibilitas utama (MHC), ke sel T
pembantu. Sel-sel ini menjadi aktif, berinteraksi dengan sel B autoreaktif melalui jembatan CD154-CD40,
dan mensekresikan interleukin-2 dan interferon γ . Sitokin ini menginduksi diferensiasi sel B menjadi sel
plasma yang mensekresi antibodi anti-reseptor tirotropin. Antibodi ini merangsang reseptor tirotropin
pada sel epitel folikel tiroid, menyebabkan hiperplasia dan peningkatan produksi hormon tiroid
triiodotironin (T3 ) dan tiroksin (T 4 ). Antibodi anti-thyrotropin-reseptor juga mengakui reseptor
thyrotropin pada fibroblas orbital dan, dalam hubungannya dengan jenis disekresikan 1 T helper sitokin
interferon γ dan tumor necrosis factor (TNF), memulai perubahan jaringan karakteristik ophthalmopathy
Graves'.

Dalam model hewan penyakit Graves, berbagai metode telah digunakan untuk menginduksi
produksi antibodi anti-reseptor anti-tirotropin, dan hasilnya telah memberikan wawasan berharga
tentang patogenesis hipertiroidisme. 62 Namun, perubahan mata direproduksi menyerupai orang-
orang di oftalmopati Graves belum dilaporkan, 63 mungkin sebagian karena perbedaan anatomi
orbital antara manusia dan hewan pengerat. Demikian pula, banyak yang telah dipelajari tentang
dasar genetik autoimunitas tiroid, tetapi tidak jelas apakah ada kerentanan genetik terhadap
oftalmopati Graves selain dari yang diidentifikasi untuk penyakit Graves. 64
Adipogenesis membutuhkan penangkapan pertumbuhan dan induksi regulator transkripsi,
termasuk Peroksisom-proliferator-activated receptor γ (PPAR- γ ). 65 Bukti bahwa adipogenesis
aktif di orbit dalam oftalmopati Graves mencakup hasil studi microarray yang menunjukkan
peningkatan regulasi gen adipogenik awal langsung 66 dan gen terkait adiposit lainnya, termasuk
yang mengkode PPAR- γ , interleukin-6, adiponektin, dan leptin. 67 PPAR- γ agonis merangsang
adipogenesis dan ekspresi reseptor thyrotropin di preadipocytes orbital berbudaya. 46 , 68Beberapa
laporan telah menggambarkan proptosis progresif pada pasien dengan riwayat oftalmopati
Graves, serta pada mereka yang tidak memiliki riwayat tersebut, setelah pengobatan diabetes
mellitus tipe 2 dengan agonis PPAR- γ tipe thiazolidinedione. 69 , 70 Oleh karena itu, sensitivitas
tertentu terhadap ligasi PPAR- γ mungkin merupakan karakteristik dari preadiposit orbital.
Faktor-faktor yang mungkin merangsang adipogenesis dalam orbit pada pasien dengan
oftalmopati Graves termasuk ligan PPAR- γ yang terjadi secara alami , yang merupakan
prostaglandin proadipogenik yang diproduksi oleh sel T teraktivasi melalui aktivitas
siklooksigenase-2. 71 Enzim ini diregulasi di orbit pasien dengan oftalmopati Graves, 72 dan sel T
dari pasien tersebut menghasilkan prostaglandin yang menginduksi adipogenesis pada fibroblas
orbital. 73 Tirotropin dapat merangsang adipogenesis dalam sel induk embrionik tikus, bahkan
tanpa adanya faktor adipogenik lainnya, menunjukkan bahwa aktivasi reseptor tirotropin
memulai pengembangan sel lemak baru. 74Dalam fibroblas orbital yang ditransfeksi dengan
konstruk reseptor tirotropin mutan aktif, 75 , 76 diferensiasi adiposit awal dan produksi hialuronan
dirangsang, menunjukkan bahwa ligasi reseptor tirotropin oleh antibodi anti-reseptor tirotropin di
dalam orbit secara langsung berkontribusi pada perubahan jaringan karakteristik oftalmopati
Graves.
Reseptor faktor pertumbuhan seperti insulin tipe I (IGF-IR) mungkin merupakan autoantigen
penting lainnya dalam oftalmopati Graves. Fibroblas orbital pada pasien dengan penyakit ini
mengekspresikan kadar IGF-IR yang lebih tinggi daripada fibroblas normal. 77 Selain itu, fraksi
IgG dari sampel serum yang dikumpulkan yang diperoleh dari pasien dengan penyakit Graves
mengandung autoantibodi yang merangsang fibroblas orbital dari pasien dengan oftalmopati
Graves untuk mensintesis interleukin-16 dan kemokin RANTES (diatur pada aktivasi sel T
normal yang diekspresikan dan disekresikan ), faktor yang meningkatkan perdagangan sel T
