Misoprostol oral saja versusoral

misoprostoldiikuti oleh oksitosin

untukpersalinan  induksipada wanita
dengan hipertensi dalam kehamilan
(MOLI): protokol untuk ujisecara acak
coba terkontrol
Abstrak
Latar Belakang: Setiap tahun sekitar 30.000 wanita meninggal karena penyakit hipertensi dalam
kehamilan. Magnesium sulfat dan antihipertensi mengurangi morbiditas (angka kesakitan), tetapi
pengiriman adalah satu-satunya obat. Misoprostol oral dosis rendah, analog prostaglandin E1, adalah
metode yang sangat efektif untuk induksi persalinan. Biasanya, setelah persalinan aktif dimulai,
misoprostol diganti dengan infus oksitosin intravena jika stimulasi berkelanjutan diperlukan. Namun,
beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa misoprostol oral dapat dilanjutkan hingga persalinan
aktif, protokol yang lebih sederhana dan berpotensi lebih dapat diterima untuk wanita. Sampai saat
ini, kedua protokol tersebut belum pernah dibandingkan secara langsung.
Metode: Uji coba pragmatis (tidak mengenai apakah suatu percobaan menghasilkan informasi
yang bermanfaat), label terbuka, dan acak ini akan membandingkan protokol induksi persalinan
misoprostol saja dengan protokol misoprostol plus oksitosin standar di tiga rumah sakit di India. Studi
ini akan merekrut 520 wanita hamil yang diinduksi untuk penyakit hipertensi dalam kehamilan dan
membutuhkan augmentasi (proses merangsang rahim agar frekuensi, durasi, dan
kekuatan kontraksi meningkat setelah munculnya kontraksi alami. Metode ini sering
kali digunakan untuk mengatasi persalinanlama yang dapat membahayakan kondisi
janin dan ibu hamil.) setelah ketuban pecah. Peserta akan diacak untuk menerima misoprostol 25
mcg oral lebih lanjut setiap 2 jam, atau oksitosin intravena yang dititrasi. Hasil utama adalah kelahiran
caesar. Hasil sekunder akan menilai kemanjuran proses induksi, komplikasi ibu dan janin/neonatal
dan penerimaan pasien. Protokol ini (versi 1.04) mematuhi daftar periksa SPIRIT. Analisis efektivitas
biaya, analisis situasi dan penilaian kualitatif formal atas pengalaman perempuan juga direncanakan.
Diskusi: Menghindari oksitosin dan melanjutkan misoprostol dosis rendah pada persalinan aktif
mungkin memiliki sejumlah manfaat baik bagi wanita maupun sistem perawatan kesehatan.
Misoprostol adalah obat oral yang stabil terhadap panas sehingga mudah disimpan, diangkut dan
diberikan; kualitas sangat diinginkan dalam pengaturan sumber daya rendah. Protokol pengobatan
oral membutuhkan lebih sedikit peralatan (misalnya pompa infus elektronik) dan dapat membebaskan
penyedia layanan kesehatan untuk membantu aspek lain dari perawatan wanita tersebut.
Kesederhanaan protokol juga dapat membantu mengurangi kesalahan manusia yang terkait dengan
pemberian infus intravena. Akhirnya, wanita mungkin lebih suka bergerak selama persalinan dan
tidak dibatasi olehintravena infus. Oleh karena itu, ada kebutuhan untuk menilai apakah augmentasi
menggunakan misoprostol oral lebih unggul secara klinis dan ekonomis dibandingkan protokol
standar oksitosin intravena. Pendaftaran sidang: Clinical Trials.gov, NCT03749902,terdaftar pada
tanggal21 November 2018.
Kata kunci: Pre-eklampsia, Induksi persalinan, Misoprostol, Oksitosin, Augmentation tenaga
kerja,acak,percobaan terkontrol  studi protokol

Background

penyakit hipertensi dalam kehamilan merupakan penyebab utama dari 300.000 kematian ibu yang
terjadi setiap tahun [1]. Di Asia Selatan saja, penyakit hipertensi pada kehamilan bertanggung jawab
atas 10.000 kematian setiap tahunnya [2]. Sebagian besar beban ini dapat dicegah dengan
persalinan yang tepat waktu dan efektif, satu-satunya intervensi kuratif pada preeklamsia.

Misoprostol, analog prostaglandin E1, diberikan dalam dosis rendah secara oral adalah metode yang
sangat efektif untuk induksi persalinan di rangkaian sumber daya rendah. Pemberian oral 25 mcg
setiap 2 jam menerima rekomendasi kuat oleh WHO pada tahun 2011 [3]. Tinjauan Cochrane tentang
misoprostol oral menemukan bahwa misoprostol oral dosis rendah setidaknya sama efektifnya
dengan gel dinoprostone vagina yang umum digunakan [4]. Misoprostol juga tahan panas dan kurang
dari 1% dari harga gel dinoprostone. Tinjauan Cochrane menyimpulkan bahwa “misoprostol oral dosis
rendah mungkin memiliki banyak manfaat dibandingkan metode lain untuk induksi persalinan.” dan
bahwa “dosis awal 25 mcg dapat menawarkan keseimbangan yang baik antara efikasi dan
keamanan.” Analisis meta jaringan baru-baru ini dari semua prostaglandin untuk induksi persalinan
mendukung kesimpulan ini, menemukan bahwa larutan misoprostol oral (<50mcg) adalah yang paling
aman dalam hal risiko operasi caesar [5].

Sampai saat ini, misoprostol hanya tersedia dalam tablet 100 dan 200mcg (Cytotec ) yang harus
dipotong atau dilarutkan dalam air untuk mendapatkan dosis 25 mcg [6–8]. Namun, tablet misoprostol
25mcg yang murah dan berkualitas tinggi kini telah tersedia, menghilangkan banyak hambatan
logistik dalam penggunaannya.

Praktik standar untuk induksi persalinan adalah menggunakan prostaglandin (dinoprostone atau
misoprostol) untuk pematangan serviks. Ketika selaput ketuban pecah dan persalinan aktif telah
dimulai (pelebaran serviks lebih dari 3-4 cm), penyedia menghentikan pemberian prostaglandin dan
infus oksitosin intravena dimulai jika stimulasi uterus masih diperlukan [9]. Setiap 30 menit infus
ditingkatkan untuk merangsang kontraksi uterus yang cukup untuk memajukan persalinan, tetapi tidak
terlalu banyak untuk menyebabkan hiperstimulasi dan akibat hipoksia janin.

Namun, menghindari oksitosin dan melanjutkan misoprostol dosis rendah ke dalam persalinan aktif
mungkin memiliki sejumlah manfaat bagi wanita dan sistem perawatan kesehatan. Misoprostol stabil
terhadap panas dan merupakan obat oral sehingga mudah disimpan, diangkut, dan diberikan; semua
sangat diinginkan dalam pengaturan sumber daya rendah. Kemudahan pemberian obat oral dapat
membantu mengurangi kesalahan manusia yang terkait dengan pemberian infus intravena dan
membutuhkan lebih sedikit peralatan (misalnya, pompa infus elektronik). Selain itu, kesederhanaan
protokol, yang menghilangkan kebutuhan untuk secara aktif mentitrasi infus oksitosin melawan
kontraksi, dapat membebaskan penyedia layanan kesehatan untuk membantu aspek lain dari
perawatan wanita. Akhirnya, wanita mungkin lebih suka bergerak selama persalinan dan tidak
dibatasi oleh infus intravena. Oleh karena itu, ada kebutuhan untuk membandingkan keamanan,
kemanjuran dan penerimaan dari dua protokol augmentasi. Tujuan utama dari percobaan ini adalah
untuk menilai apakah augmentasi menggunakan misoprostol oral lebih unggul secara klinis dan
ekonomis dengan protokol standar oksitosin intravena.