CD4+. 78Efek ini dihambat oleh antibodi monoklonal spesifik yang memblokir IGF-IR dan
dengan mentransfeksi fibroblas dengan IGF-IR mutan dominan-negatif, menunjukkan bahwa
pensinyalan melalui IGF-IR memediasi proses tersebut. Selain itu, IgG dari pasien dengan
penyakit Graves merangsang sintesis hialuronan oleh fibroblas orbital dari pasien dengan
oftalmopati Graves tetapi tidak dengan kultur sel orbital normal. 79 Tsui dan rekan 80telah
mengusulkan bahwa ada hubungan fisik dan fungsional antara IGF-IR dan reseptor tirotropin,
seperti yang disarankan oleh studi kolokalisasi dan temuan bahwa antibodi monoklonal yang
secara khusus memblokir IGF-IR menghambat pensinyalan kinase yang diinduksi
tirotropin. Meskipun peran IGF-IR dan antibodi yang menargetkan reseptor ini dalam
oftalmopati Graves berpotensi penting, hal itu belum dikonfirmasi oleh peneliti lain.
Fibroblas orbita berpartisipasi dalam proses autoimun di dalam orbit pada oftalmopati
Graves.Gambar 5). Sel-sel ini mengekspresikan CD40, protein kostimulatori yang ada pada
permukaan berbagai jenis sel, termasuk makrofag, limfosit, dan tirosit. 81 sel T CD4+ yang
mengekspresikan ligan CD40 (juga disebut CD154) secara langsung mengaktifkan fibroblas
orbital melalui pembentukan jembatan CD40-CD154; sebagai hasilnya, fibroblas seperti
berkembang biak 82 dan menghasilkan tingkat tinggi interleukin-1 dan interleukin-6. 83 Selain itu,
leukoregulin dan interferon- γ (produk sel T teraktivasi) dan interleukin-1 (disekresi oleh
fibroblas dan makrofag residen) meningkatkan sintesis hialuronan dan prostaglandin E 2 oleh
fibroblas orbital. 84 – 86 Interleukin-1 dan interferon-γ , serta IgG yang diperoleh dari pasien dengan
penyakit Graves', juga dapat merangsang fibroblas orbital untuk mengekspresikan molekul
adhesi yang mempromosikan interaksi langsung antara sel-sel target dan sel-sel inflamasi.
 Buka di jendela terpisah
Gambar 5
Model Interaksi antara Fibroblas Orbital dan Proses Autoimun yang Menyebabkan Perubahan
Jaringan Karakteristik Graves' Ophthalmopathy
Ketika diaktifkan oleh antibodi anti-reseptor tirotropin, subkelompok fibroblas orbital (disebut
preadiposit) mulai berdiferensiasi menjadi adiposit dengan peningkatan ekspresi reseptor tirotropin,
sementara yang lain yang membawa antigen Thy-1 dirangsang oleh sitokin, termasuk interferon- γdan
tumor necrosis factor (TNF), untuk meningkatkan produksi hyaluronan. Demikian pula, stimulasi reseptor
faktor pertumbuhan seperti insulin (reseptor IGF-I) yang diekspresikan pada fibroblas orbital
menghasilkan sekresi kemokin interleukin-16 dan RANTES (diatur pada aktivasi sel T normal yang
diekspresikan dan disekresikan), yang meningkatkan rekrutmen mengaktifkan sel T dan sel imun
mononuklear lainnya ke orbit. Ekspresi CD154 dalam sel T memungkinkan interaksi langsung mereka
dengan fibroblas orbital melalui pembentukan jembatan CD40-CD154, menghasilkan produksi fibroblas
interleukin-1. Sel T helper tipe 1 yang diaktifkan pada pasien dengan oftalmopati Graves awal
menghasilkan interferon- γdan TNF, dan makrofag residen mensekresi interleukin-1. Sitokin ini
merangsang fibroblas orbital untuk menghasilkan tingkat tinggi prostaglandin E 2 dan Hyaluronan
hidrofilik yang terakumulasi antara serat-serat otot ekstraokuler utuh dan dalam jaringan adiposa orbital
untuk memperbesar volume jaringan ini. Sel T yang diaktifkan pada pasien dengan oftalmopati Graves
juga menghasilkan prostaglandin proadipogenik yang merangsang preadiposit untuk berdiferensiasi
menjadi sel lemak matang, yang selanjutnya memperluas volume jaringan. Adiposit dan fibroblas
menghasilkan interleukin-6, yang menambah pematangan sel B dan meningkatkan produksi antibodi anti-
reseptor anti-tirotropin oleh sel plasma di dalam orbit. Fibroblas orbita juga memproduksi mengubah
faktor pertumbuhan β (TGF- β), yang merangsang produksi hialuronan dan diferensiasi subkelompok
Thy-1+ menjadi miofibroblas yang berpartisipasi dalam perkembangan fibrosis, terutama pada tahap
akhir penyakit.