Metode

Rancangan percobaan

Kami akan melakukan uji coba acak multi-pusat paralel, superioritas, label terbuka di tiga rumah sakit
yang didanai publik di India: Government Medical College Nagpur, Rumah Sakit Wanita Daga
Memorial dan Institut Ilmu Kedokteran Mahatma Gandhi.
Peserta dan rekrutmen

Staf peneliti akan mengundang 1.000 wanita yang berpotensi memenuhi syarat, yang akan menjalani
induksi persalinan dengan misoprostol oral, untuk memberikan persetujuan tertulis terlebih dahulu jika
mereka memenuhi syarat. Kami memperkirakan bahwa 1.000 wanita yang menjalani induksi akan
diperlukan untuk mendapatkan ukuran sampel 520 untuk uji coba secara acak, karena tidak semua
pasien akan memerlukan obat tambahan setelah ketuban pecah buatan. Penelitian secara acak akan
mendaftarkan 520 wanita hamil, 18 tahun, dengan janin hidup, yang memerlukan induksi karena
preeklamsia atau hipertensi dan yang telah menjalani pematangan serviks dengan misoprostol oral
saja tetapi memerlukan agen augmentasi tambahan setelah ketuban pecah. Wanita yang tidak dapat
memberikan persetujuan, dengan kelahiran sesar sebelumnya, mereka yang menjalani pematangan
serviks dengan agen selain misoprostol (misalnya kateter Foley, prostaglandin lainnya), dengan
kehamilan ganda, riwayat alergi terhadap misoprostol atau aktivitas uterus yang memadai tidak
memenuhi syarat.

Setelah keputusan dibuat untuk menginduksi persalinan, selebaran informasi pasien tentang
penelitian akan diberikan kepada peserta untuk dibaca, dipertimbangkan dan didiskusikan dengan
pasangan dan/atau keluarganya. Selebaran ini akan tersedia dalam bahasa lokal. Staf peneliti yang
terlatih akan tersedia untuk menjawab pertanyaan apa pun yang dimiliki wanita dan keluarga mereka
tentang penelitian ini. Semua akan diyakinkan bahwa partisipasi mereka bersifat sukarela dan bahwa
keputusan mereka untuk berpartisipasi atau tidak berpartisipasi tidak akan mempengaruhi perawatan
klinis mereka. Jika wanita tersebut memutuskan bahwa dia ingin berpartisipasi dalam penelitian, staf
peneliti akan meminta partisipan untuk menandatangani formulir persetujuan, sebelum agen induksi
diberikan. Peserta akan diberi nomor ID peserta dan semua data studi akan disimpan terpisah dari
pengidentifikasi yang relevan dengan nama peserta. Dia kemudian akan memulai pematangan
serviks dengan misoprostol oral, sesuai latihan rutin. Setelah pematangan serviks, selaput ketuban
akan pecah secara artifisial. Jika stimulasi uterus lebih lanjut diperlukan 30 menit setelah ketuban
pecah, dan pasien ingin terus berpartisipasi dalam penelitian ini, dia akan diacak ke dalam kelompok
misoprostol atau oksitosin.

Pengacakan dan penyembunyian

Setelah pasien secara lisan menegaskan keinginannya untuk berpartisipasi dalam percobaan, staf
peneliti akan membuka amplop buram bernomor urut, disegel, berisi kelompok peserta. Proyek
Kesehatan Gynuity akan menghasilkan amplop menggunakan kode pengacakan berdasarkan
generator nomor acak semu yang terkomputerisasi. Pengacakan akan dikelompokkan berdasarkan
pusat, dengan ukuran blok yang ditentukan secara acak 4, 6 atau 8. Baik penyedia yang
berpartisipasi maupun peserta tidak akan dibutakan oleh tugas kelompok karena kerumitan titrasi dua
uterotonika terpisah secara bersamaan.

Prosedur

Alur studi ditunjukkan pada Gambar. 1. Semua wanita yang setuju untuk berpartisipasi dalam uji coba
akan menjalani pematangan serviks oleh staf rumah sakit yang telah menerima pelatihan dalam
protokol penelitian. Jika serviks tidak baik, peserta akan menerima tablet misoprostol oral (25 mcg)
setiap 2 jam untuk maksimum 12 dosis untuk persiapan serviks. Setelah kontraksi menyakitkan yang
kuat (setidaknya 3 dalam 10 menit) telah dimulai, pemeriksaan vagina akan dilakukan. Frekuensi
kontraksi akan dinilai setiap 30 menit dan pemeriksaan vagina dilakukan setiap 4 jam untuk menilai
dilatasi serviks dan skor Bishop. Penilaian dapat dilakukan lebih awal jika diindikasikan secara klinis.
Dosis misoprostol oral berikutnya akan dihilangkan ketika kontraksi sedang atau kuat terjadi dengan
frekuensi 3 dalam 10 menit (yaitu 9 atau lebih dalam 30 menit sebelumnya). Jika kontraksi tidak
adekuat lagi, dan pembukaan serviks belum 2 cm maka misoprostol dapat dimulai kembali dengan
25mcg setiap 2 jam. Jika keputusan klinis dibuat untuk menggunakan metode mekanis selain
misoprostol oral untuk persiapan serviks, maka wanita tersebut tidak lagi memenuhi syarat untuk uji
coba secara acak. 'Ketuban pecah buatan' (ARM) akan dilakukan bila serviks baik (biasanya pada 2
cm). Tidak ada lagi dosis persiapan serviks dari misoprostol yang akan diberikan. Jika ketuban pecah
secara spontan, maka dosis persiapan serviks misoprostol akan dihentikan. Jika kontraksi tidak
memadai maka stimulasi lebih lanjut dapat diberikan sebagai bagian dari uji coba secara acak.
Setelah ketuban pecah, jika kontraksi berlanjut pada 3 dalam 10 menit (yaitu, 9 atau lebih dalam 30
menit sebelumnya) atau lebih dan dengan perubahan serviks progresif minimal 1 cm setiap 2 jam
maka persalinan akan berlanjut tanpa augmentasi lebih lanjut. Peserta ini tidak akan diacak kecuali
frekuensi kontraksi berkurang, atau jika perubahan serviks menjadi tidak memadai (<1 cm setiap 2
jam). Namun, jika kontraksi berkurang menjadi kurang dari 3 dalam 10 menit (di bawah 9 dalam 30
menit) lebih dari 30 menit setelah ARM, maka amplop pengacakan berikutnya akan dibuka oleh
asisten peneliti, dan wanita tersebut dialokasikan untuk menerima misoprostol oral lanjutan atau infus
oksitosin. Wanita tersebut juga akan memenuhi syarat untuk pengacakan jika tidak ada perubahan
serviks yang progresif selama waktu ini, bahkan jika berkontraksi dengan baik. Jika terjadi
hiperstimulasi (lebih dari 5 kontraksi dalam 10 menit), maka setiap stimulasi yang sedang
berlangsung dengan misoprostol atau oksitosin akan dihentikan sampai hiperstimulasi teratasi.

Wanita yang diacak untuk menerima misoprostol akan menerima dosis awal misoprostol 25mcg oral.
Dosis misoprostol oral berikutnya akan dihilangkan jika kontraksi sedang atau kuat terjadi pada 3
dalam 10 menit atau lebih (yaitu, 9 atau lebih dalam 30 menit sebelumnya). Jika kontraksi kemudian
berkurang menjadi kurang dari 3 dalam 10 menit (yaitu, kurang dari 9 dalam 30 menit) atau menjadi
tidak teratur atau ringan, maka dosis misoprostol 25 mcg oral selanjutnya akan diberikan, selama 2
jam telah berlalu sejak yang terakhir. dosis. Misoprostol 25 mcg oral dapat dilanjutkan setiap dua jam
jika aktivitas uterus tidak adekuat. Dalam hal kemajuan yang tidak memadai, dokter akan disarankan
untuk memberikan misoprostol tambahan kecuali jika kontraksi sangat kuat dan sering. Jika ada
kecurigaan gawat janin karena aktivitas uterus yang berlebihan maka tidak ada misoprostol tambahan
yang akan diberikan dan terbutalin 250 g akan diberikan secara subkutan.