Efek penyakit dari beberapa mediator terlarut dalam orbit di oftalmopati Graves ditentang oleh
orang lain yang mengurangi efek ini. Interleukin-6, produk sel T teraktivasi, makrofag, fibroblas,
dan adiposit, bersifat proinflamasi dan meningkatkan diferensiasi sel B dan produksi antibodi
tetapi juga mengurangi kekuatan banyak aktivitas inflamasi interleukin-1. 87 TGF- β , TNF, dan
interferon γ menghambat adipogenesis dan ekspresi thyrotropin-reseptor dalam fibroblas orbital
berbudaya 88 dan dengan demikian dapat menetralkan PPAR- γ ligasi dalam orbit. Meskipun
beberapa ligan PPAR- γ endogen yang diproduksi oleh sel T teraktivasi memicu diferensiasi
adiposit,73 lainnya menentang peradangan dengan menghambat produksi sitokin inflamasi oleh
makrofag, monosit, dan adiposit. 89 Akhirnya, TGF- β yang diproduksi oleh fibroblas
kemungkinan besar bertindak secara autokrin untuk merangsang sintesis hialuronan 84 dan
diferensiasi subkelompok Thy-1+ dari fibroblas menjadi miofibroblas 46 sementara itu juga
menghambat adipogenesis dalam sel-sel ini.
Pergi ke:

IMPLIKASI TERAPI
Pemahaman kami tentang oftalmopati Graves menunjukkan beberapa target terapi potensial dan
menunjukkan kesulitan dalam merancang imunoterapi yang efektif untuk penyakit
ini. 90 Mediator imun yang menyebabkan perubahan orbital patogen memiliki peran tambahan
dalam jaringan imun adaptif. Oleh karena itu, sulit untuk memprediksi apakah agen biologis
yang efektif, katakanlah, rheumatoid arthritis 91 akan berguna dalam mengobati oftalmopati
Graves. Jawaban akan datang dari uji klinis acak yang dirancang untuk menjelaskan fitur unik
oftalmopati Graves, seperti durasi penyakit aktif yang terbatas sendiri dan peran sentral ekspansi
jaringan daripada penghancuran.
Agen yang menetralisir peradangan yang diinduksi sitokin atau produksi hyaluronan oleh
fibroblas orbital, seperti agen anti-TNF 92 dan agen yang menargetkan reseptor interleukin-
1 93 atau reseptor interleukin-6 94 (Tabel 1), adalah perawatan potensial yang menarik untuk
oftalmopati Graves. Menargetkan TNF pada pasien dengan oftalmopati Graves dapat
mempengaruhi produksi preadiposit protein chemoattractant 1, protein yang menarik
makrofag. 113 Temuan laporan kasus 95 dan studi kecil terbuka 96 harus mendorong kinerja uji coba
terapi anti-TNF secara acak pada pasien dengan oftalmopati Graves. Antioksidan seperti
selenium mungkin berguna, karena memiliki efek menguntungkan pada autoimunitas pada
penyakit Graves. 101 Menetralisir efek profibrotic dari TGF- βmungkin juga bermanfaat, terutama
pada pasien dengan oftalmopati Graves yang tidak aktif, yang melawan efek antiinflamasi dan
antiadipogenik dari sitokin ini mungkin kurang merugikan dibandingkan pada mereka dengan
penyakit aktif. 100
Tabel 1
Target Terapi Potensial di Graves 'Ophthalmopathy. *