Wanita yang diacak untuk oksitosin akan menerima infus oksitosin melalui kanula intravena dengan
set infus elektronik. Lima unit oksitosin akan disuntikkan dalam 500 mL Ringer laktat, dimulai dengan
kecepatan 2 mU/menit, dan ditingkatkan setiap 30 menit sebesar 2 mU/menit hingga terjadi tiga
hingga empat kontraksi setiap 10 menit. Laju akan dititrasi untuk mempertahankan frekuensi kontraksi
tersebut, dengan dosis maksimum 20 mU/menit. Jika kontraksi melebihi lima kontraksi dalam 10
menit maka infus oksitosin akan dihentikan dan infus dimulai kembali dengan setengah kecepatan.
Jika ada kecurigaan gawat janin karena aktivitas rahim yang berlebihan maka infus oksitosin akan
dihentikan. Terbutalin 250 g subkutan akan diberikan jika aktivitas uterus yang berlebihan berlanjut.

Untuk wanita di kedua kelompok, staf peneliti akan menilai suhu dan nadi setiap 2 jam dan penyedia
yang merawat akan melakukan pemeriksaan vagina setiap 4 jam untuk menilai pelebaran dan
kemajuan serviks. Staf peneliti akan mendokumentasikan kekuatan dan frekuensi kontraksi setiap 30
menit dan dengan perubahan kecepatan infus. Pemantauan janin awal akan dilakukan dengan
stetoskop Fetal Pinnard atau auskultasi Doppler janin setiap 30 menit sesuai kebijakan rumah sakit.
Pemantauan janin elektronik terus menerus akan dimulai jika terjadi kelainan yang terdeteksi pada
auskultasi intermiten, tetapi dihentikan lagi jika penelusuran denyut jantung janin normal. Staf peneliti
akan mendokumentasikan indikasi dan penggunaan kardiotokografi. Magnesium sulfat, steroid, dan
antihipertensi akan diberikan sesuai protokol rumah sakit atas kebijaksanaan penyedia.

Staf peneliti akan meminta semua yang direkrut (apakah akhirnya diacak atau tidak) untuk
menyelesaikan versi yang diadaptasi dari survei Mother-Generated Index (MGI), Mother Generated
Birth Satisfaction Index (MGBSI) selama penelitian [10, 11]. Staf peneliti akan memberikan kuesioner
pada saat perekrutan untuk mencatat prioritas dan harapan wanita tersebut untuk proses induksi dan
persalinan. Staf peneliti akan memberikan kuesioner kedua 24 jam setelah kelahiran untuk menilai
kepuasan wanita tersebut dengan prioritas yang telah ditentukan sebelumnya, ditambah masalah
penting lainnya. Bersama-sama, kuesioner akan memberikan skor kepuasan kuantitatif serta
wawasan kualitatif tentang penilaian tersebut. Staf peneliti juga akan melakukan wawancara pasca
penelitian dengan wanita tersebut 24 jam setelah melahirkan dan sebelum keluar dari rumah sakit
penelitian untuk mendokumentasikan preferensi metode induksi persalinan di masa mendatang dan
penerimaan metode induksi persalinan secara keseluruhan.

Selama waktu mereka dalam penelitian, asisten peneliti akan memasukkan data penelitian peserta
yang tidak dapat diidentifikasi secara langsung ke dalam formulir laporan kasus elektronik yang
dilindungi kata sandi (REDCap, Vanderbilt University, Tennessee). Data tentang hasil kehamilan dan
neonatal juga akan dikumpulkan
dari catatan bersalin rumah sakit. Data akan disimpan di perangkat genggam hingga perangkat
disinkronkan melalui tautan terenkripsi dengan server host. Data akan disimpan di server aman yang
dilindungi kata sandi yang berlokasi di India. Hanya peneliti dari penelitian ini yang akan memiliki
akses ke data.

Hasil Hasil

utama adalah kelahiran sesar, hasil inti yang digunakan dalam protokol umum induksi Cochrane
Collaboration induksi persalinan [12], karena rangkaian hasil inti induksi persalinan [13] belum
dipublikasikan pada saat pengembangan protokol. Tabel penilaian ditunjukkan pada Tabel 1.
Kebutuhan akan persalinan caesar menggabungkan kemanjuran induksi (penting ketika induksi
dilakukan untuk hipertensi dalam kehamilan) dengan keamanan proses induksi bagi ibu dan janin. Ini
adalah hasil yang sangat penting karena kelahiran caesar menimbulkan risiko serius bagi kesehatan
ibu dalam konteks pengaturan dan penyakit hipertensi. Hasil sekunder akan mencakup ukuran
kemanjuran proses induksi (pengacakan ke interval kelahiran; kelahiran pervaginam dalam 12 dan 24
jam pengacakan; durasi tinggal di rumah sakit); hasil tambahan untuk memungkinkan meta-analisis
(mulai induksi hingga interval kelahiran; serviks tidak berubah pada 12 dan 24 jam setelah dimulainya
persiapan serviks; kelahiran pervaginam dalam 12 dan 24 jam setelah dimulainya persiapan serviks);
komplikasi ibu (takisistol uteri (didefinisikan sebagai> 5 kontraksi dalam 10 menit), hipertonus uteri
(didefinisikan sebagai kontraksi tunggal yang berlangsung lebih dari 2 menit); dan sindrom
hiperstimulasi (takisistol/hipertonus dengan kelainan denyut jantung janin terkait); ruptur uteri; vagina
instrumental persalinan; hipertensi berat dan Sindrom HELLP; ibu muntah, diare atau demam;
penggunaan antibiotik; perdarahan postpartum (>1.000 ml, atau perdarahan yang menyebabkan
tekanan darah sistolik kurang dari 90 mmHg atau tekanan darah diastolik kurang dari 60 mmHg atau
transfusi darah)) dan komplikasi ibu yang serius (masuk ke unit perawatan intensif; septikemia;
edema paru; perdarahan atau edema serebral; gagal ginjal; eklampsia dan kematian ibu). Kepuasan
ibu akan dinilai menggunakan 'Indeks Kepuasan Kelahiran yang Dihasilkan Ibu'. Data ekonomi
kesehatan juga akan dikumpulkan untuk memungkinkan analisis ekonomi penuh dari intervensi.

Luaran janin atau neonatus meliputi morbiditas neonatus (minuman keras bernoda mekonium;
sindrom aspirasi mekonium; kelainan denyut jantung janin; skor Apgar kurang dari tujuh pada lima
menit; masuk unit perawatan intensif neonatal; kejang; ensefalopati neonatal (seperti yang dinilai
dengan skor Sarnat) ); kelahiran mati; dan kematian perinatal.

Perhitungan ukuran

sampel Ukuran sampel diperkirakan berdasarkan hasil utama dari kelahiran sesar dengan asumsi
tingkat 31% kelahiran sesar bagi mereka yang menerima oksitosin untuk augmentasi

setelah persiapan serviks dengan misoprostol oral. Hal ini didasarkan pada data yang dipublikasikan
dari percobaan sebelumnya yang dilakukan pada populasi ini [14]. Ukuran sampel total 520 wanita
akan memberikan (a) 90% kekuatan untuk mendeteksi penurunan tingkat operasi caesar dari 31%
menjadi 18,5% (Risiko Relatif (RR) 0,6), atau (b) 80% kekuatan untuk mendeteksi penurunan tingkat
operasi caesar 31-20% (RR 0,65) pada wanita yang menerima misoprostol (dua sisi = 0,05). Kami
memperkirakan bahwa kami perlu mendekati dan mendapatkan persetujuan dari 1.000 wanita yang
membutuhkan induksi persalinan untuk hipertensi untuk menemukan 520 yang memerlukan
augmentasi setelah persiapan serviks. Ketika augmentasi diindikasikan, wanita yang setuju akan
diacak baik untuk protokol misoprostol oral lanjutan (n = 260) atau infus oksitosin standar (n = 260).