Target Agen saat ini Keterangan Potensi Manfaat Referensi

TNF Infliximab, Antibodi monoklonal Pengurangan Feldmann, 92 Durrani

adalimumab spesifik TNF peradangan, perekrutan dkk. 95
leukosit, dan produksi
hyaluronan

reseptor TNF Etanercept Reseptor TNF- Pengurangan Feldmann, 92 Paridaens

molekul fusi IgG Fc peradangan, perekrutan dkk. 96
leukosit, dan produksi
hyaluronan

Reseptor Anakinra Antagonis reseptor Pengurangan Mertens dan Singh, 97 Tan

interleukin-1 interleukin-1 peradangan, perekrutan dkk. 98
leukosit, dan produksi
hyaluronan
Target Agen saat ini Keterangan Potensi Manfaat Referensi

Reseptor Tocilizumab Antibodi monoklonal Pengurangan Smolen dkk. 99

interleukin-6 spesifik reseptor peradangan, perekrutan
interleukin-6 leukosit, dan produksi
hyaluronan

TGF- β Lerdelimumab, TGF- β -specific Pengurangan fibrosis Pohlers dkk. 100

GC1008 monoklonal antibodi

Radikal Selenium Elemen jejak penting Aktivitas antiinflamasi Wertenbruch dkk. 101

bebas
oksigen

CD20 Rituximab, Antibodi monoklonal Penurunan presentasi Tsokos,102 El Fassi et

ocrelizumab, spesifik CD20 yang antigen dan aktivasi sel al.,103 Kwan-Morley and
ofatumumab sebagian atau T; kemungkinan Albert,104 Salvi et al.105
seluruhnya manusiawi modulasi produksi
antibodi reseptor anti-
tirotropin

CD3 ChAglyCD3 Fc-mutated CD3- Induction of tolerance Keymeulen et al.106

specific monoclonal
antibody

CD28 Abatacept CTLA-4– Modulation of Kremer et al.107

 Target Agen saat ini Keterangan Potensi Manfaat Referensi

immunoglobulin costimulatory pathways

recombinant protein

CD154 IDEC-131 Humanized CD154- Modulation of Kalunian et al.108

specific monoclonal costimulatory pathways
antibody

PPAR-γ Selective PPAR Novel selective Reduction in Knouff and

modulators PPAR-γ antagonists inflammation and orbital Auwerx,109 Straus and
adipogenesis Glass110

Somatostatin SOM230 Synthetic high- Penghambatan proliferasi Cozma dkk. 111

receptor affinity somatostatin preadiposit orbital
analogue

Reseptor NIDDK/CEB-52 Antagonis reseptor Penghambatan Neumann dkk. 112

tirotropin tirotropin dengan adipogenesis orbital dan
berat molekul rendah produksi hyaluronan

Buka di jendela terpisah

 CTLA menunjukkan sitotoksik T-limfosit-associated antigen 4, reseptor yang diaktifkan peroksisom-proliferator
*

PPAR, faktor pertumbuhan transformasi TGF, dan faktor nekrosis tumor TNF.