Analisis statistik

Ahli statistik percobaan akan memberikan laporan tertutup kepada Komite Pemantau Data dan
Keamanan Independen (IDSMC) setiap 6 bulan melalui email untuk pemantauan keamanan dan akan
melakukan satu analisis sementara formal yang direncanakan setelah 200 wanita direkrut. Analisis
sementara akan untuk keamanan dan efektivitas tetapi tidak untuk kesia-siaan; aturan berhenti akan
sesuai dengan aturan O'Brien-Fleming [14] dimana tingkat alpha efektif adalah 0,0054 (z=2,782)
untuk analisis sementara dan 0,0492 (z=1,967) untuk analisis akhir. IDSMC akan memiliki wewenang
untuk meminta analisis sementara lebih lanjut jika diindikasikan; jika hal ini tidak mungkin terjadi,
aturan penghentian yang direvisi berdasarkan prinsip-prinsip O'Brien-Fleming akan dihitung menurut
apakah analisis tambahan diminta sebelum atau setelah analisis sementara formal pada 12 bulan.

Pelaporan keamanan Reaksi Samping Serius akan terjadi dari periode pengacakan hingga 48 jam
atau pelepasan, mana yang lebih cepat. Prosedur pelaporan akan mematuhi otoritas pengatur di
Inggris dan India. Pemantauan percobaan akan dilakukan oleh staf di Proyek Kesehatan Gynuity atas
nama sponsor sesuai dengan rencana pemantauan percobaan MOLI. Tim peneliti akan berbagi
modifikasi protokol penting dengan pihak terkait termasuk penyelidik, IRB, pendaftar uji coba, dan
peserta uji coba sebagaimana mestinya dan sesuai dengan undang-undang dan peraturan terkait.

Analisis primer akan dilakukan sesuai dengan prinsip intention-to-treat. Ukuran hasil utama akan
dievaluasi menggunakan model regresi binomial, awalnya tidak disesuaikan dan kemudian setelah
penyesuaian untuk variabel pengganggu dan kovariat potensial yang penting. Regresi binomial akan
digunakan untuk ukuran kategorikal biner, sedangkan regresi ordinal akan digunakan untuk variabel
multikategori. Variabel hitung akan menggunakan model regresi Poisson dan ukuran waktu
menggunakan model regresi proporsional hazard Cox. Semua temuan akan dilaporkan sesuai
dengan pedoman CONSORT untuk uji coba secara acak.

Semua model regresi akan dijalankan tanpa penyesuaian (yaitu, dengan kelompok perlakuan sebagai
satu-satunya variabel independen/ prediktor) dan kemudian dijalankan kembali dengan penyesuaian
untuk variabel pembaur/ kovariat potensial yang penting. Ini termasuk (tetapi tidak harus terbatas
pada) usia ibu, usia kehamilan, dilatasi cm sebelum pengacakan, penerimaan magnesium sulfat
dalam 12 jam terakhir, penggunaan antihipertensi saat ini, waktu dari masuk rumah sakit hingga
pengacakan <24 jam, tekanan darah diastolik saat pendaftaran , proteinuria saat pendaftaran, paritas,
dan kehamilan yang tercatat. Kovariat potensial lainnya akan mencakup variabel yang ditemukan
berbeda dengan jumlah yang signifikan secara klinis pada awal (pasca pengacakan) dan langkah-
langkah yang diidentifikasi berpotensi mempengaruhi hasil selama masa studi. Analisis subkelompok
akan dilakukan berdasarkan tempat persalinan, paritas, dan usia kehamilan. Dalam batasan aturan
penghentian O'Brien-Fleming, signifikansi statistik keseluruhan (di seluruh analisis sementara dan
akhir) akan ditetapkan pada tingkat konvensional 5% untuk hasil primer dan p <0,01 untuk hasil
sekunder. Rencana analisis statistik akan diselesaikan sebelum laporan pemantauan komparatif
pertama disajikan kepada IDSMC.

ISDMC akan mengawasi keselamatan peserta dalam uji coba. Kerangka acuan ISDMC akan
dikembangkan secara terpisah, berdasarkan prinsip-prinsip yang dikembangkan oleh kelompok
DAMOCLES. ISDMC, yang akan memiliki akses penuh ke hasil uji coba yang dianalisis berdasarkan
alokasi, akan melapor langsung ke TSC dengan rekomendasi tentang pelaksanaan uji coba serta
apakah akan melanjutkan atau menghentikan uji coba. ISDMC akan memiliki anggota voting
independen berikut: Profesor Diana Elbourne (London School of Hygiene and Tropical Medicine),
Profesor Asmita Muthal-Rathore (Maulana Azad Medical College dan Loknayak Hospital, New Delhi),
Dr Josh Vogel (Burnet Institute, Melbourne), dan Dr Chris Sutton, (Universitas Manchester).

Diskusi

Induksi persalinan adalah salah satu prosedur obstetrik yang paling sering dilakukan dan semakin
umum di seluruh dunia. Di India, hampir 1 dari 6 persalinan diinduksi [15]. Namun, bukti yang
mendokumentasikan pengalaman dan persepsi wanita tentang proses induksi persalinan dan agen
pematangan dan augmentasi serviks spesifik masih terbatas. Sebagian besar studi kualitatif tentang
pengalaman perempuan telah dilakukan di Amerika Utara dan Eropa [16, 17]. Untuk membantu
mengatasi kesenjangan ini, penelitian kami telah menggunakan beberapa metodologi - termasuk
pemanfaatankepuasan kelahiran yang dihasilkan ibu indeks- untuk meningkatkan pencatatan dan
pemahaman tentang prioritas dan pengalaman kelahiran wanita India. Penggunaan misoprostol,
metode oral untuk augmentasi, memiliki potensi untuk meningkatkan pengalaman pasien dengan
meningkatkan mobilitas wanita selama persalinan. Bersama dengan data dari indeks kepuasan
kelahiran ibu, sub studi yang direncanakan akan melakukan wawancara semi terstruktur sebelum
dimulainya induksi dan setelah melahirkan dengan subset wanita, untuk memahami prioritas,
pengalaman dan penerimaan induksi. tenaga kerja untuk wanita dan mengeksplorasi perbedaan
antara dua kelompok studi acak.
Kami juga telah merencanakan tiga analisis tambahan untuk membantu memahami implikasi dari
temuan penelitian untuk sistem perawatan kesehatan yang lebih luas. Pertama, sebagai bagian dari
studi kualitatif yang direncanakan, tim peneliti kami akan melakukan diskusi kelompok terfokus
dengan petugas kesehatan di lokasi perekrutan baik sebelum dan 4-6 bulan ke dalam uji coba secara
acak. Kami bertujuan untuk meningkatkan pemahaman kelayakan, kegunaan dan penerimaan dari
rezim induksi yang berbeda untuk profesional perawatan kesehatan dan untuk mengeksplorasi
hambatan potensial dan solusi untuk menerapkan temuan penelitian ke dalam praktek klinis.

Kedua, kami juga telah merencanakan evaluasi ekonomi untuk menilai pola dan tingkat pemanfaatan
sumber daya yang terkait dengan setiap pasien yang termasuk dalam dua kelompok uji coba teknik
induksi secara acak. Analisis akan membantu mengidentifikasi setiap variasi dalam penggunaan
sumber daya (dan pengeluaran perawatan kesehatan secara keseluruhan) antara dua kelompok
perlakuan. Terakhir, kami juga akan melakukan survei terhadap petugas kesehatan yang berpraktik di
fasilitas kesehatan masyarakat di dua kabupaten di mana rumah sakit perekrutan berlokasi untuk
meningkatkan pemahaman kami tentang pengetahuan, sikap, dan praktik penyedia terkait dengan
penggunaan uterotonika intrapartum. Bersama-sama, analisis tambahan ini akan membantu
mengontekstualisasikan temuan dari uji coba acak ini, meningkatkan pemahaman kita tentang
bagaimana mereka dapat diimplementasikan dan disebarluaskan dengan baik untuk meningkatkan
pengalaman melahirkan wanita India selama induksi persalinan.