Menargetkan sel B autoreaktif dengan rituximab, antibodi monoklonal anti-CD20, adalah

pendekatan lain yang mungkin. 114 Dalam sebuah studi tentang hipertiroidisme Graves, rituximab
menurunkan kadar antibodi anti-reseptor anti-tirotropin total hanya sedikit tetapi secara nyata
mengurangi (66%) subkelompok antibodi anti-reseptor anti-tirotropin stimulator. 115 Beberapa
laporan kasus telah menyarankan bahwa rituximab mungkin efektif dalam oftalmopati Graves
aktif, 103 , 116 dan uji coba terkontrol secara acak dari agen ini dalam oftalmopati Graves dipimpin
oleh Bahn 117 dan Salvi (Salvi M: komunikasi pribadi). Peran penting imunitas seluler di
ophthalmopathy Graves' menunjukkan bahwa menargetkan CD3 pada sel T 106mungkin
memegang janji. Demikian pula, penghambat interaksi seluler yang diperlukan untuk
pensinyalan sel-T, yang berpotensi menurunkan produksi autoantibodi dan sitokin inflamasi,
mungkin bermanfaat. 107 Sebuah studi baru-baru ini dari model tikus penyakit Graves
menunjukkan bahwa pra-perawatan dengan protein subunit reseptor tirotropin-A, sebelum
imunisasi dengan adenovirus yang mengandung subunit yang sama, melemahkan hipertiroidisme
berikutnya dengan mengarahkan respons autoantibodi menjauh dari epitop patogen. 118 Meskipun
pemberian subunit tidak membalikkan hipertiroidisme yang sudah ada, toleransi terhadap epitop
reseptor tirotropin tertentu tercapai; oleh karena itu, pendekatan ini mungkin berguna untuk
pencegahan penyakit pada orang yang memiliki kecenderungan.
Pergi ke:

KESIMPULAN
Meskipun penelitian terbaru menunjukkan bahwa ada mekanisme baru yang terlibat dalam
pengembangan oftalmopati Graves, masih banyak yang harus dipelajari. Reseptor tirotropin pada
fibroblas orbital kemungkinan menjadi target autoimun yang penting pada penyakit ini, dan bukti
awal menunjukkan bahwa imunoreaktivitas yang diarahkan terhadap IGF-IR mungkin juga
terlibat. Banyak penelitian mendukung peran imunitas seluler, dan temuan terbaru menunjukkan
bahwa autoantibodi juga dapat secara langsung mempengaruhi proses penyakit orbita.
Demonstrasi baru-baru ini bahwa beberapa antibodi reseptor anti-tirotropin memberi sinyal di
dalam tirosit melalui kaskade pensinyalan unik yang tidak digunakan oleh tirotropin
menunjukkan bahwa berbagai antibodi dapat mengaktifkan jaringan pensinyalan yang agak
berbeda. 119Oleh karena itu ada kemungkinan bahwa berbagai fenotipe klinis, seperti oftalmopati
Graves eutiroid atau dominasi pembesaran otot atau lemak, dapat dipengaruhi oleh tanda
molekul antibodi anti-reseptor anti-tirotropin tertentu atau autoantibodi lain yang diproduksi.
Penggambaran heterogenitas fungsional antibodi anti-reseptor anti-tirotropin dan jalur
pensinyalan yang terlibat akan meningkatkan pemahaman kita tentang mekanisme penyakit
orbital dan mungkin menyarankan pendekatan baru untuk terapi, termasuk mungkin penggunaan
antagonis reseptor tirotropin dengan berat molekul rendah. 112
Mengungkap teka-teki oftalmopati Graves akan memungkinkan desain sarana pencegahan atau
pengobatan yang efektif. Kualitas hidup sangat menurun pada pasien dengan oftalmopati
Graves, 120 dan sekarang kami memiliki sarana untuk mengukur secara tepat efek terapi baru pada
kualitas hidup dan titik akhir klinis tertentu. Pernyataan konsensus baru-baru ini yang sangat baik
tentang terapi untuk oftalmopati Graves yang dikembangkan oleh European Group on Graves'
Orbitopathy 121menekankan pentingnya melakukan uji coba multisenter secara acak, terkontrol,
dari perawatan saat ini dan terapi baru di cakrawala. Ini mungkin disesuaikan dengan fenotipe
atau stadium penyakit tertentu dan menggunakan terapi kombinasi untuk meningkatkan
hasil. Meskipun tantangan utama tetap ada, pasien dengan oftalmopati Graves harus mendapat
manfaat dari upaya ini.